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Titre: Bases immunologiques de la mise en route du travail
Année: 1994
Auteurs: - Chaouat G.
Spécialité: Obstétrique
Theme: Accouchement

Chapitre V

BASES IMMUNOLOGIQUES DE LA MISE EN ROUTE DU TRAVAIL.

GERARD CHAOUAT, GENEVIEVE DELAGE, CHRISTOPHE LELAIDIER, CHRISTOPHE LELAIDIER, CATHERINE BERTRAND ET RENE FRYDMAN.

Introduction

La notion que le travail pourrait impliquer des événements immunologiques est assez vieille.

Elle repose sur le concept que le fetus, étant semi allogénique pour la mére, doit, du point de vue immunologique, être considéré comme une "allogreffe toléréé" (1). De ce constat/concept/hypothése, certains en ont trés vite tiré la conclusion que ... le travail était un rejet de greffe (classique, ou non).

Il y a de (nombreuses !) raisons de penser que cette formulation est, sous cette forme, pour le moins, excessive !!!

Un rejet de greffe, classiquement, se traduit par l' émergence d' anticorps IgG cytotoxiques anti greffon, de cellules tueuses (CTLs) spécifiques anti greffon, et de l'activation de cellules naturelle tueuses NKs, éventuellement différenciées en LAKCs( Lymphokine Activated Killer Cells), qui tous et toutes infiltrent et détruisent, partiellement ou totalement, le greffon.

Ce n'est évidemment pas le cas du placenta lors de la délivrance, et, à l' exception de l'activation des NKs en LAKCs, sur lesquelles nous allons revenir, aucun des éléments que nous venons de briévement décrire ne se trouve sous forme spécifique maternelle anti paternelle ou anti fetale, ni dans le cours d' une grossesse normale, ni dans ou au décours du travail, ni ( même !) dans les avortements suspectés d' être d' origine immunitaire chez la souris (2,3) bien qu' il en existe peut être chez l' homme.

Or, c' est précisément de la découverte d' avortements d' origine imunitaire dans plusieurs modéles de placentation (souris, rat, cheval, cobaye) , que ces avortements soit provoqués ou, mieux, naturels, que s' est substitué au concept de "tolérance immunitaire " de la mére à son conceptus, fut elle une tolérance active, médiée par des anticorps "facilitants" ou des cellules T suppressives à action systémique, le concept de SYMBIOSE active entre le placenta et l' organisme immunitaire maternel.

C' est la théorie de " l' immunotrophisme" (4).

Pour mieux la comprendre, rappelons le modéle murin d' avortements immunitaires (il en existe dans d' autres espéces) et voyons de là ce qui s' applique au travail , qu' il soit précoce ou physiologique.

Si on accouple une souris femelle CBA/J (H-2k) avec un mâle DBA/2 (H-2d), le taux de résorbtions atteint 40% environ contre seulement 5% à 15%, si la souris CBA/J est accouplée à un mâle CBA/J, ou si elle est accouplée à un mâle Balb/c, souche de souris de même groupe d'histocompatibilité majeur que DBA/2 (H-2d). (Les résorptions sont l'équivalent murin des avortements du 1er trimestre).Le même phénoméne s' observe dans certaines autres combinaisons, dont B10 x B10.A (5,6).

Ce qui nous intéresse ici en la matière est que les placentas et fetus résorbés dans les avortements sont surtout infiltrés par des cellules Naturelles Tueuses activées en LAKCs, dont le rôle est prouvé car, si dépléte in vivo par un anticorps spécifique chez une souris CBA accouplée à DBA/2 de ses cellules Naturelles Tueuses, le taux d'avortement se normalise (7,8).

Or les cellules NKs activées libérent du TNF.

En fait, les 2 médiateurs en jeu sont les interférons de type gamma et le Tumor Necrosis Factor (TNF) (8,9,10,11). De fait les taux de GM-CSF, et d' interleukine 10 chez une CBA x DBA/2 sont, bien que les deux combinaisons soient identiques au niveau du CMH ( H-2k xH-2d) , plus faibles que dans une combinaison CBA x Balb/c, et l' immunisation anti Balb/c normalise le taux de GM CSF CBA x DBA/2 au niveau de celui observé chez CBA x Balb/c. Inversement, un placenta et une déciduale CBA xDBA/2 ont plus de TNF et d' interféron gamma que CBA x Balb/c, et l' immunisation permet de corriger ce déséquilibre.

Nous n' irons pas plus en détail dans ce chapitre "avortements" , sinon pour confirmer à l' assistance qu' aprés une (longue) controverse, il vient d' être établi par une méta analyse statistique regroupant les "pros" et les "anti" immunisation anti paternelle dans l' espèce humaine qu' il existe bien un sous groupe d'avortements répétitifs du 1er trimestre pour lesquels une étiologie immunitaire est en cause, et un traitement immunitaire par alloimmunisation est bien bénéfique , MAIS (MAIS!!) que ce groupe est bien (cf colloque INSERM 154(12)) largement, voire considérablement plus restreint que celui que certains cliniciens voulaient englober au départ, traitant tout par alloimmunisation.

Or, à partir de ce travail, la 1ére avancéee vient des travaux de Tartakowky (13). Celui ci en immunisant des souris avec une tumeur syngénique de type régressif obtenait des "vrais avortements", non pas des résorptions, avec, cette fois de vraies expulsions et saignements. L' attention se trouva portée sur le TNF.

Ce d' autant que les travaux antérieurs de Parand et Chedid montraient les effets abortifs du LPS (Lipoly Saccharide) chez des souris (14), et que cet effet était lui aussi médié par le TNF. Nous avions nous mêmes montré que l' injection directe de LPS tard dans la gestation, voir de TNF recombinant, se traduisait non plus par des résorptions, mais par des expulsions (15,16 et voir infra). Il faut admettre qu' à l' époque, plus occupés par le sujet "avortements" que par le sujet "travail", nous n' avions peut être pas suffisament développé l' observation princeps que les foetus des souris ainsi traitées à J 17 J 18 ou au delà étaient vivants à l'expulsion, c'est à dire que ... nous induisions un travail prématuré.

Toutefois, une autre observation faite dans notre laboratoire par une chercheuse en visite(s) réguliére(s) de coopération, Julia Szekeres Bartho, allait nous ramener à la parturition.

C' est une banalité de rappller ici les effets bénéfiques en cas de travail prématuré de la progésterone. Il était pendant longtemps d' autant plus tentant de les attribuer à un effet immunosuppresseur ( ce que firent avec talent Pavia et Stites) qu' elle a des effets immunosupresseurs indirects et méme directs,à tout le moins in vitro (17).

DIRECTEMENT, elle inhibe toutefois à des doses non physiologiques, mais compatibles avec celles trouvées à l' interface feto-placentaire, des réactions lymphocytaires telle la MLR et la CML, effectuées sur des lymphocytes normaux.

Malheureusement, l' on ne trouve pas sur un lymphocyte, T ou B, au repos, c'est à dire non stimulé immunologiquement, de récepteurs pour la progestérone, ce qui avait amené (dogmatiquement) les Immunologistes à conclure que la suppression observée était un artefact in vitro.

Mais Julia Szekeres Bartho a observé que si l' on incube avec des doses de progéstérone équivalente à celles que l' on trouve à l' interface feto-placentaire des lymphocytes de femme ENCEINTE l'on observe que ces lymphocytes relachent un facteur de 34 Kilodaltons,qui a beaucoup de similarités avec la lipocortine et la macrocortine, dit PIBF (Progesterone Induced Blocking Factor) (18,19,20,21).

Ce facteur n' est PAS relaché si l' on traite de la méme façon des lymphocytes de femme non enceinte (ou de sujets masculins) (22,23,24).Nous verrons plus loin la raison de cette différence. Ce phénoméne a pu étre reproduit chez le rat et la souris et le rat (25).

Ce facteur est lui méme capable d'activer les lymphocytes CD4+, TQ1+, 2H4+ ( suppresseurs inducteurs) et en cascade, et ce trés fortement, les lymphocytes CD8+, D44- ( suppresseurs effecteurs) (24).

Il est, en conséquence, capable de bloquer in vitro en culture lymphocytaire mixte la génération des cellules tueuses spécifiques (CTLs,CD8+, D44+).

Il est aussi (et surtout !) capable de bloquer une lyse NK (24), et,ce qui est encore plus important pour la situation physiologique,de bloquer une réaction lytique de cellules NK/NC contre des fibroblastes embryonnaires humains, dosé par ELISA.

De la même façon,Beaman et Loveland ont montré que durant la grossesse les cellules T inductrices sécrétaient un facteur "suppresseur inducteur" , qu' ils ont cloné avec DNAX, et nommé J6B7 uniquement sous influence de progestérone - études menées en Northerns des RNAs messagers) (26,27,28).

Ces effets se retrouvent in vivo, puisque l' activité NK de souris auxquelles on a injecté cette substance est très diminuée, et qu'il à été possible de diminuer, voire empêcher, des avortements dans la combinaison CBA x DBA/2 citée cis dessus, ou des avortements "artificiels" tels ceux induits chez des souris "normales" telles Balb/c par le Poly (I). Poly (C12)U (29) par des injections de ce matériel (30,31,32) , ces derniers avortements, induits, se traduisant là aussi une activation de la production dans la déciduale d' interféron gamma et Tumor Necrosis Factor. De même, des polyclonaux contre le facteur, ou des monoclonaux contre J6B, sont abortifs chez la souris (32,28).

Enfin, et surtout, la coincubation en présence de progesterone et de RU 486 se traduit par la non libération de ce facteur (33).

Ces données suggéraient fortement la présence d' un récepteur spécifique de la progestérone sur les lymphocytes de femme en grossesse normale .

Or le marquage de lymphocytes de femme enceinte par le monoclonal antirécepteur de la progestérone mPRI (produit par l'équipe de Milgrom) et distribué par Transbio), se révéle positif sur les lymphocytes de femme enceinte (34,35) , et,à l'intérieur de ceux ci,essentiellement sur les lymphocytes CD8, qui sont d' ailleurs positifs en double marquage Mpri +, anti CD8+.

Des expériences de binding conduite par J Szekeres Bartho avec D Philibert (Roussel Uclaf) confirmait la suspicion qu'il s'agissait non d'un récepteur pour les glucocorticoides, mais bien d'un récepteur spécifique pour la progésterone. De fait, un clonage des fragments obtenus par RT-PCR en coopération avec Luc d'Auriol et M Misrahi , a montré récemment que les fragments amplifiés puis clonés avaient bien la séquence d'un récepteur de progéstérone classique (Paldi et al, en préparation).

Nous avons résolu le paradoxe de sa non existence sur les lymphocytes au repos car in vitro ,quelque soit le sexe du donneur de lymphocytes, il est aisé d'induire l 'expression de ce récepteur par stimulation allogénique (MLC) ou par stimulation par un mitogéne tel la PHA, dans des conditions bien définies, voir par anti CD3 plus calcium ionophore, mais pas par l' oestradiol .

Ceci résout le "paradoxe immunosuppressif" car TOUS les tests in vitro utilisés par Pavia et Stites nécessitait une activation T et, du coup, les lymphocytes, ayant exprimé le récepteur à la progéstérone, devenaient sensibles à son action.

Or la grossesse est la seule situation physiologique où les lymphocytes sont alloactivés (donc activés en grand nombre) , ET où il y ait sécrétion de progéstérone, rendant ce circuit "fonctionnel" ( pour information, on trouve des récepteurs à la progéstérone dans le cas des lymphocytes de sujets greffés même sous cyclosporine).

Ce qui a dés lors orienté les chercheurs vers le travail, sujet de notre exposé, c' est que l' incubation de lymphocytes de femme en période de travail, ou au début du travail, ne produit pas le relarguage du facteur suppresseur.

Nous avons mis au point avec Christophe Lelaidier la mesure quantitative du facteur par un test de prolifération lymphocytaire, moins sujet à variations qu'un test NK, fut il par ELISA.

Nous avons confirmé que le facteur n' est pas produit par les lymphocytes de femme enceinte avec menace d' accouchement prématuré, en travail, ou post travail (cf infra).

En parallèle, Julia Szekeres Bartho avait vérifié que les récepteurs à la progéstérone lymphocytaires disparaissaient durant le travail.

L' importance de ce circuit est qu' il est un de ceux qui controle les taux de TNF in vivo. durant la gestation.

Dés lors, les recherches se sont dirigées vers un rôle du TNF et des circuits le régulant dans le déclenchement du travail dans deux directions, les modèles animaux, d' une part, d' autre part les premières études de paramètre en l 'espèce humaine.

A) Modèles animaux.

Nous avons nous mêmes, nous l' avons dit, montré que l' injection de TNF recombinant ou de LPS se traduisent par l' induction d' un véritable travail prématuré chez la souris C57BL/6.

De leur coté, plusieurs groupes ont obtenu des résultats qui méritent d' être signalés.

Chez la souris, les travaux pionniers sont ceux de Romero et ses collaborateurs (36,37,39,40,41): ils ont montré que l' injection d' interleukine 1 alpha déclenchait un travail précoce ou même le travail physiologique (signalons, en ce qui concerne l' interleukine 1, que l' injection intracérébrale (intraventriculaire) d' IL-1 est abortive chez la souris, et elle aussi déclenche un travail prématuré ( Croy,communication personelle).

Romero a depuis montré que l' injection de LPS, ou de TNF, ou d' IL 8 était abortive. Fait intéressant, qui peut laisser supposer un mécanisme de contrôle placentaire, l' interleukine 6 est synthéthisée de façon autocrine par le placenta (et chez l' homme elle régule la sécrétion d' HCG). Un excés d' interleukine 6 par voie i.v. ou i.p. n' est pas abortive. Par contre, un tel excés dans la période proche du travail déclenche celui ci.

Il est intéressant de noter que l' on ne peut, selon Romero (communication personnelle) bloquer le travail induit par le LPS NI par des anticorps neutralisants anti TNF , ni par des récepteurs de TNF solubles ( qui, théoriquement, antagonisent ce dernier).

Ces résultats sont intéressants car ils lient travail, travail prématuré, et infection sous jacente.

Des résultats très similaires ont été rapportés par Dudley, qui rapportent aussi un lien avec la production déciduale de Prostaglandine E2 (42,43).

En ce qui concerne les récepteurs lymphocytaires à la progéstérone, il n' existait pas de monoclonaux anti récepteur de progéstérone murin il y a un an. Nous pouvons seulement dire que les souris en travail ou post terme ne possédent plus la capacité de fabriquer du facteur bloquant.

Des expériences sont en cours chez le cobaye, qui offre en effet un autre modéle animal de choix.

En effet, lors des études menées par Schering sur les agonistes équivalents au RU 486, la famille des ZK, des techniques permettant la mesure en continu, et à distance par microsondes reliées à un ordinateur, de la dilatation cervicale ont été mises au point par l' équipe de Schering. De plus, la période de gestation du cobaye permet de travailler en ce qui concerne un travail prématuré en journées entiéres ( prés d' une dizaine) non sur un ou deux jours. Il a été montré par l' équipe de Chwalisz et Bukowski que comme chez la souris suivant la période d' administration le LPS, le TNF, l' interleukine 1 beta induisait une "simple" dilatation cervicale ou le travail prématuré (44,45).

De plus, les "lésions" ou plus exactement les modifications histologiques liées à cet état ont pu être examinées. On constate une accumulation de macrophages activés ( un utérus normal est, après la période immédiatement post coïtale, remarquablement peu "inflammatoire") et de mastocytes.

Cette derniére information est importante : en effet si le TNF est remarquablement à la fois dans certaines circonstances et facteur de contractibilté du muscle lisse, et produit par celui ci dans une boucle qui, sans régulation par rétro action, est auto amplificatrice (46) l' histamine relachée par des mastocytes ou des basophiles activés ( possiblement aussi sous l' influence de fragments Fc dégradés venant des anticorps maternels anti paternels détruits par le trophoblaste) pourrait agir comme facteur d' expansion, puis de maintien du phénoméne, par l' histamine relachée dans les granules des cellules en question.

De fait, certaines cellules au cours de la phase post induction du travail semblent bien s'être dégranulées.

B) Etudes chez l' homme.

Avant les indications que les mécanismes immunologiques pouvaient jouer un rôle plus important que prévu, on s 'était peu intéressé au TNF dans la gestation humaine. Tout au plus pouvait t' on signaler dans quelques abstracts que, comme chez la souris ( mais il n' y avait pas eu de vraie étude suivie longitudinale), les taux de TNF sériques semblaient nettement différents chez une femme gestante par rapport à une femme normale. Ces études ont été reprises et étendues récemment dans deux directions :

a) Récepteurs lymphocytaires à la progéstérone, Facteurs bloquants de type PIBF :

Julia Szekeres Bartho a montré avec Marie France Pichon (35) lors de ses séjours dans notre laboratoire que les récepteurs de progestérone lymphocytaires disparaissaient si l' on s' adressait à des femmes en période de travail alors qu' ils augmentaient auparavant régulièrement lors du déroulement de la gestation.

Il est intéressant de noter que, si l' on recultive/expose des lymphocytes stimulées par de la PHA (ce qui, mobilisant le TCR, fait apparaître "artificiellement" des récepteurs de progéstérone lymphocytaire), en milieu contenant 10% de sérum (décomplémenté) de femme normale, on n' observe aucune variation de ces récepteurs, ni non plus de la sécrétion de facteur bloquant progéstérono dépendant. par contre, si l' on expose de tels lymphocytes à un mileu contenant 10 % de sérum de femme enceinte , on observe un effet probablement du à la restimulation par les antigénes MHC solubles présents dans le sérum de femme enceinte venant de l' unité feto placentaire : une augmentation secondaire du nombre de cellules RpG + et de la brillance du marquage au FACS de ces cellules par mprI.

Or, si la même manipulation est faite avec du sérum de femme en travail, l' on observe en quelques heures une chute de l'expression de ces récepteurs, puis leur disparition. Un effet identique est obtenu si l' on cocultive ces cellules avec des trophoblastes isolés de placenta a terme obtenu par césarienne, mais il convient d'être extrêmement prudent avec l' interprétation de ces derniers résultats, car les placentas à terme sécrètent un facteur immunosuppresseur parce qu'anti réplicatif cellulaire.

Or, l' expression des RPg est dépendante d'une réplication lymphocytaire.

Ces résultats se retrouvent au niveau de la sécrétion de facteur bloquant.

En ce domaine, nous avons confirmé et étendu les données obtenues dans une premiére étape par Julia szekeres Bartho en utilisant le test de transformation lymphoblastique : le PIBF détecté par bloc d' un test PHA est présent avant terme, disparaît lors des contractions spontanées. Surtout, nous avons étudié sa présence lors du travail déclenché par ocytociques.

Le niveau reste normal, ce qui relativise un peu son rôle, bien que le fait qu' une substance pharmacologique puisse avoir une action en aval du PIBF ne prouve pas que celui ci ne joue pas de role dans mais, ce qui relativise son role, est à un niveau normal lors du travail induit.

En ce sens, signalons que si l' injection de LPS ou de TNF déclenche le travail prématuré chez la souris, il faut noter que le PIBF ( qui corrige des avortements murins spontanés ) ne prévient pas ce travail.

b) TNF sérique.

Nous l' avons dosé par deux méthodes : bioassay par cytotoxicité sur la cellule fibroblastique

L 929, ELISA.

Le taux de TNF sérique monte tout au log de la gestation suivant de nombreux auteurs. Il augmente encore lors du travail spontané, puis décroit ( sans qu'au stade actuel nous ayons des idées précises sur la cinétique ) lors de la parturition et aprés l'expulsion.

Etudiant des femmes sous RU 486, nous avons pu observer que l' administration de RU 486 se traduisait par un effet similaire : montée sous RU 486, chute lors de la parturition ainsi induite, puis accentuation de la chute aprés la délivrance.

Les taux ne reviennent toutefois pas à la valeur basale immédiatement ( ce point demande à être précisé).

Plus important encore, les taux de TNF sériques varient en opposition avec les taux de récepteurs solubles au TNF.

Ce point est important, car les récepteurs solubles de TNF complexent le TNF et empêchent partiellement son action. La chute des récepteurs au TNF pendant la parturition signifie donc que le taux de TNF "disponible" est très fortement augmenté, et par augmentation de la synthèse peut être (conséquence de la "fermeture" du circuit de contrôle que représente la sécrétion de facteurs bloquants progéstérono dépendant) et par disparition des récepteurs de TNF solubles.

Il est donc extrêmement tentant de faire de la régulation du TNF biologiquement actif par le récetteurs solubles un des mécanismes de régulation de la parturition.

Plusieurs groupes se sont mis , en dehors de nous, à travailler sur cette hypothèse : citons Vince, Starkey et Redman a Oxford, Hunt à Dallas, parmi les groupes les plus avancés.

Il restera bien sûr à comprendre, dans un proche avenir, ce qui régule les régulateurs, autrement dit les mécanismes contrôlant la production de R TNF s pendant la grossesse.

D' autant qu 'il semble bien qu' il existe une famille de récepteurs au TNF,et que l' un des récepteurs solubles au TNF , d' ailleurs d' origine placentaire, soit spécifique à la gestation.

Enfin, signalons que, chez la souris comme chez l' homme, les taux de "TNF" dosés par bioassay ne correspondent pas exactement à ce qui est obtenu par ELISA.

Or il existe de nouvelles entités dans la famille du TNF ....détectées justement au départ par leurs interactions avec des récepteurs au TNF, membranaires ou solubles, dont il va falloir explorer la place dans la grossesse et la parturition.

Enfin, signalons qu' il existe des différences immunologiques entre place du TNF dans les avortements immunitaires du 1er trimestre et dans la parturition.

En effet, nous l' avons dit, il est possible e prévenir par alloimmunsation appropriée les avortements immunitaires naturels ou provoqués, y compris ceux induits par le TNF. Il en de même avec un traitement par le PIBF.Ce bien qu' un traitement par la pentoxyfilline nécessite d' augmenter les doses de TNF nécessaires à,l' induction d' un travail prématuré, ce qui n'est guère étonnant ( déplétion du TNF endogène "de base").

De telles manoeuvres sont sans effet sur le travail naturel ou induit par le TNF, et d' ailleurs la gestation est de durée normale chez les animaux alloimmunisés. Ceci suggère que des circuits régulateurs différents sont en jeu dans le contrôle des effets du TNF dans la parturition et dans la gestation du 1er trimestre, circuits qu' il est à présent possible d' étudier en utilisant les "profils lymphokiniques" caractéristiques du placenta et de la décidua en gestation.

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CJF INSERM 92 09 et Maternité, Hôpital A Béclére, Clamart 92140.France.