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Titre: RU 486 et déclenchement du travail à terme : résultats d'une étude prospective randomisée en double aveugle (RU 486 versus placebo)
Année: 1995
Auteurs: - Frydman R.
Spécialité: Obstétrique
Theme: Déclenchement du travail

RU 486 et déclenchement du travail à terme
résultats d'une étude prospective randomisée en double aveugle
(RU 486 versus placebo)

R. FRYDMAN ET C. LELAIDIER

I - introduction

Le RU 486 est un puissant antiprogestatif (2). Il possède actuellement une indication officielle: l'interruption volontaire de grossesse (IVG) avant 6 à 7 semaines d'aménorrhée (10, 11, 38, 42) et dans 2 circonstances, son intérêt a été clairement établi: l'interruption thérapeutique de grossesse du 2ème et 3ème trimestre (14, 22,39,43), et la mort foetale in utero(5, 7, 34)

Chez les femmes qui possèdent de mauvaises conditions cervicales, le déclenchement artificiel du travail près du terme, est réalisé habituellement par l'administration locale de prostaglandines. La nécessité de ce déclenchement est fonction de l'indication: terme dépassé(1), syndromes vasculo-rénaux, retard de croissance intra utérin et autres (6,32,40).

Déjà confirmé chez le singe(46-48), le but de cette étude clinique a été d'évaluer la capacité du RU 486 à faciliter, voire à déclencher un travail spontané près du terme avec enfant vivant chez deux groupes de patientes : le Groupe I (44) concernent les patientes qui avaient une indication médicale de déclenchement artificiel du travail, et possédaient de mauvaises conditions cervicales préalables (score de Bishop strictement inférieur à 4/10). Le Groupe II (n=16) concerne les femmes ayant eu une césarienne antérieure.

patientes et méthodes

Nous avons entrepris une étude prospective randomisée, en double aveugle comparant l'utilisation du RU 486 à la dose de 200 mg/j pendant 48 heures à l'utilisation d'un placebo dans des indications médicales de déclenchement du travail à terme, avec enfant vivant. Cette étude a été réalisée dans le service de Gynécologie-Obstétrique de l'hôpital Antoine Béclère (Clamart), du 1er Avril 1990 au 31 Janvier 1991, et n'a été entreprise qu'après avis favorable du Groupe de Réflexion sur l'éthique Biomédicale de l'hôpital Bicêtre (GREBB), (Université Paris XI).

1. Patientes

120 patientes de terme supérieur à 37 semaines d'aménorrhée (SA) ont été incluses dans cette étude. 60 ont reçu 1 cp par jour pendant 2 jours de Mifépristone, et les 60 autres 2 cps de placebo selon les mêmes modalités.

Critères d'inclusion

- une grossesse mono-foetale

- un terme précis, strictement supérieur ou égal à 37 semaines d'aménorrhée. Toutes les patientes avaient eu une échographie précoce entre la 8ème et la 12ème semaine d'aménorrhée.

- l'existence de conditions cervicales défavorables à un déclenchement artificiel du travail, avec un score de Bishop (coté sur 10) strictement inférieur à 4.

- l'existence d'une indication médicale à un déclenchement artificiel du travail telle-que: dépassement de terme; syndrome vasculo-rénal; retard de croissance intra-utérin (RCIU); macrosomie foetale; autres.

- un consentement éclairé et écrit des patientes, à la participation de cette étude.

Tous ces critères devaient obligatoirement être remplis séparément, afin de pouvoir inclure une patiente dans le protocole d'étude.

Les femmes porteuses d'utérus monocicatriciels (par incision segmentaire transversale) n'ont pas été exclues de l'étude. Pour toutes ces patientes, il existait une bonne confrontation foeto-pelvienne tant radiologique (radiopelvimétrie) qu'échographique (biométrie foetale).

Critères d'exclusion

Les critères d'exclusion ont respecté les contre-indications habituelles à l'utilisation du RU 486. En particulier, ont été exclues de l'étude, les patientes sous corticothérapie, ainsi que celles considérées comme déclenchables d'emblée. Les présentations du siège et les grossesses multiples ont été exclues également de l'étude.

Caractéristiques de la population étudiée

Soixante sept pour cent de l'effectif (75 patientes) était représenté par des primipares. Le terme moyen se situait à 39,8 + 1,2 semaines d'aménorrhée, avec des extrêmes allant de 37,5 à 41,4. Trente patientes incluses dans l'étude (26,7%) étaient porteuses d'un utérus monocicatriciel

2. Méthodes

L'acceptabilité de participer à cette étude, de la part des femmes, a été bonne, puisque seulement trois ont refusé d'y être incluses.

Randomisation

Le service de Pharmacologie-Toxicologie de l'hôpital A. Béclère a collaboré à la randomisation de cette étude qui s'est faite par tirage au sort équilibré, tous les 4 cas. Tous les conditionnements étaient identiques chacun contenant soit 2 cps dosés à 200mg de RU 486 soit 2 cps d'un placebo.

Protocole de l'étude

Toutes les patientes incluses dans cette étude, recevaient un pilulier à deux comprimés, suivant l'ordre de la randomisation. Ainsi, chaque patiente prenait le matin du premier jour (J1), le premier comprimé, et le deuxième et dernier comprimé le lendemain matin(J2). Toutes devaient donc recevoir soit 200 mg/Jour de Mifepristone pendant 48 heures, soit deux comprimés de placebo pendant 48 heures.

Avant la prise du premier comprimé, un examen clinique ainsi qu'un bilan biologique était réalisé. L'examen clinique pour chacune des 120 patientes incluses dans l'étude, permettait d'établir le status cervical de départ avec évaluation d'un score de Bishop. Le bilan biologique comprenait: numération formule sanguine, plaquettes, ionogramme sanguin, uricémie, créatininémie.

Les patientes étaient systématiquement revues à l'hôpital, le troisième jour (J3), pour un examen clinique et un monitoring avec enregistrement du rythme cardiaque foetal.

A J4, les patientes étaient admises à l'hôpital, pour déclenchement systématique du travail, si un accouchement spontané n'était pas survenu auparavant. L'évaluation de la tolérance du traitement était notée, en particulier l'apparition de métrorragie, et de contractions utérines. Un deuxième bilan biologique était fait, identique à celui de J1, ainsi qu'une nouvelle évaluation des conditions cervicales établissant un deuxième score de Bishop.

Pour les patientes entrées en travail spontanément avant J4, le bilan clinique et biologique était réalisé dés l'arrivée à l'hôpital.

Au total à J4, après la prise de RU 486 ou de placebo, trois situations se sont individualisées:

- soit la survenue d'un travail spontané, parfois même après la prise du premier comprimé, dés J1.

- soit le déclenchement artificiel du travail, selon le schéma classique (Rupture artificielle des membranes, analgésie péridurale, pose d'une perfusion d'ocytocine).

- soit la pose locale d'ovules de prostaglandines, afin de maturer le col utérin des patientes considérées comme non déclenchables.

Critères d'analyse

Le score de Bishop utilisé dans cette étude est un score basé sur un total de 10.

Le déroulement du déclenchement a été noté, ainsi que la durée du travail, la dose d'ocytocine nécessaire, le mode d'accouchement proprement dit, la quantité d'ovules de PGE2 utilisés chez les patientes non déclenchables, les effets secondaires éventuels, et les résultats périnataux.

L'absence de dilatation cervicale au dessus de 3 cm pendant le travail, sans souffrance foetale, malgré l'existence de contractions utérines efficaces, a été pris comme définition de l'échec du déclenchement dans cette étude.

La surveillance néonatale s'est basée sur les critères habituels (score d'Apgar), et sur des paramètres pouvant correspondre à l'effet antiglucocorticoïde du RU 486. Deux fois par jour pendant les deux premiers jours de vie, une surveillance de la glycémie, de la cortisolémie, et de la pression artérielle, était réalisée chez tous les nouveau-nés.

L'analyse statistique des résultats a été faite selon la méthode du X2 (chi deux) et du Student test. Un p < 0,05 a été considéré comme statistiquement significatif. Pour les petits effectifs, le X2 modifié par Yates a été utilisé.

II - résultats

1. Homogénéité des deux groupes

Les deux groupes sont statistiquement comparables, pour l'âge des patientes, la parité, et le terme du déclenchement. L'absence de différence significative qui existe lors de l'évaluation du premier score de Bishop, dans les deux groupes, représente un des meilleurs critères de l'homogénéité des deux populations.

D'autres part, cette homogénéité se retrouve également dans la répartition des indications de déclenchement du travail (tableau 1).

2. Déclenchement à terme par le RU 486

Le tableau 2 schématise les résultats globaux portant sur les 120 patientes, en suivant le déroulement du protocole de cette étude. Huit patientes ont été exclues de l'analyse des résultats pour aggravation de la situation obstétricale dans les 12 heures ayant suivi la prise du premier comprimé (3 dans le groupe RU486 et 5 dans le groupe placebo).

Parmi l'ensemble des accouchement effectués par voie basse, la dose totale en Unité Internationale (UI.) d'ocytocine, est moindre pour le groupe RU 486 : 2,41 + 2,4 UI., contre 4,48 + 2,66 dans le groupe Placebo (p < 0,01). Cette différence significative est également retrouvée pour les accouchements effectués par césarienne. La dose totale d'ocytocine a été de 2,97 + 1,82 UI, dans le groupe RU 486, contre 4,94 + 2,41 UI pour le groupe contrôle (p < 0,01).

D'autre part, on constate une réduction significative de l'intervalle entre le début du traitement et le début de la mise en travail, dans le groupe RU 486.

3. Mise en travail spontané (1er sous groupe)

Dans le groupe RU 486, 31 femmes (54,4%) se sont mises spontanément en travail, contre 10 (18,2%) dans le groupe placebo. (p< 0,001). Huit patientes ont eu un travail spontané à J1 soit moins de 24 heures après la prise du premier comprimé, 10 à J2, 7à J3, et 6 sont arrivées en travail, le jour de l'admission systématique à l'hôpital (J4). Quatorze (45,2%) des 31 femmes qui ont accouché spontanément, n'ont pas nécessité de perfusion d'ocytocine.

Dans le groupe placebo, une femme s'est mise en travail spontanément à J1, 2 à J2, 2 à J3, et 5 le matin du quatrième jour. Trois des 10 patientes, dans ce groupe ont accouché sans adjonction d'ocytocine (30%).

Dans ce sous groupe parmi les accouchement effectués par voie basse, il existe une différence statistiquement significative si l'on regarde la moyenne des doses totales d'ocytocine nécessaires à la direction du travail: 0,87 + 1,1 UI. dans le groupe RU 486, contre 2,11 + 1,84 UI. dans le groupe contrôle (p < 0,01).

4. Induction du travail (2ème sous groupe)

Il existe une même répartition dans les deux groupes de patientes déclenchables à J4: treize patientes (22,8%) dans le groupe RU 486, contre 13 (23,6%) dans le groupe placebo (non significatif).

Contrairement au 1er sous-groupe, les doses d'ocytocine nécessaires à un accouchement par voie basse, diffèrent peu d'un groupe à l'autre : 3,61 + 1,79 dans le groupe RU 486, contre 5,36 + 2,54 dans le groupe contrôle (NS).

5. Maturation cervicale par des ovules de PG E2 (3ème sous groupe)

45 patientes avaient toujours à J4, des conditions cervicales défavorables (Bishop < 4): 13 (22,8%) appartenaient au groupe RU 486, contre 32 (58,2%) au groupe placebo (p<0,001). Toutes ont eu alors, une maturation cervicale avec des ovules de prostaglandines PG E2. Dans ce sous-groupe, il n'existe pas de différence significative concernant la dose moyenne d'ovule de PGE2 utilisés par patiente :1,46 + 0,66 dans le groupe RU 486, contre 1,53 + 0,71 dans le groupe placebo (NS).

Là encore la différence n'est pas statistiquement significative quant aux doses totales d'ocytocine nécessaires pour un accouchement par voie basse: 5,93 + 1,69 UI dans le groupe RU 486, contre 5,34 + 2,35 UI dans le groupe placebo (NS).

6. Corrélation avec le terme

La mise en travail, favorisée par le RU 486 est surtout fréquente après 40 semaines d'aménorrhée. La figure 1 représente la corrélation positive qui existe entre le terme et la mise en travail spontanée sous Mifépristone. Cette mise en travail favorisée par le RU 486, est surtout fréquente au delà de 39 SA et en particulier au delà de 41 SA. A ce terme, dans le groupe RU 486, 14 patientes (83%) sur 17 ont eu une mise en travail spontané, contre 4 (19%) sur 21 dans le groupe placebo (p < 0,001). Pour les termes inférieurs à 39 SA, bien que non significative, il existe malgré tout une tendance dans chaque tranche de terme antérieur.

La figure 1A illustre la corrélation inverse entre utilisation du RU 486 et adjonction d'ovules de prostaglandines par rapport au terme du déclenchement. Là encore l'utilisation de prostaglandines a été s'amenuisant au fur et à mesure que le terme progressait.

7. Résultats obstétricaux

Les résultats obstétricaux ont été identiques dans les deux groupes. Aucune différence statistiquement significative n'est apparue. Dix huit patientes ont été césarisées dans le groupe RU 486 et 18 dans le groupe placebo. Toutes les césariennes ont été pratiquées sous anesthésie péridurale. Seules 3 patientes dans le groupe RU 486, contre 6 dans le groupe placebo, ont été césarisées pour échec de déclenchement (NS.). Parmi les 76 accouchements effectués par voie basse, aucune différence n'est apparue également dans les deux groupes, quant à la durée du travail. La moyenne en heure a été de 7 h 10 min pour le groupe RU 486, contre 7 h 45 min dans le groupe placebo (NS.). Tous ces résultats obstétricaux sont représentés dans le tableau 3.

8. Résultats périnataux

Ils sont résumés dans le tableau 4.

Cinq nouveau-nés avaient un score d'Apgar < à 7 à 1 minute, dans le groupe RU 486, contre 4 dans le groupe placebo. Aucun des nouveau-nés de l'étude ne gardaient un tel score d'Apgar à 5 minutes. Le pourcentage de souffrance foetale apparue en cours de travail est pratiquement identique dans les deux groupes. Dans 93% des cas, l'équilibre acido-basique s'est maintenu, avec un pH de naissance au cordon ombilical > à 7,20. Deux inhalations méconiales ont été observées dans le groupe RU 486, contre une dans le groupe placebo. Trois nouveau-nés ont été transférés en unité de soins intensifs (1 pour le groupe RU 486, et 2 pour le groupe placebo). Ces trois enfants étaient nés par césarienne pour souffrance foetale survenue en cours de travail.

L'évolution néonatale a été identique dans les deux groupes. Il n'y a aucune différence statistiquement significative pour les paramètres reflétant l'activité antiglucocorticoïde de la Mifepristone. Les moyennes de pression artérielle et les valeurs des dosages répétés de la glycémie sont restées similaires dans les deux groupes. Cinq hypoglycémies transitoires ont toutefois été diagnostiquées dans le groupe placebo, contre 3 dans le groupe RU 486 (NS).

9. Tolérance maternelle

La tolérance clinique a été bonne, dans les deux groupes, sans aucune différence. En particulier, nous n'avons relevé aucune métrorragie. Seules deux patientes du groupe RU 486, ont eu des douleurs abdominales, en dehors de la mise en travail spontané, qui ont été rattachées à des contractions utérines. Deux autres du même groupe, ont mentionné l'existence de diarrhée. Par contre, dans les deux groupes, la pression artérielle maternelle, ainsi que la fréquence cardiaque, n'ont pas été modifiées. D'autre part, aucune modification n'est apparue dans les deux bilans biologiques effectués à J1 et J4, et ceci pour les 2 groupes de l'étude.

III - discussion

L'utilisation chez la femme enceinte après 37 SA., d'un antiprogestatif, favorise dans plus de 50% des cas, la mise en travail spontané, en cas de col jugé défavorable pour un déclenchement du travail par les techniques classiques. Cette étude confirme les résultats préliminaires obtenus dans cette indication (15)

Le choix d'une technique de déclenchement artificiel du travail à terme avec foetus vivant est fonction des conditions cervicales préalables (score de Bishop) et de l'indication (maternelle ou foetale). Dans un déclenchement d'indication médicale, l'utilisation de prostaglandines est la règle, en cas de score de Bishop inférieur à 4/10. Ainsi toutes les patientes de notre étude avaient un status cervical défavorable et le RU 486 a favorisé pour la moitié d'entre elles la survenue d'un travail spontané.

Cette mise en travail spontanée favorisée par le RU 486 avait été notée lors de travaux chez l'animal. Chez le singe(46,47,48), le RU 486 induit la mise en travail et la parturition chez des gestantes près du terme. Les travaux de Garfield et al.(16) sur le rat, montrent que cette mise en travail induite par le RU 486, s'accompagne d'un développement rapide des "gap junctions" entre les cellules myométriales. Ces jonctions intercellulaires seraient responsables de la propagation de l'activité contractile à tout l'utérus. Ainsi pour Garfield, la progestérone, hormone inhibitrice de la contractilité utérine, doit agir en réprimant l'expression du génome responsable de ces "gap junctions".

Les études cliniques(7, 25,34) utilisant le RU 486 dans les interruptions thérapeutiques de grossesse confirment également cet effet d'expulsion spontanée par l'unique utilisation de l'antiprogestatif. Dans la série de mort foetale in utero de Cabrol et al.(7), 29 (63%) des patientes du groupe RU 486 ont expulsé dans les 72 heures après le début du traitement, contre 8 (17%) dans le groupe placebo. L'étude de Laffargue et al.(25), sur le déclenchement du travail par le RU 486 dans les interruptions thérapeutiques de grossesse au 3ème trimestre, avec foetus vivant, montre également une expulsion spontanée dans 50% des cas. On peut cependant s'interroger sur le rôle facilitateur de la mort foetale dans le mécanisme de déclenchement du travail en cas d'ITG du 2ème et 3ème trimestre. Ainsi l'association d'un geste foeticide par ponction intracardiaque avant la prise de RU 486, utilisé seul à la dose totale de 400 mg, a pu être proposée (36).

Les travaux expérimentaux(17,26,27) de Liggins et de Germain sur le rat et la brebis, montrent que la progestérone représente l'hormone clé dans le déclenchement du travail spontané à terme. Généralement, il existe une chute de l'imprégnation progestéronique qui précède la parturition chez ces animaux. Par contre chez le singe, modèle expérimental proche de l'espèce humaine, il est difficile de mettre en évidence l'action que joue cette hormone dans l'induction spontanée du travail. Chez la femme, le taux de progestérone reste élevé jusqu'à l'accouchement (29). Ainsi, la levée de l'inhibition progestéronique ne parait pas être dans l'espèce humaine le mécanisme princeps du déclenchement spontané du travail. Pourtant, la survenue d'un déclenchement du travail après RU 486 chez un nombre significatif de patientes traitées, prouve indirectement que la progestérone doit avoir un rôle inhibiteur important sur l'induction de ce travail. Pour certains(3), les niveaux d'action seraient différents par rapport à l'animal, et c'est le taux de progestérone intracellulaire variant par l'intermédiaire d'une protéine intracellulaire qui participerait au déclenchement du travail. Les travaux de Padayachi et al.(33,34), ont montré l'existence de récepteurs à la progestérone présents sur les membranes ovulaires, dans le placenta, et surtout dans le myomètre au 3ème trimestre de grossesse. Rejoignant la théorie de Garfield et al.(16), on peut penser alors que le RU 486, bloque tous les récepteurs de progestérone présents au niveau de l'utérus, faisant chuter l'imprégnation progestéronique intracellulaire, et favorisant alors l'expression du gène codant pour le développement des jonctions intercellulaires du myomètre.

L'ocytocine est couramment utilisée en pratique obstétricale, au cours de la direction du travail. Dans notre étude, l'utilisation du RU 486 a permis une réduction de moitié des doses totales d'ocytocine, par rapport au groupe contrôle. Wolf et al.(48), avaient démontré l'intérêt du RU 486, dans la réduction des doses d'ocytocine nécessaires. Les études cliniques(14, 39,43) portant sur les interruptions thérapeutiques de grossesse, ont également retrouvé, par analogie, une diminution des doses totales de prostaglandines utilisées, lors de l'utilisation du RU 486.

Hill et al.(22), ont étudié par la mesure de la pression intra-utérine, la sensibilité de l'utérus à l'administration de plusieurs utérotoniques (PG, ocytocine) lors d'une étude randomisée, sur des ITG du 2ème trimestre, ou 600 mg de RU 486 versus placebo était donné 24 heures avant l'induction par les prostaglandines. Ces auteurs concluent à l'existence d'une augmentation spontanée de la contractilité utérine due au RU 486. Par contre, ils ne retrouvent pas d'augmentation significative dans le groupe RU 486, de la sensibilité du myomètre à l'égard de l'ocytocine. Dans cette étude, ils ne trouvent pas non plus de différence dans les deux groupes, des concentrations plasmatiques maternelles des métabolites de prostaglandines dosés 24 heures après. Ainsi, les auteurs en concluent que le mécanisme d'action du RU 486 sur le muscle utérin ne favoriserait pas la production des prostaglandines endogènes (PG F2 alpha, et PG E2), nécessaires à l'apparition de contractions utérines. Ces faits sont un peu en contradiction avec les travaux expérimentaux effectués sur le cochon dinde par Chwalisz et al.(9), qui montrent que l'utilisation d'un antiprogestatif quel qu'il soit, augmente la sensibilité de l'utérus aux prostaglandines mais aussi à l'ocytocine, sans toutefois engendrer de véritables contractions utérines. Notre étude clinique, montre que 50% de l'effectif du groupe RU 486 a accouché spontanément, et sans ocytocine dans 25% des cas. Il y a donc eu vraisemblablement mise en jeu des prostaglandines naturelles qui ont permis la propagation et l'installation d'un train de contractions utérines. Le dosage des métabolites de prostaglandines effectué 24 heures après la prise de RU 486, parait peut être un peu trop précoce pour prouver que la Mifepristone n'agit pas par l'intermédiaire des prostaglandines naturelles, puisque la demie vie plasmatique du RU 486 est de 18 à 24 heures. De tels dosages devraient vraisemblablement être effectués 48 à 72 heures après la prise de RU 486. Il a d'ailleurs été démontré que certains antiprogestatifs dont le RU 486, favorisaient la production de PG endogènes dans le stroma endométrial(24).

Le RU 486 a d'abord été utilisé au 1er trimestre de la grossesse comme moyen médicamenteux dans les IVG. Plusieurs études cliniques ont confirmé son action comme agent maturant du col utérin(12, 23,28,37,49). Les études expérimentales sur les animaux gestants montrent également près du terme, cet effet de maturation cervicale, lors de l'emploi d'un antiprogestatif(9, 48). Dans notre étude, l'effectif du sous groupe "déclenchable" à J4 a été identique dans les deux groupes. Cependant, la moitié des patientes ayant reçu du RU 486 se sont mises en travail spontanément. Il y a donc eu chez celles-ci obligatoirement, un effet de maturation cervicale préalable, pour qu'ait eu lieu l'accouchement spontané. Ainsi, si l'on tient compte de la population totale étudiée (112 patientes), les patientes ayant eu cet effet cervical du RU 486, sont celles qui se sont mises spontanément en travail, et celles qui ont amélioré leur score de Bishop, devenant alors compatible avec un déclenchement à J4. Ainsi, 44 (77,2%) des 57 patientes du groupe RU 486 ont modifié leur col utérin, contre 23 (41,8%) des 55 patientes du groupe Placebo (p < 0,001).

Pour les femmes qui possèdent des mauvaises conditions cervicales de déclenchement artificiel du travail, mais dont l'indication est nécessaire pour des raisons médicales, le RU 486 peut représenter la thérapeutique de choix. Le terme en voie de dépassement représente sa principale indication de déclenchement artificiel du travail. Dans notre série c'est surtout aux alentours de 41 semaines d'aménorrhée, que le RU 486 a favorisé dans plus de 80% des cas, la mise en travail spontané. La différence a également été significative entre 39 et 40 SA. Par contre, entre 37-38 et 38-39 SA., le fait qu'il existe juste une tendance non significative, pour que le RU 486 favorise la mise en travail spontané, peut s'expliquer par les faibles effectifs dans chaque tranche de terme, compte tenu des indications strictement médicales prises dans cette série. De plus grandes séries permettront sûrement de confirmer dans l'avenir l'intérêt du RU 486 dès 37 SA.

La notion de terme dépassé est sujette à des variations de la durée de grossesse faisant intervenir des facteurs ethniques, nutritionnels et autres(31,35). D'autre part ce terme de grossesse prolongée correspond surtout à une augmentation de la morbidité et de la mortalité périnatale, et à un pourcentage plus élevé de césarienne(18,44). L'asphyxie périnatale constamment rapportée avec les nouveau-nés post-terme(30,41), n'apparaît pas brusquement, mais augmente progressivement dès 40 SA(1, 4). Si bien qu'en pratique on peut concevoir qu'une grossesse est en voie de dépassement à partir de 40 SA. et demi. L'intérêt du RU 486 se place donc, ici, chez des patientes aux mauvaises conditions cervicales qui risquent de dépasser leur terme.

Agissant sur la mise en travail spontané, tout en réduisant vraisemblablement les doses nécessaires d'utérotoniques, il peut être également proposé pour le déclenchement artificiel du travail chez des femmes porteuses d'utérus cicatriciels. Le RU 486 représente une bonne alternative à l'utilisation soit d'ocytocine, soit de prostaglandines sur ce terrain qui reste une contre-indication relative à l'emploi de ces substances. Dans notre série 66% des patientes du groupe RU 486 se sont mises en travail spontanément. Ces résultats sont donc comparables à ceux des séries utilisant une technique classique de déclenchement artificiel du travail. D'autre part, la césarienne itérative est habituelle en cas d'association d'une autre pathologie à l'utérus cicatriciel. Ainsi l'existence d'une corrélation significative entre la mise en travail spontanée et le dépassement de terme, semble donner au RU 486 son intérêt chez les femmes porteuses d'utérus cicatriciels.

Le fort pourcentage de césarienne au alentours de 30% de cette série peut s'expliquer par un biais de recrutement de la population. Toutes les patientes incluses dans l'étude, avaient une pathologie médicale nécessitant un déclenchement artificiel du travail.

Utilisé d'abord lors du premier trimestre de la grossesse, les effets secondaires rapportés à l'utilisation du RU 486, ont surtout été rattachés à la grossesse elle-même, ou à l'association de prostaglandines. Dans notre étude, la tolérance maternelle a été parfaite. Le peu d'effets secondaires est comparable à ce qui a été décrit dans la littérature lors de l'emploi de la Mifepristone au 2ème et 3ème trimestre de grossesse(7, 8, 25). Aucun effet sur l'activité antiglucocorticoïde du RU 486, n'a été relevé dans notre population. Toutefois, l'administration de Mifepristone entraîne une augmentation des taux sanguins d'ACTH et de Cortisol, dose dépendante, chez le singe(19,20). C'est à partir de doses supérieures à 5 mg/kg que les effets de l'activité antiglucocorticoïde apparaissent chez l'animal. Aux doses utilisées dans notre étude, c'est à dire, aux alentours de 3 mg/kg/jour, aucune perturbation biologique, ni modification de la pression artérielle n'ont été notées, dans la population des deux groupes. Ainsi, l'utilisation du RU 486 au 3ème trimestre de la grossesse n'entraîne pas de conséquences maternelles.

Par contre, le risque d'hypoglycémie et d'hypotension des nouveau nés de mères ayant pris du RU 486, existe en théorie, du fait de son passage transplacentaire(13, 45). La surveillance néonatale dans les deux groupes de notre étude n'a montré aucune différence des paramètres correspondant aux éventuels effets antiglucocorticoïdes. L'étude récente sur les ITG de Hill et al.(21), confirme l'absence de différence significative dans les concentrations de progestérone, d'estradiol, et de cortisol foetal, lors d'une étude randomisée RU 486, versus Placebo utilisé à la dose totale de 600 mg. Par contre ces auteurs notent une augmentation significative du taux d'aldostérone foetal dans le groupe RU 486. Ils confirment d'autre part, l'absence de modifications biologiques endocriniennes chez la mère. Du sang au cordon ombilical a été prélevé chez toutes les patientes de notre étude. Les dosages biologiques endocriniens sont actuellement en cours. Les résultats de ces dosages permettront sans doute, de confirmer l'absence de toxicité foetale et néonatale due à l'utilisation du RU 486 à la dose totale de 400 mg, au cours de l'induction du travail à terme, avec foetus vivant.

conclusion

Les résultats de cette étude montrent que le RU 486 est un inducteur du travail à terme dans l'espèce humaine. La meilleure indication est représentée par le terme en voie de dépassement dés 40 SA. et demi, chez des femmes qui ont de mauvaises conditions cervicales. Son utilisation per os, à la dose de 200 mg/jour pendant 48 heures favorise dans plus de 50% des cas une mise en travail spontanée chez des femmes qui possèdent des conditions cervicales (Bishop < 4) défavorables à un déclenchement artificiel du travail. Par ailleurs, la moitié des femmes qui ont accouché spontanément grâce au RU 486, n'ont pas eu besoin de perfusion d'ocytocine. Ainsi, le RU 486 permet de diminuer et d'optimiser l'utilisation des utérotoniques. La tolérance maternelle et néonatale est bonne. Donné de façon brève, à terme, il ne semble pas induire de toxicité foetale.

D'autres études cliniques ultérieures permettront d'évaluer l'intérêt de son utilisation dans le déclenchement artificiel du travail en cas d'utérus cicatriciel, de présentation du siège, voire de grossesse gémellaire. Dans l'avenir, ces études pourront également définir le meilleur rapport effet-dose, à l'utilisation du RU 486, dans cette indication de déclenchement du travail à terme. D'autres voies d'administration, comme la voie vaginale, peuvent aussi faire l'objet d'études ultérieures. L'absence de conséquence toxique pour la mère ou pour le foetus de l'utilisation du RU 486 dans cette indication sera vraisemblablement confirmée par les résultats de l'étude en cours sur les dosages pharmacocinétiques materno-foetaux.

Tableau 1 : Homogénéité des deux groupes, tant sur les caractéristiques de la population étudiée, que sur les indications de déclenchement artificiel du travail à terme.

Caractéristiques de la population étudiée RU 486 PLACEBO Signification statistique
AGE maternel(année +/- DS)

TERME moyen (en SA.)

PARITÉ moyenne

PRIMIPARES (Nombres)

UTÉRUS CICATRICIEL (Nb)

Score moyen du BISHOP à J1

31 + 4,1

39,9 + 1,2

0,5

39 (68,4%)

15 (26,3%)

2,6 + 1,1

29 + 3,6

39,7 + 1,2

0,5

36 (65,5%)

15 (27,3%)

2,5 + 1,3

NS

NS

NS

NS

NS

NS

INDICATIONS      
TERME EN VOIE DE DEPASSEMENT

PRÉ-ÉCLAMPSIE

RETARD DE CROISSANCE INTRA-UTÉRIN (RCIU)

AUTRES (*)


27 (47,4%)

10 (17,5%)

6 (10,5%)

14 (24,6%)


28 (50,9%)

13 (23,6%)

4 (7,3%)

10 (18,2%)


NS

NS

NS

NS

(*) : Macrosomie foetale (7);

Isoimmunisation (2);

Pathologie médicale maternelle (13);

Autres indications foetales (2).

NS : Non Significatif

Tableau 2 : Résultats globaux du déclenchement artificiel du travail par le RU 486

120 Patientes
SOUS GROUPES RU 486 PLACEBO Signif. Stat. TOTAL
Patientes EXCLUES 3 5 NS 8
Patientes INCLUSES 57 55 NS 112
TRAVAIL SPONTANÉ

- Sans Ocytocine

- Avec Ocytocine

- à J1

- à J2

- à J3

- à J4

31

(54,4%)

----------

14

17

----------

8

10

7

6

10

(18,2%)

----------

3

7

----------

1

2

2

5

p < 0,001

----------

----------

41

----------

17

24

----------

9

12

9

11

INDUCTION DU TRAVAIL
A J4

Status cervical favorable

Score de Bishop > 4
(2éme sous groupe)


13

(22,8%)


13

(23,6%)


NS

26
MATURATION CERVICALE
PAR DES PG E2

Score de Bishop < 4
(3éme sous groupe)


13

(22,8%)


32

(58,2%)


p < 0,001

45
TOTAL 57 55 NS 112

N.S : Non Significatif


Tableau 3 : Résultats obstétricaux

RÉSULTATS RU 486 PLACEBO Signification statistique
ACCOUCHEMENT VOIE BASSE

EXTRACTION INSTRUMENTALE

CÉSARIENNE

- pour souffrance foetale

- pour échec de déclenchement(*)

- pour stagnation de la dilatation

ANESTHÉSIE PÉRIDURALE

DURÉE DU TRAVAIL
(moyenne)

39 (68,4%)

20 (51,3%)

18 (31,6%)

7

3 (5,5%)

8

44 (77,2%)

7 h 10 min

+ 2 h

37 (67,3%)

17 (46%)

18 (32,7%)

5

6 (10,9%)

7

49 (89,1%)

7 h 45 min

+ 3 h

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS

NS : Non Significatif

(*) : Définit comme une stagnation de la dilatation < 3 cm, sans souffrance foetale.

Tableau 4: Résultats périnataux

RÉSULTATS RU 486 PLACEBO Signification statistique
POIDS DE NAISSANCE
(moyenne en gramme)

SCORE D'APGAR < à 7
(Nb de nouveau-nés)

- à 1 min.

- à 5 min.

pH < à 7,20
(au cordon ombilical, à la naissance; Nb de nouveau-nés)

PRESSION ARTÉRIELLE J1
(moyenne)

PRESSION ARTÉRIELLE J2
(moyenne)

GLYCÉMIE J1
(moyenne des Dextro)

GLYCÉMIE J2
(moyenne des Dextro)

3288,4
+ 453,5


5

0

4


59,4/31,2

63,5/33,7

4,41

4,34

3398
+ 518,7


4

0

3


58,2/30,7

62,6/33,6

4,35

4,28

NS



NS

NS




NS*

NS*

NS*

NS*

NS : Non Significatif

NS* : Critères d'analyse utilisés uniquement sur 85 des 120 dossiers de l'étude (41 pour le groupe RU 486, et 44 pour le groupe Placebo).

BIBLIOGRAPHIE

1. ARIAS F : Predictabity of complications associated with prolongation of pregnancy. Obstet Gynecol, 1987, (70), 101-108.

2. BAULIEU EE : Contragestion and other clinical applications of RU 486, an antiprogesterone at the receptor. Science, 1989, (245), 1351-1357.

3. BERLAND M : Physiologie du déclenchement spontané du travail. Encycl. Med. Chir, (Paris, France), Obstétrique, 5017 A10, 1987.

4. BOCHNER CJ, WILLIAMS J, CASTRO L, MEDEARIS AL, HOBEL CJ, WADE ME : The efficacy of starting postterm antenatal testing at 41 weeks as compared with 42 weeks of gestational age. Am. J. Obstet. Gynecol, 1988, (159), 550­554.

5. CABROL D, BOUVIER D'YVOIRE M, MERMET E, CEDARD L, SUREAU C, BAULIEU EE : Induction of labour with mifepristone after intrauterine fetal death. Lancet, 1985, II, 1019.

6. CABROL D, BERNARD N, CHOURAQUI A, DOMENICHINI Y., LEMAIRE P, LOPES P, MORELLI E, REME JM, TREISSER A, UZAN S : Maturation du col uterin à terme par application unique d'un gel de prostaglandine E2 intracervical. J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod, 1988, (17), 527-534.

7. CABROL D, DUBOIS C, CRONJE H, GONNET JM, GUILLOT M, MARIA B, MOODLEY J, OURY JF, THOULON JM, TREISSER A, ULMANN D, CORREL S, ULMANN A : Induction of labor with mifepristone (RU 486) in intrauterine fetal death. Am. J. Obstet. Gynecol, 1990, (163), 540-542.

8. CABROL D, MAGNANI M, MATHERON I, JOSSERAND S, GIOVANGRANDI Y : Induction du travail par la mifepristone en cas de rupture prématurée des membranes. La Presse Med, 1991, (20), 176.

9. CHWALISZ K, HEGELE-HARTUNG CH, SCHULZ R, SHI SHAO QING, LOUTON PT, ELGER W : Progesterone control of cervical ripening. Experimental studies with the progesterone antagonists onapristone, lilopristone and mifepristone. In : The extracellular matrix of the uterine cervix and fetal membranes, Lepperz, Voessner, Eds. Perinatology Press, 1991, In press.

10. COUZINET B, Le STRAT N, ULMANN A, BAULIEU EE, SCHAISON G : Termination of early pregnancy by the progesterone antagonist RU 486 (Mifepristone). New Engl. J. Med, 1986, (315), 1565-1570.

11. DUBOIS C, SILVESTRE L, ULMANN A : Utilisation de la mifépristone dans l'interruption volontaire de grossesse. Expérience française. Presse Med, 1989, (18), 757-760.

12. DURLOT F, DUBOIS C, BRUNERIE J, FRYDMAN R : Efficacy of progesterone antagonist RU 486 (Mifepristone) for pre-operative cervical dilatation during first trimester abortion. Human Reprod., 1988, (3), 583-584.

13. FRYDMAN R, TAYLOR S, ULMAN A : Transplacental passage of mifepristone. Lancet, 1985, (8), 1252.

14. FRYDMAN R, FERNANDEZ H, PONS JC, ULMAN A : Mifepristone (RU 486) and late pregnancy termination: a double blind study of two different doses. Human Reprod, 1988, (3), n°6, 803-806.

15. FRYDMAN R, BATON C, LELAIDIER C, ET AL. Mifepristone for induction of labour Lancet, 1991,(337),488-489.

16. GARFIELD RE, GASC JM, BAULIEU EE : Effects of the antiprogesterone RU 486 on preterm birth in the rat. Am. J. Obstet. Gynecol, 1987, (157), 1281­1283.

17. GERMAIN G, LEVASSEUR MC : Le déclenchement spontané du travail. In "Controle and management of parturition", Colloque INSERM, 1986, (151), 79-97.

18. HAUTH JC, GOODMAN MT, GILSTRAP LC, GILSTRAP JQ : Post-term pregnancy. Obstet. Gynecol, 1980, (56), 467-470.

19. HEALY DL, CHROUSOS GP, SCHULTE HM, WILLIAMS RF. , GOLD PW, BAULIEU EE, HODGEN GD : Pituitary and adrenal responses to the anti-progesterone and anti-glucocorticoid steroid RU 486 in primates. J. Clin. Endocrinol. Metab, 1983, (57), 863-867.

20. HEALY DL, CHROUSOS GP, SCHULTE HM, GOLD P, HODGEN GD : Increased adrenocorticotropin, cortisol, and arginine vasopressin secretion in primates after the antiglucocorticoid RU 486. J. Clin. Endocrinol. Metab, 1985, (60), 1-4.

21. HILL NCW, SELINGER M, FERGUSON J, MacKENZIE IZ : The placental transfer of mifepristone (RU 486) during the second trimester and its influence upon maternal and fetal steroid concentrations. Brit. J. Obstet. Gynaecol, 1990, (97), 406­411.

22. HILL NC, SELINGER M, FERGUSSON J, LOPEZ BERNAL A, MACKENZIE IZ : The physiological and clinical effects of progesterone inhibition with mifepristone (RU 486) in the second trimester. Br. J. Obstet. Gynaecol, 1990, (97), 487-492.

23. JOHNSON N, BRYCE FC : Could antiprogesterones be used as alternative cervical ripening agents? Am. J. Obstet. Gynecol, 1990, (162), 688-690.

24. KELLY RW, HEALY DL, CAMERON MJ, CAMERON IT, BAIRD DT : The stimulation of prostaglandin production by two antiprogesterone steroids in human endometrial cells. J. Clin. Endocrinol. Metab, 1986, (62), 1116-1123.

25. LAFFARGUE E, BOULOT P, LAFONT L, BADOC E, HUET JM, HEDON B, VIALA JL : RU 486 et déclenchement du travail dans les interruptions du troisième trimestre de la grossesse. J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod, 1988, (17), 1095-1098.

26. LIGGINS GC, FAIRCLOUGH RJ, GRIEVES SA, et coll : The mecanism of initiation of parturition in the ewe. Recent Prog. Hum. Res, 1973, (29), 111-149.

27. LIGGINS G.C : Initiation of parturition. Br. Med. Bull, 1979, (35), 145-150.

28. LEFEBVRE Y, PROULX L, ELIE R, POULIN O, LANZA E : The effects of RU 38486 on cervical ripening. Am. J. Obstet. Gynecol, 1990, (162), 61-65.

29. LLAURO JL, RUNNENBAUM B, ZANDER J : Progesterone in human peripheral blood before, during, and after labor. Am. J. Obstet. Gynecol, 1968, (101), 867-873.

30. MANNING F : Neonatal complications of postterm gestation. J. Reprod. Med, 1988, (33), 271-276.

31. MARPEAU L, GAUCHET F, BOUILLIE J, PIGNE A, BARRAT J : Variations ethniques de la durée de la gestation. Une étude obstétrico-pédiatrique. J. Gynecol. Obstet. Biol. Reprod, 1988, (17), n° 8 bis, 51-53.

32. ORHUE AAE, UNUIGBE JA, EZIMOKHAI M, OJO VA : Outcome of induced labor in 931 term pregnancies. Obstet. Gynecol, 1984, (64), 108-114.

33. PADAYACHI T, PEGARARO RJ, HOFMEYR J, JOUBERT SM, NORMAN RJ : Decreased concentrations and affinities of oestrogen and progesterone receptors of intrauterine tissue in human pregnancy. J. Stéroid Biochem, 1987, (26), 473-479.

34. PADAYACHI T, NORMAN RJ, MOODLEY J, HEYNS A : Mifepristone and induction of labour in second half of pregnancy. Lancet, 1988, I, 647.

35. PAPIERNIK E, MONTES DE OCA M, De MOUZON J, HILBERT J, COHEN H, FEINGOLD J : Variation ethnique de la durée de gestation. Arch. Fr  Pediatr, 1985, (42), 587-590.

36. PONS JC, FERNANDEZ H, LELAIDIER C, FRYDMAN R : Mifepristone (RU 486) and vaginal induced abortion after two cesarean sections. Prenatal Diagnosis, à paraître.

37. RADESTAD A, CHRISTENSEN NJ, STROMBERG L : Induced cervical ripening with Mifepristone in first trimester abortion. A double-blind randomized biomechanical study. Contraception, 1988, (38), 301-312.

38. RODGER MW, BAIRD DT : Induction of therapeutic abortion in early pregnancy with prostaglandin pessary. Lancet, 1987, II, 1415-1418.

39. RODGER MW, BAIRD DT : Pretreatment with mifepristone (RU 486) reduces interval between prostaglandin administration and expulsion in second trimester abortion. Br. J. Obstet. Gynecol, 1990, (97), 41-45.

40. SHEPHERD JH, BENNET MJ, LAURENCE B, MORRE F, SIMS CD : Prostaglandin vaginal suppositories : a simple and safe approach to the induction of labor. Obstet. Gynecol, 1981, (58), 596-600.

41. SHIME J, GARE DJ, ANDREWS J, BERTRAND M, SALGADO J, WHILLANS G : Prolonged pregnancy: surveillance of the fetus and the neonate and the course of labor and delivery. Am. J. Obstet. Gynecol, 1984, (148), 547-552.

42. SILVESTRE L, DUBOIS C, RENAULT M, REZVANI Y, BAULIEU EE : Voluntary interruption of pregnancy with Mifepristone (RU 486) and a prostaglandin analogue. N. Engl. J. Med, 1990, (322), 645-648.

43. URQUHART DR, TEMPLETON AA : Mifepristone (RU 486) and second-trimester termination. Lancet, 1987, II, 1405.

44. USHER RH, BOYD ME, McLEAN FH, KRAMER MS : Assessment of fetal risk in postdate pregnancies. Am. J. Obstet. Gynecol, 1988, (158), 259-264.

45. WOLF JP, CHILLIK CF, ITSKOVITZ J, WEY-GEMANN D, ULMANN A, BAULIEU EE, HODGEN GD : Transplacental passage of a progesterone antagonist in monkeys. Am. J. Obstet. Gynecol, 1988, (159), 238-242.

46. WOLF JP, ITSKOVITZ J, SINOSICH M;, ULMANN A, BAULIEU EE, HODGEN GD : Labor induction with the antiprogestin RU 486 in 80 term cynomolgus monkey. 11éme Congrés Européen de Médecine périnatale, Rome, 1988.

47. WOLF JP, SINOSICH M, ULMANN A, BAULIEU EE, HODGEN GD : Progesterone antagonist (RU 486) for cervical dilatation, labor, induction and delivery in Monkeys : effectiveness in combination with oxytocin. 35th Annual Meeting of the Society for Gynecologic Investigation (Abstract), Baltimore, 1988.

48. WOLF JP, SINOSICH M, ANDERSON TL, et coll : Progesterone antagonist (RU 486) for cervical dilatation, labour induction, and delivery in monkeys: effectiveness in combination with oxytocin. Am. J. Obstet. Gynecol, 1989, (160), 45-47.

49. WORLD HEALTH ORGANIZATION : The use of mifepristone (RU 486) for cervical preparation in first trimester pregnancy termination by vacuum aspiration. Brit. J. Obstet. Gynaecol, 1990, (97), 260-266.

R. FRYDMAN, C. LELAIDIER, Service de Gynécologie-Obstétrique, Hôpital A. Béclère 157 rue de la Porte de Trivaux, 92141 Clamart

: JOURNÉES DE TECHNIQUES AVANCÉES EN GYNÉCOLOGIE OBSTÉTRIQUE ET PÉRINATALOGIE PMA, Fort de France 12 - 19 Janvier 1995