ERYTHROPOIETINE ET ANEMIE
DU PREMATURE
Professeur J.
MESSER - Pédiatrie II - Hôpital de Hautepierre
Hôpitaux Universitaires
de STRASBOURG
On entend par anémie
du prématuré, la chute de la concentration d'hémoglobine et de l'hématocrite
survenant au cours des trois premiers mois de la vie. Elle est maximale entre
6 et 10 semaines d'âge postnatal et est d'autant plus marquée et précoce que
l'enfant est plus immature. Cette anémie hyporégénérative, normocytaire et normochrome
est d'origine plurifactorielle : stock d'hémoglobine plus faible chez le prématuré
à la naissance, croissance rapide de l'organisme entraînant éventuellement un
effet de dilution ; mais surtout, au cours des 2-3 premières semaines de vie,
les prélèvements de sang pour dosages biologiques représentent une spoliation
importante ; enfin après la naissance on note une chute des taux sériques d'érythropoïétine
(Epo) en rapport avec une disponibilité plus importante d'oxygène en vie extra-utérine,
avec un nadir vers 2 mois puis une remontée progressive. Cependant chez le prématuré
la synthèse d'érythropoïétine reste faible même en présence d'une anémie symptomatique
jusqu'à 6 à 10 semaines après la naissance si on la compare au taux de synthèse
d'un adulte ou d'un enfant, à niveau d'anémie équivalent. Il semble donc exister
une situation de déficit transitoire en érythropoïétine au cours des premières
semaines de vie du prématuré qui permettrait d'envisager une place thérapeutique
pour l'Epo.
Le traitement traditionnel
de l'anémie du prématuré consiste à transfuser l'enfant si cela est nécessaire
; cependant il n'existe aucun consensus sur l'indication des transfusions chez
le prématuré. A l'heure actuelle les transfusions comportent un certain nombre
de risques, dont le plus sérieux est celui de transmettre une infection virale,
en particulier à virus HIV. Une alternative à ce traitement non dénué de risques
pourrait être l'utilisation de l'Epo, disponible depuis 1985 et dont l'efficacité
a déjà été prouvée dans le traitement de l'anémie chez l'insuffisant rénal.
BASES RATIONNELLES DE
L'UTILISATION DE L'ERYTHROPOIETINE DANS L'ANEMIE DU PREMATURE
Outre le déficit temporaire
en Epo déjà évoqué ci-dessus, deux faits importants permettent d'envisager un
rôle thérapeutique pour l'Epo dans l'anémie du prématuré : les cellules souches
de la lignée érythrocytaire sont présentes en quantité normale chez le prématuré
et elles sont sensibles in vitro à l'érythropoïétine (1).
L'érythopoïétine est
une véritable hormone sécrétée par le rein en cas d'hypoxie tissulaire et stimulant
les cellules cibles médullaires souches de l'érythropoïèse. Le lieu précis de
la synthèse rénale fait encore l'objet de controverses : il semble s'agir de
cellules péritubulaires, peut-être entothéliales. Chez le foetus elle est synthétisée
par le foie par des hépatocytes situés autour des veines centro-lobulaires et
par des cellules interstitielles, alors que chez l'enfant et l'adulte la synthèse
est rénale. Le passage de la synthèse hépatique à la synthèse rénale s'opère
en fin de grossesse mais ses modalités ne sont pas bien connues chez l'homme.
Chez le mouton, le "switch" se fait progressivement très près du terme
(à 120 jours alors que le terme est à 140 jours) et se poursuit pendant au moins
40 jours après la naissance. Le foie foetal répond très faiblement à l'hypoxie
en fabriquant de l'érythropoïétine ; ceci peut être vu d'un point de vue finaliste
: le foetus vivant en hypoxie relative fabriquerait beaucoup trop de globules
rouges et deviendrait polyglobulique ; par contre, la synthèse rénale d'érythopoïétine
est beaucoup plus sensible à l'hypoxie. On peut ainsi expliquer le déficit transitoire
d'érythropoïétine constaté au cours des premières semaines chez le prématuré
par le fait que le lieu de production de cette hormone continue d'être le foie,
organe de synthèse très peu sensible à l'hypoxie.
L'Epo est une protéine
glycosylée qui induit la prolifération et la différenciation des précurseurs
érythroïdes de la moelle appelés "Colony Forming unit Erythroid" qui
donnent naissance in vitro à de petites colonies de 8 à 100 cellules ; celles-ci
se transforment ultérieurement en érythroblastes. L'érythropoïétine se lie à
des récepteurs membranaires situés sur ces cellules. sa demi-vie est de 5 heures
chez l'homme normal et chez l'insuffisant rénal. Une étude pharmacocinétique
faite chez le mouton (foetus et nouveau-né) montre que par rapport à l'adulte,
l'érythropïétine a une clearance plus rapide, une demi-vie plus courte et un
volume de distribution plasmatique plus important ; une autre étude faite sur
le singe Rhésus montre que le nouveau-né a un volume de distribution pour l'érythropoïétine
de 77 ml/kg contre 35,7 ml/kg chez l'adulte, avec un temps de demi-vie plasmatique
identique de 2,5 heures (2). Par conséquent, il faudra utiliser des doses plus
importantes chez le prématuré que chez l'enfant plus grand, insuffisant rénal,
où les doses sont de l'ordre de 40 unité/kg, 3 x/semaine.
Sur le plan thérapeutique
l'érythropoïétine a d'abord été utilisée chez l'insuffisant rénal adulte puis
chez l'insuffisant rénal enfant en dialyse ; les résultats ont été excellents
avec suppression des besoins transfusionnels et meilleur confort de vie.
LES ESSAIS THERAPEUTIQUES
CHEZ LE PREMATURE
A la fin des années 1980,
les conditions étaient réunies pour les tentativesde traitement chez le prématuré.
De nombreux essais thérapeutiques ont été menés depuis 1990, année de la publication
de l'étude pilote de Halperin (3) ; ils sont difficiles à comparer entre-eux
car l'âge gestationnel, la dose et les intervalles d'administration de l'érythropoïétine,
le début et la durée du traitement et les indications des transfusions diffèrent
selon l'essai. Les études peuvent se distinguer en préventives pour celles qui
commencent tôt et qui tentent d'éviter l'apparition d'une anémie et curatives
pour celles qui ne sont initiées que lorsque l'anémie est déjà présente (cf.
tableau : 4 à 9).
Doses
et intervalles entre les administrations
Les premières études
ont utilisé des doses relativement faibles d'érythropoïétine, en s'inspirant
des doses efficaces chez l'enfant présentant une insuffisance rénale. Ces doses
vont de 10 à 300 UI/kg/semaine. Avec ces doses les auteurs n'obtiennent qu'une
augmentation modérée de la réticulocytose mais aucun effet sur le taux d'hémoglobine.
Les études ultérieures
montrent que la dose efficace chez les prématurés se situe entre 300 à 1200
UI/kg/semaine. Différentes raisons peuvent expliquer les besoins plus élevés
en érythopoïétine du prématuré : sa croissance rapide entraîne une augmentation
rapide de la volémie et donc un effet de dilution ; par rapport aux adultes,
il existe chez le prématuré un volume de distribution plus grand, une élimination
plus rapide et une demi-vie plus courte de l'érythropoïétine. Par ailleurs,
les prélèvements de sang à visée diagnostique représentent une perte de sang
importante chez le prématuré. Une étude multicentrique récente prouve qu'il
ne sert à rien d'augmenter les doses chez le grand prématuré de moins de 30
semaines (10).
En ce qui concerne l'intervalle
entre les doses : il faut que l'intervalle ne soit pas trop grand afin que les
niveaux sériques puissent se maintenir à des taux suffisants ; par ailleurs,
il ne faut pas multiplier les injections douloureuses chez le petit prématuré.
Des protocoles variés ont été utilisés : d'une injection par semaine jusqu'à
5 par semaine ; cependant, la plupart des études ont opté pour une administration
tous les 2 ou 3 jours ou 3 fois par semaine.
Modalités
d'administration
Les voies d'administration
utilisées chez le prématuré sont la voie intra-veineuse et la voie sous-cutanée.
La voie intra-veineuse a été utilisée essentiellement par Carnielli (4) et est
pratique tant que l'enfant a une voie d'abord ; par la suite, la voie sous-cutanée
est plus simple d'autant qu'elle permet d'obtenir les mêmes niveaux sériques
que la voie intra-veineuse.
Les
concentrations d'érythropoïétine dans le serum
Le problème peut se poser
de savoir si le taux d'érythropoïétine augmente beaucoup au cours du traitement
dans le serum et si la production endogène d'érythropoïétine n'est pas supprimée
après un traitement.
Halperin n'a pas observé
de baisse prolongée du niveau sérique d'érythropoïétine à la fin du traitement
; il note une remontée spontanée 3 à 4 semaines plus tard, ce qui est contre
une inhibition prolongée de la production d'érythropoïétine après un traitement.
Ces constatations sont confirmées par une étude contrôlée de Shannon. Soubasi
a par ailleurs suivi à plus long terme des prématurés qui avaient été traités
et a bien montré que l'érythropoïèse avait une évolution après arrêt du médicament
comparable à un groupe non traité.
Les
réticulocytes
Dans la plupart des études,
nous assistons à une montée de la réticulocytose dose-dépendante. L'effet sur
la réticulocytose est manifeste avec une différence significative par rapport
au groupe contrôle et une tendance à des réticulocytoses de même niveau après
arrêt du traitement entre groupe traité et groupe de référence.
Hématocrite
et Hémoglobine
Les effets varient selon
le moment d'introduction du médicament : en effet, les essais qui initient précocément
le traitement par érythropoïétine à visée préventive permettent de diminuer
la chute physiologique de l'hémoglobine ; à l'opposé, les essais débutant le
traitement à la fin du premier mois permettent d'obtenir soit une stabilisation
soit une augmentation de l'hématocrite et de l'hémoglobine.
Les
besoins transfusionnels
Le but essentiel du traitement
est de diminuer les besoins transfusionnels voire de les supprimer. Les premières
études utilisant des doses modérées en dessous de 300 UI/kg/semaine n'ont pratiquement
pas eu d'effet sur les besoins transfusionnels. Par contre, avec des doses allant
de 300 jusqu'à 1200 UI/kg/semaine, les besoins transfusionnels ont été diminués
dans toutes les études ; ils n'ont cependant pu être supprimés. Par exemple
dans la 2ème étude multicentrique Européenne, 30 % des enfants traités n'ont
eu aucune transfusion alors que dans le groupe contrôle seulement 5 % des enfants
n'ont pas eu besoin d'être transfusés (6).
Les enfants qui ont le
plus profité du traitement dans cette étude sont les garçons ayant un poids
de naissance à 1200 g et un hématocrite
initial dépassant 47 %. Ce dernier point est en faveur d'un clampage tardif
du cordon lors des accouchements prématurés permettant à l'enfant prématuré
de débuter sa vie extra-utérine avec un stock d'hémoglobine conséquent. Il paraît
clair que le besoin transfusionnel des tout premiers jours ne peut pas être
supprimé avec le traitement par érythropoïétine car celui-ci nécessite au moins
2 semaines pour avoir un effet sur le taux d'hémoglobine. De plus, les prélèvements
biologiques sont maximaux au cours des premiers jours chez ces enfants.
Une méta-analyse des
études publiées montre que la réduction des besoins transfusionnels grâce à
un traitement par érythropoïétine est d'environ 20 %. En optimisant la thérapeutique
et les médications d'appoint, on devrait pouvoir obtenir encore de meilleurs
résultats.
Métabolisme
du fer
Les prématurés ont des
stocks de fer réduits à la naissance ; l'administration d'érythropoïétine en
favorisant l'érythropoïèse va consommer du fer de façon dose-dépendante ; il
conviendra donc d'apporter rapidement une quantité suffisante de fer à ces enfants.
Jusqu'à présent, on ne supplémentait en fer les petits prématurés que vers la
fin du premier mois de vie. Avec des traitements par érythropoïétine commencés
plus précocément, il faut supplémenter ces enfants plus tôt. Dans la plupart
des études, le fer a été donné par voie entérale soit sous forme de sulfate
ferreux soit sous forme de fumarate en commençant par des doses modérées de
2 à 3 mg/kg/jour. Avec des doses d'érythropoïétine dépassant 300 UI/kg/semaine,
cette posologie ne suffit pas comme l'atteste la diminution de la saturation
de la transferine en fer (8).
L'expérience obtenue
à partir de diverses études montre qu'il faut augmenter l'apport jusqu'à 6 à
9 mg/kg/jour de fer élément pour ne pas observer de déficit en fer au cours
des traitements à fortes doses. La tolérance digestive de ces apports en fer
précoces et substantiels est considérée bonne dans l'ensemble. Cependant, utiliser
du fer intra-veineux serait intéressant chez les grands prématurés dont le transit
digestif est souvent perturbé les premières semaines et sur lesquels plane le
spectre de l'entérocolite ulcéro-nécrosante. Carnielli (4) et Meyer (11) l'on
fait avec succès.
Neutrophiles
et plaquettes
Les premières études
publiées avaient attiré l'attention sur la possibilité de neutropénies et de
thrombocytoses chez les enfants traités par rapport au groupe contrôle. Cependant,
les études ultérieures ont montré qu'il n'y avait en fait pas de différence
entre les enfants traités même avec de fortes doses et les enfants contrôle
aussi bien en ce qui concerne les neutrophiles que les plaquettes. On s'est
rendu compte d'ailleurs que les neutrophiles étaient souvent à des niveaux bas
chez les sujets non traités et qu'il fallait réviser à la baisse les normes
physiologiques des neutrophiles chez les prématurés.
Autres
effets secondaires
Dans la 2ème étude multicentrique
Européenne l'incidence des infections était légèrement plus élevée dans le groupe
traité par rapport au contrôle (6).
La différence n'était
cependant pas statistiquement significative ; la cause pourrait en être les
injections sous-cutanées répétées ou un déficit relatif en albumine et/ou en
vitamines en rapport avec l'érythropoïèse augmentée.
Emmerson avait observé
la survenue d'une mort subite du nourrisson chez 2 enfants anciennement traités
par érythropoïétine. Des constatations analogues n'ont pas été rapportées par
les autres auteurs.
Des différences de prise
de poids ont été notées entre les enfants traités et les groupes contrôles avec
une croissance légèrement diminuée chez les enfants traités. Il est possible
que l'érythropoïèse augmentée entraîne une consommation accrue en albumine,
vitamines et calories qui ne couvrent alors plus suffisamment les besoins nutritionnels
(6, 10).
CONCLUSION
L'érythropoïétine administrée
à une posologie de 600 à 1200 UI/kg/semaine, en 3 injections sous-cutanées/semaine,
réduit les besoins transfusionnels du prématuré mais ne permet pas de les supprimer,
en particulier dans les 2 premières semaines et chez les plus immatures. Elle
est bien tolérée et ne provoque pas d'effet secondaire à court et moyen terme.
Il faut cependant garder à l'esprit que jusqu'à présent, peu d'enfants ont été
traités (environ 800 fin 1997 dont 20 % de moins de 1000 g) si on compare cette
drogue aux essais faits avec le Surfactant. Un supplément en fer et une alimentation
suffisamment riche en protéines sont nécessaires. L'utilisation d'Epo n'entraîne
pas de surcoût par rapport au traitement transfusionnel classique. Afin de réduire
encore les besoins transfusionnels, il convient de limiter le plus possible
les prélèvements sanguins et d'envisager un clampage tardif du cordon ou éventuellement
la transfusion autologue de sang placentaire.
Depuis l'été 1996, l'Epo
a obtenue l'AMM en France pour les prématurés de moins de 34 semaines pesant
ente 750 et 1500 g avec une dose de 250 U/kg 3 fois par semaine. Nous pensons
cependant qu'il serait excessif de traiter tous les enfants au-dessus de 29
semaines d'âge gestationnel et de plus de 1000 g. En effet, les besoins transfusionnels
ont considérablement baissés dans ce groupe d'enfants au cours des dernières
années. Nous réservons donc l'Epo pour les prématurés de moins de 30 semaines
et de moins de 1000 g chez lesquels les besoins transfusionnels persistent.
Il reste des points à
éclaircir : l'Epo est-elle réellement efficace dans cette population de grands
prématurés et faut-il l'administrer en préventif ou curatif car aucune étude
contrôlée n'a encore répondu à cette question. Enfin, peut-on utiliser en toute
sécurité le fer intra-veineux ?
TABLEAU
TRAITEMENT PREVENTIF
Auteurs
|
Criteres d'entrée
|
Nombre
Epo/Contrôles
|
Début
(jours)
|
Dose rhEPO
UI/kg/semaine
|
Durée
|
Efficacité
|
|
|
|
|
|
|
|
Carnielli (4)
|
32 semaines
1750 g
|
11/11
|
2
|
1200
IV ou SC
|
Jusqu'à la
sortie
(49,2 ± 39,9
jours)
|
Besoin
transfusionnel
Hématocrite
Réticulocytose
|
Soubasi (5)
|
1500 g
31 semaines
|
25/19
|
< 7
|
300
SC
|
6 semaines
|
Réticulocytose
avec
respiration spontanée : besoin transfusionnel
|
|
|
|
|
|
|
|
Maier
(6)
|
750-1499
g
34 semaines
|
120/121
|
3-5
|
750
SC
|
jusqu'au 42ème
jour
|
Besoin
transfusionnel
Hématocrite
Réticulocytose
|
TABLEAU
TRAITEMENT CURATIF
Auteurs
|
Critères d'entrée
|
Nombre
Epo/Contrôles
|
Début
(jours)
|
Dose rhEPO
UI/kg/semaine
|
Durée
|
Efficacité
|
|
|
|
|
|
|
|
Halperin (7)
|
<
34 semaines
Hématocrite
< 32 (3 semaines)
Hématocrite
< 30 (4 semaines)
|
18/-
|
21-35
|
75-600
SC
|
4 semaines
|
Réticulocytes
|
Messer (8)
|
<
33 semaines
|
31/20
|
10
|
300-900
SC
|
6 semaines
|
Besoin
transfusionnel
Réticulocytes
|
Shannon (9)
|
<
31 semaines
|
77/80
|
23
|
500
SC
|
6 semaines
|
Besoin
transfusionnel
|
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