Joëlle BELAISCH-ALLART*

Naissances chez des mères de 60 ans, fécondations in vitro réussies chez des hommes quasi azoospermes, la lecture de la presse de 1993 pourrait faire croire qu'il n'y a plus de limite à la pratique des Procréations Médicalement Assistées (PMA). Quelques pages ou quelques numéros plus tard et les PMA ne sont plus à l'honneur, mais accusées de tous les maux, cancers de l'ovaire, maladies de Creutzfeld Jacob, et services de néonatalogie débordant de prématurés dus aux PMA. Jusqu'où peut on aller en matière de PMA, et surtout quand faut-il s'arrêter, telles sont les questions que praticiens et patientes se posent désormais et qui font l'objet de la table ronde consacrée aux limites des PMA.

L'âge et le nombre de tentative réalisées viennent au premier rang des limites habituellement invoquées.

Le désir tardif de grossesse est un phénomène actuel de société comme l'atteste l'augmentation du nombre d'accouchements des femmes de 40 ans et plus en France comme aux U.S.A. Plusieurs raisons expliquent ce phénomène, certes l'amélioration des techniques contraceptives mais également les mariages tardifs liés à des carrières trop prenantes, et surtout les secondes unions avec des partenaires souvent plus jeunes et sans enfant.

Une diminution très nette du taux de succès s'observe en PMA après 40 ans et encore plus à partir de 42 ans où le taux de grossesse évolutive (ayant dépassé trois mois) n'est plus que de 2,8 % par tentative de FIV (1). Aussi jusqu'à présent, la majorité des praticiens ne pratiquaient pas de FIV au delà de 42 ans voire pour certains 45 ans extrême limite. La chute du taux de grossesse avec l'âge est essentiellement liée à un vieillissement ovarien comme l'ont démontré les résultats des fécondations in vitro : plus la femme vieillit plus sa réponse ovarienne est faible, ce qui se traduit par un nombre d'ampoules d'hMG nécessaires pour obtenir un taux d'estradiol correct de plus en plus élevé, cependant que le nombre d'ovocytes recueillis et d'embryons obtenus est de plus en plus bas, l'âge augmentant.

A partir de 37 ans, le dosage plasmatique de la FSH en début de cycle permet de sélectionner les patientes dont les ovaires ont des chances de répondre correctement à la stimulation de l'ovulation et au contraire d'éliminer celles dont le taux trop élevé traduit un dysfonctionnement ovarien certain. Les travaux de Toner et al (2) ont prouvé la valeur prédictive de ce taux basal de FSH. Dans leur étude, le taux moyen de FSH des femmes de moins de 36 ans, possédant leurs deux ovaires est de 11,26 mUI/ml au 3ème jour du cycle avec leur kit de dosage radioimmunologique. Lorsque le taux de FSH est inférieur à ce chiffre, le taux de grossesse évolutive est de 18 %, lorsque la FSH atteint 25 mUI/ml (double du taux de référence) le taux est de 0 % Si on l'applique ces données aux dosages radioimmunologiques réalisés à la Fondation de Recherche en Hormonologie où le taux moyen de FSH plasmatique est inférieur à 5 mUI/ml, les patientes dont le taux de FSH basal est supérieur à 10 mUI/ml ne sont plus acceptées dans le programme de FIV. Dans les rares cas particuliers (tel décès d'enfant) où des patientes ont été acceptées dans le centre de PMA de Sèvres avec des FSH supérieures à 10 mUI/ml nous n'avons jamais obtenu de grossesse. L'étude de Toner et al a parfaitement démontré que le taux de FSH basal est un meilleur paramètre prédictif du résultat de la FIV que l'âge de la femme.

Ces données ne sont évidemment plus valables si l'on envisage le recours au don d'ovocytes provenant de femmes plus jeunes. Depuis la publication initiale de Lutjen et al (3), en 1984, relative à la première grossesse obtenue par don d'ovocyte chez une patiente de 25 ans atteinte de ménopause précoce, la littérature montre un vieillissement progressif des receveuses en ménopause dite précoce. C'est ainsi qu'en 1989, Serhal et al (4) rapportent leurs résultats sur 61 dons d'ovocytes dont 21 chez des femmes de plus de 42 ans. La lecture attentive de leur article montre certes un taux de grossesses par cycle de 36,5 % après 42 ans (de quelle grossesse s'agit-il, ce n'est pas précisé), mais aussi 38 % de toxémie gravidique sur l'ensemble des patientes, dont une patiente en insuffisance rénale et actuellement en cours de dialyse après sa grossesse tardive. En 1990, une grossesse à terme chez une femme de 49 ans a fait l'objet d'une lettre à l'éditeur dans la revue Fertility and Sterility (5) depuis les médias nous ont appris les "prouesses" d'Antinori à Rome sur des femmes de 60 ans et plus, et tout récemment Sauer et al. (6) viennent de publier en Février 1993 le premier travail scientifiquement rapporté sur les grossesses après 50 ans dans un article intitulé "Grossesse après 50 ans : application du don d'ovocytes aux femmes ménopausées". Convaincus du non vieillissement de l'utérus, ils ont proposé des dons d'ovocytes à des femmes ménopausées de plus de 50 ans. Avant d'être acceptées dans ce protocole, les femmes devaient être soumises à un bilan médical complet. L'âge moyen des femmes était de 52,2 ans, allant de 50 à 59 ans, 8 des 14 patientes n'ont jamais eu d'enfant, tandis que 3 sur les 6 qui avaient déjà été mères, étaient déjà grand mères. Les maris étaient légèrement plus jeunes puisqu'ils avaient en moyenne 47,8 ans avec des extrêmes allant de 27 à 70 ans ! Les ovocytes provenaient de donneuses anonymes d'âge moyen de 28,1 ans, donneuses volontaires recrutées par les médias et rémunérées 2000 dollars par ponction. D'avril 91 à Août 92, 22 ponctions ont été réalisées aboutissant à 21 transferts d'embryons, et 8 grossesses cliniques (c'est à dire avec un taux d'hCG supérieur à 1 000 mUI/ml et/ou la présence d'un sac embryonnaire vu à l'échographie) sont rapportées comprenant une fausse couche, et 7 grossesses évolutives, 4 grossesses étaient encore en cours à la date de la publication de l'article, 3 avaient accouché dont 2 par césarienne pour toxémie gravidique. Encore plus récemment RG Edwards, lors du Congrès Européen de la Société Européenne de Reproduction Humaine (ESHRE) en Juin 1993 a ardemment défendu les dons d'ovocytes après 60 ans la "jeune vieille" femme dégagée de ses obligations professionnelles ayant enfin le temps de s'occuper (mais pour combien de temps ?) de ses enfants.

Cette possibilité désormais connue par toutes les patientes grâce ou à cause des médias n'est pas sans poser de problème aux médecins. La mauvaise réponse aux stimulations de l'ovulation au delà de 42 ans et les très faibles taux de grossesses obtenues nous préservaient jusque là des demandes de patientes au delà de 42 à 45 ans. Il faut désormais reconnaître que les grossesses après 50 ans sont effectivement techniquement possibles grâce au don d'ovocytes, mais les problèmes qu'elles soulèvent sont nombreux tant physiques qu'éthiques. Les risques obstétricaux liés à l'âge de la femme sont bien connus au delà de 40 ans : hypertension artérielle et toxémie gravidique, diabète gestationnel, placenta praevia et HRP sont augmentés. Les taux de césariennes après 40 ans sont de l'ordre de 30 %, enfin la mortalité maternelle, donnée habituellement peu connue, s'élève avec l'âge (tableau 1). Ces risques sont bien connus pour les grossesses dites tardives après 35 ans pour les anglo-saxons, après 40 ans en France (7), mais les risques réels des maternités après 50 ans sont totalement inconnus.

L'enfant né de mère de plus de 40 ans court des risques accrus de prématurité, d'hypotrophie in utero, de mort in utero et de mortalité néonatale, par contre après 50 ans, on ne connaît pas actuellement les risques. D'autres risques sont encourus par l'enfant dont celui d'être plus ou moins rapidement orphelin. On admet actuellement en France que l'espérance de vie des femmes atteint 81 ans mais l'espérance de vie sans incapacité est de l'ordre de 75 ans, si la grossesse est obtenue à 50 ans, il n'y a pas de vrai problème, par contre s'il agit d'une grossesse à 60 ans ou plus, les risques d'être orphelin avant l'adolescence sont extrêmement importants et doivent être pris en compte. De plus, Auroux (8) a prouvé sur les petits rats puis sur les humains en cours de service militaire, qu'il était préférable de ne pas être un enfant né de père âgé, mais s'agissait-il d'enfant provenant de vieux gamètes ou d'enfant élevé dans un vieil environnement, en d'autres termes ce qui est néfaste est-il inné ou acquis pour les enfants de vieux ? Si les risques pour la mère et pour l'enfant des grossesses après 40 ans sont bien démontrés, faute d'une expérience suffisante les risques des grossesses à 50 ans et au delà sont moins connus. Que l'ovocyte provienne d'une femme plus jeune élimine les risques d'aberrations chromosomiques liée à l'âge maternel, mais ne change rien aux risques liés au vieillissement vasculaire et utérin ; hypertension artérielle, toxémie gravidique et diabète gestationnel ne peuvent qu'augmenter après 50 ans. L'hypotrophie foetale et la mortalité in utero et néonatale sont en grande partie liées à des facteurs utérins et vasculaires, le foetus provenant d'un jeune ovocyte développé dans un vieil utérus aura-t-il moins d'ennuis qu'un foetus provenant d'un vieil ovocyte dans un vieil environnement, rien ne permet de l'affirmer ou de l'infirmer actuellement. En outre, il n'est plus possible de négliger en 1994 le coût de telles grossesses. Sans même parler du coût du déroulement de la grossesse, on ne peut négliger le coût de la tentative de PMA. Actuellement, le don d'ovocyte n'est pas officiellement pris en charge par la Sécurité Sociale, mais il semble bien qu'un certain nombre de praticiens avaient réussi à tourner la difficulté en faisant une demande de prise en charge à 100 % pour infertilité pour la donneuse. On peut s'étonner qu'une jeune femme ayant subi une salpingectomie bilatérale qui n'a pas d'autre moyen d'obtenir une grossesse que la fécondation in vitro ne se voit prise en charge à 100 % par la Sécurité Sociale que pour 4 tentatives de FIV tandis qu'une femme de 50 ou 60 ans obtiendrait sa prise en charge puisque les médecins de la Sécurité Sociale n'ont, jusqu'à présent, pas de consigne sur la limite d'âge pour délivrer la prise en charge à 100 % pour infertilité.

Le dernier problème et non le moindres qui se pose est celui de la provenance des ovocytes. Pour les français, élevés dans le dogme du don d'organe ou de sperme gratuit, la lecture de l'article de Sauer (6) énonçant clairement le don de 2000 dollars aux femmes donneuses d'ovocytes a été une surprise. Tant que la loi réglementant les PMA n'a pas été votée, deux systèmes de don d'ovocytes coexistent en France. Le don non anonyme où une soeur, voire une amie, donne ses ovocytes volontairement et de façon non anonyme pour sa soeur ou son amie et le système anonyme où les patientes doivent également fournir une donneuse qui entre dans un pool de donneuses anonymes. Il est évident que les femmes de 50 ans et plus ont des soeurs ou des amies du même âge. Qui donc pourrait leur donner des ovocytes de façon non anonyme? Leur fille ? Quant au don anonyme, les patientes en ménopause vraiment précoce qui cherchent des donneuses anonymes, en sont réduites à passer des petites annonces dans la presse pour essayer de les trouver, qui va aller donner des ovocytes à des femmes de 50 ans et plus ? Le risque de dérives financières est évident.

Il est vrai que désormais au delà de 50 ans, il est techniquement possible d'obtenir une grossesse. Il est tout aussi vrai qu'il faut réfléchir avant de condamner de telles pratiques, certains cas exceptionnels (décès d'un enfant par exemple) pourraient amener des praticiens à pratiquer de tels actes, mais il est évident qu'il faut encore plus réfléchir avant de laisser s'établir en France la pratique des procréations médicalement assistées au delà de 50 ans.

L'influence du rang de la tentative de PMA sur les taux de succès est très discutée. Les premiers travaux de FIVNAT (9) n'avaient pas mis en évidence de décroissance du taux de succès avec le rang de la tentative (Tableau 2). Cette conclusion est cependant critiquable car jusqu'au 31.1992, chaque centre de PMA considérait comme première tentative la tentative réalisée pour la 1ère fois dans ce centre donné et ne prenait pas en compte les tentatives antérieurement réalisées dans d'autres centres de PMA, (or à Paris, comme dans les grandes villes de province, les patientes vont souvent de centre en centre). De plus lorsque les patientes revenaient pour un 2ème enfant, certains centres les considéraient comme des premières tentatives pour 2ème enfant, tandis que d'autres comptabilisaient les tentatives nécessaires pour obtenir le premier enfant. Depuis le 01.01.93, la fiche FIVNAT demande à ce que soient prises en compte toutes les tentatives quel que soit l'endroit où elles ont été réalisées et donne pour consigne de repartir à 1 lors de la première tentative pour le 2ème enfant. Cette nouvelle façon de compter changera probablement les conclusions FIVNAT. Dans le centre de PMA de Sèvres où cette attitude a effectivement été adoptée depuis le 01.01.93 sur les 9 premiers mois, nous avons mis en évidence une chute significative du taux de grossesses cliniques par ponction (tableau 3) qui passe de 19 % par ponction pour les quatre premières tentatives à 5 % pour les tentatives au delà de la quatrième (5 et plus). A l'heure où ces lignes sont écrites, la Sécurité Sociale ne rembourse que les quatre premières tentatives de FIV, et nous étions nombreux à souhaiter que ce chiffre passe à six. Si la chute notable du taux de succès est confirmée sur des effectifs plus importants, et indépendamment de l'âge de la femme, il faudrait en tenir compte à l'ère des économies intensives. PlutÙt que de limiter arbitrairement le nombre de tentatives possibles prises en charge, on pourrait proposer un examen cas par cas à partir de la 5ème tentative par une commission compétente prenant en considération l'âge de la patiente, l'indication de la FIV, le déroulement des quatre premières tentatives et les antécédents obstétricaux de la femme, de l'homme et du couple.

En d'autres termes toute infertilité relève-t-elle désormais d'emblée ou ultérieurement de la FIV ? Les données récentes du bilan FIVNAT 92 (10) confirment que les stérilités tubaires cèdent peu à peu la place aux stérilités masculines et inexpliquées dans les indications de la FIV (tableau 4). Le pourcentage de FIV pour infertilité tubaire est en effet passé de 69 % en 1988 à 59 % en 1992. S'agit-il d'une dérive ? La FIV représente l'ultime thérapeutique mais aussi l'ultime test diagnostique en matière d'infertilité inexpliquée ou masculine, il est donc logique d'y avoir recours. Cependant, en 1994 il n'est plus licite d'avoir recours à la FIV d'emblée dans les infertilités à trompes saines sans avoir d'abord réalisé des inséminations intra-utérines associées à une stimulation de l'ovulation bien conduite, qui conduisent à un taux de grossesses identique à celui obtenu en FIV comme l'ont démontré deux études récentes (11, 12).

Une nouvelle indication à la FIV est apparue, au fil des ans, très critiquée au départ mais finalement très logique, la dysovulation et plus particulièrement les ovaires micro polykystiques. Après échecs de tentatives de stimulation de l'ovulation dites classiques (c'est à dire non destinée à être suivies de ponction folliculaire) échecs liés à des recrutement folliculaires insuffisant ou excessifs, le recours à la FIV comme prévention des grossesses multiples est désormais admis.

Les candidates aux PMA se plaignent souvent des effets secondaires à court terme des stimulations de l'ovulation telles la prise de poids ou la perturbation des cycles, mais ce sont les éventuels effets à long terme qui seuls pourraient mettre un frein à la pratique de PMA. Certains effets secondaires sont souvent cités sans aucune preuve à l'appui; tels l'avancement de l'âge de la ménopause, le risque de cancer de l'ovaire sont souvent évoqués mais ne sont pas démontrés. L'article de Whittemore et al (13) publié fin 1992 dans l'American Journal of Epidemiology mettant en cause les traitements utilisés dans l'infertilité dans la genèse du cancer de l'ovaire a semé le trouble dans le monde de la PMA. Il s'agit en fait de la compilation de 12 études américaines cas témoins comportant 2 197 cancers et 8 893 témoins. A partir de trois des douze études, l'article met en évidence une relation entre les traitements de l'infertilité et le risque de survenue de cancer de l'ovaire qui serait multiplié par 2,8 chez l'ensemble des femmes traitées et par 27,0 chez les femmes n'ayant pas obtenu de grossesse. Cet article présente cependant de nombreux biais qui permettent de remettre en cause ses conclusions et de rassurer les patientes. Parmi les critiques les plus importantes, il faut remarquer que l'on ignore totalement quels sont les traitements de l'infertilité reçus dans l'analyse de Whittemore et al et qu'il est très peu probable qu'il s'agisse des inducteurs de l'ovulation actuels. Les cancers inclus dans l'étude ont été diagnostiqués entre 1977 et 1981, l'âge moyen des femmes est de 53 ans, si l'on admet qu'elles ont reçu un traitement de l'infertilité entre 25 et 40 ans cela signifie qu'elles l'ont reçu entre 1949 et 1968, or la commercialisation aux USA du clomifène date de 1967, celle des hMG de 1969 et celle de la bromocryptine de 1978 (14) ! Autre point rassurant et souvent oublié, la pilule protège du cancer de l'ovaire or les patientes de l'étude n'avaient pas ou peu reçu de pilule, la première pilule n'ayant été commercialisé aux USA qu'en 1959. La situation des candidates FIV actuellement est totalement différente puisqu'elles ont souvent pris une dizaine d'années de pilule avant de désirer un enfant. Pour le moment, il semble qu'on puisse adopter la conclusion de Lunenfeld lors du dernier congrès de l'ESHRE en Juin 1993 "il n'y a aucune preuve que les drogues utilisées dans le traitement de l'infertilité augmentent le risque de cancer de l'ovaire, au contraire, elles peuvent avoir un effet protecteur si elles permettent à la patiente d'obtenir une grossesse".

Enfin, existe-t-il une limite à la PMA pour les patientes et leur conjoints ?

Il est très difficile pour les couples d'accepter de mettre fin aux tentatives de FIV, c'est à dire d'accepter le deuil de l'enfant génétique. Nous avons réalisés à ce sujet une enquête par questionnaire sur les couples candidats à la PMA dans le centre de Sèvres dont les résultats seront présentés lors des journées de Janvier 1994.

Remerciements :

Nous tenons à remercier Madame LESCOMBE et les quatre techniciennes FIV, Mesdames BESSE, DARNIS, NAPOL et NICOLLE sans lesquelles ce travail n'aurait pu être présenté.

Tableau 1

Mortalité maternelle selon l'âge en France



Décès pour 100 000 naissances





Age (ans)

1980-1985

1986-1990





15-19

13,4

 6,9





20-24

 8,9

 5,4





25-29

10,3

 6,1





30-34

17,9

13,6





35-39

35,6

20,9





40 et plus

74,0

37,9



Bouvier-Colle (Inserm, Service Information sur les causes médicales de décès)

Tableau 2

Taux de grossesses et rang de la tentative selon FIVNAT 89 (12)

Rang de la tentative

% grossesses par ponction

% cumulatif



1

17,4

17,4



2

16,2

30,8



3

17,3

42,8



4

16,3

52,1



5

15,6

59,6



6

16,4

66,2



7

14,6

71,1



8

15,9

75,8



9

11,2

78,5



> 10

14,4

81,5





Tableau 3

Taux de grossesses selon le rang réel de la tentative à Sèvres

du 01.01.83 au 30.07.93

Rang de la tentative

% de grossesses/ponction



1

18



2

22



3

13



4

24



5

5





Tableau 4

Evolution des indications de la FIV en France

(d'après FIVNAT 92)

Infertilité

1988

1989

1990

1991

1992



Tubaire (y compris associée) (%)

68,5

61,7

63,4

61,9

59,1



Masculine et FIV D (%)

16,5

17,3

19,0

20,1

21,6



Inexpliquée (%)

10,1

14,2

11,8

13,9

13,7

BIBLIOGRAPHIE

1. FIVNAT. Age des femmes et fécondation in vitro. Contracept. Fert. Sex., 1991, 19, 567-569.

2. TONER J., PHILPUT C., JONES G., MUASHER S. : Basal follicule stimulating hormone level is a better prediction of in vitro fertilization performance than age. Fertil Steril, 1991, 55, 784-751.

3. LUTJEN P., TROUNSON A., LEETON J., FINDLAY J., WOOD C., RENOU P. : The establishement and maintenance of pregancy using in vitro fertilization and embryo donation in a patient with primary ovarian failure. Nature, 194, 307, 174-175.

4. SERHAL P., CRAFT I. : Ooocyte donation in 61 patients. Lancet, 1989, 1185-1187.

5. JACOBSON A., GALEN D. : A successful term pregnancy in a 49 year old women using donated oocytes. Fertil Steril, 1990, 54, 546

6. SAUER M., PAULSON R., LOBO R. : Pregnancy after age 50 : application of oocyte donation to women after the natural menopause. Lancet, 1993, 341, 321-323.

7. BELAISCH-ALLART J., LAFAY-PILLET M.C., TAURELLE R. : Les grossesses après 40 ans. Reproduction Humaine et Hormones, 1991, 4, 176-180.

8. AUROUX M. : Evolution de la fertilité masculine en fonction de l'âge et risque pour la progéniture. Contracept. Fert. Sex., 1991, 19, 945-949.

9. FIVNAT. Bilan FIVNAT + 89 et bilan général 1986-1989. Contracept. Fert. Sex., 1990, 18, 588-591.

10. FIVNAT. Bilan FIVNAT 92. Contracept. Fert. Sex., 1993, 21, 354-357.

11. SCEMAMA H., SALAT-BAROUX J., ANTOINE J.M., SAADA H., COHEN-BACRIE P. : L'hyperstimulation contrÙlée du cycle associée à une insémination intra-utérine du sperme migré du conjoint. Gynécologie, 1993, 1, 125-131.

12. BELAISCH-ALLART J., ALNOT M.O., BERNARD J.P., BUHLER M., BEAU-NEIMAN A.F., LAROUSSINI M.P., FOURRIER E., De PLUNKETT T.L., TAURELLE R. : Plaidoyer pour les inséminations intra-utérines. Contracept. Fert. Sex., 1993, 21, 495-497.

13. WHITTEMORE A., HARRIS R., INTYRE J. and the collaborative Ovarian Cancer Group. Characteristics relating to ovarian cancer risk: collaborative analysis of 12 U.S. ovarian cancers in white women. Am J Epidemiol, 1992, 136, 1184-1203.

14. De MOUZON J., COHEN J., SPIRA A. : Cancer de l'ovaire et traitement de l'infécondité. A propos de l'article de Whittemore et coll. Contracept. Fert. Sex., 1993, 21, 566-570.

* : Service de Gynécologie Obstétriqu, Centre Hospitalier Jean Rostand, 141 Grande Rue, 92311 Sèvres Cedex