Coagulation et contraception

Martine AIACH

Laboratoire d'Hémostase, Hôpital Broussais, Paris et Unité INSERM 428, Faculté des Sciences pharmaceutiques et biologiques de l'Université Paris V.

La coagulation est due à la production d'une enzyme qui coagule le fibrinogène, la thrombine. La génération de thrombine résulte d'une cascade de réactions enzymatiques mettant en jeu de nombreux facteurs de la coagulation. La thrombine est produite en permanence à l'intérieur du système vasculaire, comme en témoigne la présence en faible quantité de marqueurs d'activation de la coagulation comme les fragments 1+2 de la prothrombine (F1+2) et les complexes thrombine-antithrombine (TAT). La génération de thrombine est cependant maintenue en-dessous d'un seuil critique par deux systèmes anticoagulants naturels.

L'antithrombine (AT) est une protéine circulante, activée par l'héparine et les sulfates d'héparane de la paroi vasculaire, qui forme des complexes inactifs avec la thrombine et les autres facteurs (F) activés (a) du système de la coagulation (F Xa, F IXa, etc).

Le système de la protéine C est basé sur l'activation de la protéine C (PC) par la thrombine fixée à la thrombomoduline à la surface des cellules endothéliales. La PC activée (PCa) en présence de son cofacteur, la protéine S (PS), inactive par protéolyse les facteurs Va et VIIIa.

L'importance de ces inhibiteurs (AT, PC, PS) est attestée par les déficits observés chez des patients ayant une maladie thromboembolique familiale, encore appelée thrombophilie héréditaire (1). 10 à 15 % des sujets ayant souffert d'une thrombose veineuse profonde (quelles qu'en soient les circonstances) ont un déficit héréditaire dans l'une de ces protéines. Mais la plus fréquente des anomalies observées est la résistance à la PCa due à une mutation de l'un des sites de clivage du F V par la PCa (Arg 506 Gln ou mutation Leyden du F V).

Le risque thrombotique lié à la contraception orale (CO) est vraisemblablement dû à de multiples interactions métaboliques. Cependant, les modifications de l'équilibre de la coagulation chez les femmes sous CO suggèrent une participation de ce système. On observe, en effet, une baisse de l'AT, une baisse de la PS et une augmentation des facteurs procoagulants (fibrinogène, F VII, F VIII, etc). Il y a globalement une légère hypercoagulabilité attestée par l'augmentation des marqueurs d'activation (F1+2 et TAT). Ces modifications sont rapidement réversibles et leur faible amplitude ne permet en aucun cas de déceler chez une patiente un risque thrombotique particulier (2).

En revanche, on peut s'interroger sur l'opportunité de pratiquer un dépistage de déficit héréditaire en AT III, PC, PS ou de la mutation Leyden du F V avant le début d'une CO. Les données dont on dispose sur le risque thrombotique chez les femmes ayant un facteur de prédisposition génétique et une CO sont peu nombreuses.

Une étude rétrospective sur 48 sujets montre une forte augmentation du risque de thrombose veineuse profonde chez les femmes ayant un déficit en AT liée à la CO, mais cette augmentation n'est observée ni pour le déficit en PC, ni pour le déficit en PS (3). Une étude hollandaise évalue ce risque chez les femmes porteuses de la mutation Leyden du F V. Les CO multiplient le risque par 4, la mutation Leyden par 8. Le risque est multiplié par 30 chez les porteuses de la mutations sous CO (4). Rappelons que ce risque reste faible (de l'ordre de 1/10 000 femmes/an), ce qui rend un dépistage de masse difficilement envisageable.

Une analyse des données en fonction du type de progestatif utilisé semble montrer que l'effet multiplicatif CO/mutation Leyden serait dû à un sous-groupe recevant des progestatifs dits de troisième génération (5). Le faible nombre de sujets rend les résultats difficiles à analyser.

Dans l'état actuel de nos connaissances, il semble raisonnable de réserver le dépistage des anomalies génétiques aux femmes qui présentent des antécédents personnels ou familiaux de thrombose.

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1. DE STEFANO V., FINAZZI G., MANNUCCI P.M, "Inherited thrombophilia: pathogenesis, clinical syndromes, and management". Blood, 1996 : 87, 3531-3544.

2. WINKLER U.H., SCHINDLER A.E., ENDRIKAT J., DÜSTERBERG B, "A comparative study of the effects of the hemostatic system of two monophasic gestodene oral contraceptives containing 20 mg and 30 mg ethinylestradiol". Contraception,1996 : 53, 75-84.

3. PABINGER I., SCHNEIDER B., the GTH study group on natural inhibitors, "Thrombotic risk of women with hereditary antithrombin III-, protein C- and protein S-deficiency taking oral contraceptive medication". Thromb. Haemost, 1994 : 71, 548-552.

4. VANDENBROUCKE J.P., KOSTER T., BRIëT E., REITSMA P.H., BERTINA R.M., ROSENDAAL F.R, "Increased risk of venous thrombosis in oral-contraceptive users who are carriers of factor V Leiden mutation". Lancet, 1994 : 344, 1453-1457.

5. BLOEMENKAMP K.W.M., ROSENDAAL F.R., HELMERHORST F.M., BÜLLER H.R., VANDENBROUCKE J.P, "Enhancement by factor V leiden mutation of risk of deep-vein thrombosis associated with oral contraceptives containing a third-generation progestagen". Lancet, 1995 : 346, 1593-1596.