Les XXIIe JTA
> Présentation
> Programme
> Comité scientifique
> Intervenants
> Contacter les JTA

En pratique
> S'inscrire
> Renseignements
> Hébergement
> Programme social
> Post-congrès

Les archives
> Andrologie
> Biologie
> Gynécologie
> Infertilité
> Médecine foetale
> Néonatologie
> Nutrition
> Obstétrique
> Pédiatrie
> Périnatalité
> Périnéologie
> Phlébologie
> Psychosomatique

Rechercher

Titre: Érythropoïétine et anémie du prématuré
Année: 1998
Auteurs: - Messer J.
Spécialité: Néonatologie
Theme: prématurité

ERYTHROPOIETINE ET ANEMIE DU PREMATURE

Professeur J. MESSER - Pédiatrie II - Hôpital de Hautepierre

Hôpitaux Universitaires de STRASBOURG

On entend par anémie du prématuré, la chute de la concentration d'hémoglobine et de l'hématocrite survenant au cours des trois premiers mois de la vie. Elle est maximale entre 6 et 10 semaines d'âge postnatal et est d'autant plus marquée et précoce que l'enfant est plus immature. Cette anémie hyporégénérative, normocytaire et normochrome est d'origine plurifactorielle : stock d'hémoglobine plus faible chez le prématuré à la naissance, croissance rapide de l'organisme entraînant éventuellement un effet de dilution ; mais surtout, au cours des 2-3 premières semaines de vie, les prélèvements de sang pour dosages biologiques représentent une spoliation importante ; enfin après la naissance on note une chute des taux sériques d'érythropoïétine (Epo) en rapport avec une disponibilité plus importante d'oxygène en vie extra-utérine, avec un nadir vers 2 mois puis une remontée progressive. Cependant chez le prématuré la synthèse d'érythropoïétine reste faible même en présence d'une anémie symptomatique jusqu'à 6 à 10 semaines après la naissance si on la compare au taux de synthèse d'un adulte ou d'un enfant, à niveau d'anémie équivalent. Il semble donc exister une situation de déficit transitoire en érythropoïétine au cours des premières semaines de vie du prématuré qui permettrait d'envisager une place thérapeutique pour l'Epo.

Le traitement traditionnel de l'anémie du prématuré consiste à transfuser l'enfant si cela est nécessaire ; cependant il n'existe aucun consensus sur l'indication des transfusions chez le prématuré. A l'heure actuelle les transfusions comportent un certain nombre de risques, dont le plus sérieux est celui de transmettre une infection virale, en particulier à virus HIV. Une alternative à ce traitement non dénué de risques pourrait être l'utilisation de l'Epo, disponible depuis 1985 et dont l'efficacité a déjà été prouvée dans le traitement de l'anémie chez l'insuffisant rénal.

BASES RATIONNELLES DE L'UTILISATION DE L'ERYTHROPOIETINE DANS L'ANEMIE DU PREMATURE

Outre le déficit temporaire en Epo déjà évoqué ci-dessus, deux faits importants permettent d'envisager un rôle thérapeutique pour l'Epo dans l'anémie du prématuré : les cellules souches de la lignée érythrocytaire sont présentes en quantité normale chez le prématuré et elles sont sensibles in vitro à l'érythropoïétine (1).

L'érythopoïétine est une véritable hormone sécrétée par le rein en cas d'hypoxie tissulaire et stimulant les cellules cibles médullaires souches de l'érythropoïèse. Le lieu précis de la synthèse rénale fait encore l'objet de controverses : il semble s'agir de cellules péritubulaires, peut-être entothéliales. Chez le foetus elle est synthétisée par le foie par des hépatocytes situés autour des veines centro-lobulaires et par des cellules interstitielles, alors que chez l'enfant et l'adulte la synthèse est rénale. Le passage de la synthèse hépatique à la synthèse rénale s'opère en fin de grossesse mais ses modalités ne sont pas bien connues chez l'homme. Chez le mouton, le "switch" se fait progressivement très près du terme (à 120 jours alors que le terme est à 140 jours) et se poursuit pendant au moins 40 jours après la naissance. Le foie foetal répond très faiblement à l'hypoxie en fabriquant de l'érythropoïétine ; ceci peut être vu d'un point de vue finaliste : le foetus vivant en hypoxie relative fabriquerait beaucoup trop de globules rouges et deviendrait polyglobulique ; par contre, la synthèse rénale d'érythopoïétine est beaucoup plus sensible à l'hypoxie. On peut ainsi expliquer le déficit transitoire d'érythropoïétine constaté au cours des premières semaines chez le prématuré par le fait que le lieu de production de cette hormone continue d'être le foie, organe de synthèse très peu sensible à l'hypoxie.

L'Epo est une protéine glycosylée qui induit la prolifération et la différenciation des précurseurs érythroïdes de la moelle appelés "Colony Forming unit Erythroid" qui donnent naissance in vitro à de petites colonies de 8 à 100 cellules ; celles-ci se transforment ultérieurement en érythroblastes. L'érythropoïétine se lie à des récepteurs membranaires situés sur ces cellules. sa demi-vie est de 5 heures chez l'homme normal et chez l'insuffisant rénal. Une étude pharmacocinétique faite chez le mouton (foetus et nouveau-né) montre que par rapport à l'adulte, l'érythropïétine a une clearance plus rapide, une demi-vie plus courte et un volume de distribution plasmatique plus important ; une autre étude faite sur le singe Rhésus montre que le nouveau-né a un volume de distribution pour l'érythropoïétine de 77 ml/kg contre 35,7 ml/kg chez l'adulte, avec un temps de demi-vie plasmatique identique de 2,5 heures (2). Par conséquent, il faudra utiliser des doses plus importantes chez le prématuré que chez l'enfant plus grand, insuffisant rénal, où les doses sont de l'ordre de 40 unité/kg, 3 x/semaine.

Sur le plan thérapeutique l'érythropoïétine a d'abord été utilisée chez l'insuffisant rénal adulte puis chez l'insuffisant rénal enfant en dialyse ; les résultats ont été excellents avec suppression des besoins transfusionnels et meilleur confort de vie.

LES ESSAIS THERAPEUTIQUES CHEZ LE PREMATURE

A la fin des années 1980, les conditions étaient réunies pour les tentativesde traitement chez le prématuré. De nombreux essais thérapeutiques ont été menés depuis 1990, année de la publication de l'étude pilote de Halperin (3) ; ils sont difficiles à comparer entre-eux car l'âge gestationnel, la dose et les intervalles d'administration de l'érythropoïétine, le début et la durée du traitement et les indications des transfusions diffèrent selon l'essai. Les études peuvent se distinguer en préventives pour celles qui commencent tôt et qui tentent d'éviter l'apparition d'une anémie et curatives pour celles qui ne sont initiées que lorsque l'anémie est déjà présente (cf. tableau : 4 à 9).

Doses et intervalles entre les administrations

Les premières études ont utilisé des doses relativement faibles d'érythropoïétine, en s'inspirant des doses efficaces chez l'enfant présentant une insuffisance rénale. Ces doses vont de 10 à 300 UI/kg/semaine. Avec ces doses les auteurs n'obtiennent qu'une augmentation modérée de la réticulocytose mais aucun effet sur le taux d'hémoglobine.

Les études ultérieures montrent que la dose efficace chez les prématurés se situe entre 300 à 1200 UI/kg/semaine. Différentes raisons peuvent expliquer les besoins plus élevés en érythopoïétine du prématuré : sa croissance rapide entraîne une augmentation rapide de la volémie et donc un effet de dilution ; par rapport aux adultes, il existe chez le prématuré un volume de distribution plus grand, une élimination plus rapide et une demi-vie plus courte de l'érythropoïétine. Par ailleurs, les prélèvements de sang à visée diagnostique représentent une perte de sang importante chez le prématuré. Une étude multicentrique récente prouve qu'il ne sert à rien d'augmenter les doses chez le grand prématuré de moins de 30 semaines (10).

En ce qui concerne l'intervalle entre les doses : il faut que l'intervalle ne soit pas trop grand afin que les niveaux sériques puissent se maintenir à des taux suffisants ; par ailleurs, il ne faut pas multiplier les injections douloureuses chez le petit prématuré. Des protocoles variés ont été utilisés : d'une injection par semaine jusqu'à 5 par semaine ; cependant, la plupart des études ont opté pour une administration tous les 2 ou 3 jours ou 3 fois par semaine.

Modalités d'administration

Les voies d'administration utilisées chez le prématuré sont la voie intra-veineuse et la voie sous-cutanée. La voie intra-veineuse a été utilisée essentiellement par Carnielli (4) et est pratique tant que l'enfant a une voie d'abord ; par la suite, la voie sous-cutanée est plus simple d'autant qu'elle permet d'obtenir les mêmes niveaux sériques que la voie intra-veineuse.

Les concentrations d'érythropoïétine dans le serum

Le problème peut se poser de savoir si le taux d'érythropoïétine augmente beaucoup au cours du traitement dans le serum et si la production endogène d'érythropoïétine n'est pas supprimée après un traitement.

Halperin n'a pas observé de baisse prolongée du niveau sérique d'érythropoïétine à la fin du traitement ; il note une remontée spontanée 3 à 4 semaines plus tard, ce qui est contre une inhibition prolongée de la production d'érythropoïétine après un traitement. Ces constatations sont confirmées par une étude contrôlée de Shannon. Soubasi a par ailleurs suivi à plus long terme des prématurés qui avaient été traités et a bien montré que l'érythropoïèse avait une évolution après arrêt du médicament comparable à un groupe non traité.

Les réticulocytes

Dans la plupart des études, nous assistons à une montée de la réticulocytose dose-dépendante. L'effet sur la réticulocytose est manifeste avec une différence significative par rapport au groupe contrôle et une tendance à des réticulocytoses de même niveau après arrêt du traitement entre groupe traité et groupe de référence.

Hématocrite et Hémoglobine

Les effets varient selon le moment d'introduction du médicament : en effet, les essais qui initient précocément le traitement par érythropoïétine à visée préventive permettent de diminuer la chute physiologique de l'hémoglobine ; à l'opposé, les essais débutant le traitement à la fin du premier mois permettent d'obtenir soit une stabilisation soit une augmentation de l'hématocrite et de l'hémoglobine.

Les besoins transfusionnels

Le but essentiel du traitement est de diminuer les besoins transfusionnels voire de les supprimer. Les premières études utilisant des doses modérées en dessous de 300 UI/kg/semaine n'ont pratiquement pas eu d'effet sur les besoins transfusionnels. Par contre, avec des doses allant de 300 jusqu'à 1200 UI/kg/semaine, les besoins transfusionnels ont été diminués dans toutes les études ; ils n'ont cependant pu être supprimés. Par exemple dans la 2ème étude multicentrique Européenne, 30 % des enfants traités n'ont eu aucune transfusion alors que dans le groupe contrôle seulement 5 % des enfants n'ont pas eu besoin d'être transfusés (6).

Les enfants qui ont le plus profité du traitement dans cette étude sont les garçons ayant un poids de naissance à 1200 g et un hématocrite initial dépassant 47 %. Ce dernier point est en faveur d'un clampage tardif du cordon lors des accouchements prématurés permettant à l'enfant prématuré de débuter sa vie extra-utérine avec un stock d'hémoglobine conséquent. Il paraît clair que le besoin transfusionnel des tout premiers jours ne peut pas être supprimé avec le traitement par érythropoïétine car celui-ci nécessite au moins 2 semaines pour avoir un effet sur le taux d'hémoglobine. De plus, les prélèvements biologiques sont maximaux au cours des premiers jours chez ces enfants.

Une méta-analyse des études publiées montre que la réduction des besoins transfusionnels grâce à un traitement par érythropoïétine est d'environ 20 %. En optimisant la thérapeutique et les médications d'appoint, on devrait pouvoir obtenir encore de meilleurs résultats.

Métabolisme du fer

Les prématurés ont des stocks de fer réduits à la naissance ; l'administration d'érythropoïétine en favorisant l'érythropoïèse va consommer du fer de façon dose-dépendante ; il conviendra donc d'apporter rapidement une quantité suffisante de fer à ces enfants. Jusqu'à présent, on ne supplémentait en fer les petits prématurés que vers la fin du premier mois de vie. Avec des traitements par érythropoïétine commencés plus précocément, il faut supplémenter ces enfants plus tôt. Dans la plupart des études, le fer a été donné par voie entérale soit sous forme de sulfate ferreux soit sous forme de fumarate en commençant par des doses modérées de 2 à 3 mg/kg/jour. Avec des doses d'érythropoïétine dépassant 300 UI/kg/semaine, cette posologie ne suffit pas comme l'atteste la diminution de la saturation de la transferine en fer (8).

L'expérience obtenue à partir de diverses études montre qu'il faut augmenter l'apport jusqu'à 6 à 9 mg/kg/jour de fer élément pour ne pas observer de déficit en fer au cours des traitements à fortes doses. La tolérance digestive de ces apports en fer précoces et substantiels est considérée bonne dans l'ensemble. Cependant, utiliser du fer intra-veineux serait intéressant chez les grands prématurés dont le transit digestif est souvent perturbé les premières semaines et sur lesquels plane le spectre de l'entérocolite ulcéro-nécrosante. Carnielli (4) et Meyer (11) l'on fait avec succès.

Neutrophiles et plaquettes

Les premières études publiées avaient attiré l'attention sur la possibilité de neutropénies et de thrombocytoses chez les enfants traités par rapport au groupe contrôle. Cependant, les études ultérieures ont montré qu'il n'y avait en fait pas de différence entre les enfants traités même avec de fortes doses et les enfants contrôle aussi bien en ce qui concerne les neutrophiles que les plaquettes. On s'est rendu compte d'ailleurs que les neutrophiles étaient souvent à des niveaux bas chez les sujets non traités et qu'il fallait réviser à la baisse les normes physiologiques des neutrophiles chez les prématurés.

Autres effets secondaires

Dans la 2ème étude multicentrique Européenne l'incidence des infections était légèrement plus élevée dans le groupe traité par rapport au contrôle (6).

La différence n'était cependant pas statistiquement significative ; la cause pourrait en être les injections sous-cutanées répétées ou un déficit relatif en albumine et/ou en vitamines en rapport avec l'érythropoïèse augmentée.

Emmerson avait observé la survenue d'une mort subite du nourrisson chez 2 enfants anciennement traités par érythropoïétine. Des constatations analogues n'ont pas été rapportées par les autres auteurs.

Des différences de prise de poids ont été notées entre les enfants traités et les groupes contrôles avec une croissance légèrement diminuée chez les enfants traités. Il est possible que l'érythropoïèse augmentée entraîne une consommation accrue en albumine, vitamines et calories qui ne couvrent alors plus suffisamment les besoins nutritionnels (6, 10).

CONCLUSION

L'érythropoïétine administrée à une posologie de 600 à 1200 UI/kg/semaine, en 3 injections sous-cutanées/semaine, réduit les besoins transfusionnels du prématuré mais ne permet pas de les supprimer, en particulier dans les 2 premières semaines et chez les plus immatures. Elle est bien tolérée et ne provoque pas d'effet secondaire à court et moyen terme. Il faut cependant garder à l'esprit que jusqu'à présent, peu d'enfants ont été traités (environ 800 fin 1997 dont 20 % de moins de 1000 g) si on compare cette drogue aux essais faits avec le Surfactant. Un supplément en fer et une alimentation suffisamment riche en protéines sont nécessaires. L'utilisation d'Epo n'entraîne pas de surcoût par rapport au traitement transfusionnel classique. Afin de réduire encore les besoins transfusionnels, il convient de limiter le plus possible les prélèvements sanguins et d'envisager un clampage tardif du cordon ou éventuellement la transfusion autologue de sang placentaire.

Depuis l'été 1996, l'Epo a obtenue l'AMM en France pour les prématurés de moins de 34 semaines pesant ente 750 et 1500 g avec une dose de 250 U/kg 3 fois par semaine. Nous pensons cependant qu'il serait excessif de traiter tous les enfants au-dessus de 29 semaines d'âge gestationnel et de plus de 1000 g. En effet, les besoins transfusionnels ont considérablement baissés dans ce groupe d'enfants au cours des dernières années. Nous réservons donc l'Epo pour les prématurés de moins de 30 semaines et de moins de 1000 g chez lesquels les besoins transfusionnels persistent.

Il reste des points à éclaircir : l'Epo est-elle réellement efficace dans cette population de grands prématurés et faut-il l'administrer en préventif ou curatif car aucune étude contrôlée n'a encore répondu à cette question. Enfin, peut-on utiliser en toute sécurité le fer intra-veineux ?


TABLEAU

TRAITEMENT PREVENTIF

Auteurs

Criteres d'entrée

Nombre

Epo/Contrôles

Début

(jours)

Dose rhEPO

UI/kg/semaine

Durée

Efficacité

             

Carnielli (4)

32 semaines

1750 g

11/11

2

1200

IV ou SC

Jusqu'à la sortie

(49,2 ± 39,9 jours)

Besoin transfusionnel

Hématocrite

Réticulocytose

Soubasi (5)

1500 g

31 semaines

25/19

< 7

300

SC

6 semaines

Réticulocytose

avec respiration spontanée : besoin transfusionnel

             

Maier

(6)

750-1499 g

34 semaines

120/121

3-5

750

SC

jusqu'au 42ème jour

Besoin transfusionnel

Hématocrite

Réticulocytose


TABLEAU

TRAITEMENT CURATIF

Auteurs

Critères d'entrée

Nombre

Epo/Contrôles

Début

(jours)

Dose rhEPO

UI/kg/semaine

Durée

Efficacité

             

Halperin (7)

< 34 semaines

Hématocrite < 32 (3 semaines)

Hématocrite < 30 (4 semaines)

18/-

21-35

75-600

SC

4 semaines

Réticulocytes

Messer (8)

< 33 semaines

31/20

10

300-900

SC

6 semaines

Besoin transfusionnel

Réticulocytes

Shannon (9)

< 31 semaines

77/80

23

500

SC

6 semaines

Besoin transfusionnel


BIBLIOGRAPHIE

1. Rhondeau S.M., Christensen R.D., Ross M.P. et al. : Responsiveness to recombinant erythopoietin of marrow erythroid progenitors in infants with anemia of prematurity. J. Pediatr., 1988, 112, 935-940.

2. George J.W., Bracco C.A., Shannon K.M. et al. : Age related differences in erythropoietic response to recombinant human erythropoietin : comparison in adult and infant rhesus monkeys. Pediatr. Res., 1990, 2, 8, 567-571.

3. Halperin D.S., Wacker P., Lacourt G., Felix M., Babel J.F., Aapro M., Wyss M. : Effects of recombinant human erythropoietin in infants with the anemia of prematurity : a pilot study. J. Pediatr., 1990, 116, 779-786.

4. Carnielli V., Montini G., Da Riol R., Dall 'Amico R., Cantarutti F. : Effect of high doses of human recombinant erythropoietin on the need for blood transfusions in preterm infants. J. Pediatr., 1992, 121, 98-102.

5. Soubasi V., Kremenopoulos G., Diamandi E., Tsantali C., Tsakiris D. : In which neonates does early recombinant human erythropoietin treatment prevent anemia of prematurity ? Results of a randomized, controlled study. Pedriatr. Res., 1993, 34, 675-679.

6. Maier R.F., Obladen M. Scigalla P., Linderkamp O., Duc G., Hieronimi G., Halliday H.L., Versmold H.T., Moriette G., Jorch G., Verellen G., Semmekrot B.A., Grauel E.L., Holland B.M., Wardrop C.A.J : The effect of epoietin beta (recombinant human erythropoietin) on the need for transfusion in very-low-birth-weight infants. N. Engl. J. Med., 1994, 330, 1173-1178.

7. Halperin D.S., Felix M., Wacker P., Lacourt G., Babel J.F., Wyss M. : Recombinant human erythropoietin in the treatment of infants with anemia of prematurity. Eur. J. Pediatr., 1992, 151, 661-667.

8. Messer J., Haddad J., Donato L., Astruc D., Matis J. : Early treatment of premature infants with recombinant human erythropoietin. Pediatrics, 1993, 92, 519-523.

9. Shannon K.M., Keith J.F., Mentzer W.C. et al. : Recombinant human erythropoietin stimulates erythropoiesis and reduces erythrocyte transfusions in very low birth weigth preterm infants. Pediatrics, 1995, 95, 1-8.

10. Maier R.F., Obladen M., Kattner E., Natzschka J., Messer J., Regazzoni B.M., Speer C.P., Fellman V., Grauel E.L., Groneck P., Wagner M., Moriette G., Salle B.L., Verellen G., Scigalla P. : Erythropoïetin, 750 versus 1500 IU per Kg per week " in infants of birth-weight less than 1000 g". J. Pediatr, 1997, "in press".

11. Meyer M.P., Haworth C., Meyer J.H., Commerford A. : A comparison of oral and intravenous iron supplementation in preterm infants receiving recombinant erythropoïetin. J. Pediatr, 1996, 129, 258-63.