LE TRAITEMENT DES MASTOPATHIES BENIGNES

D.ZARCA

17, rue Pétrarque - 75116 Paris

Il peut paraître paradoxal d'envisager le traitement des mastopathies bénignes. Trois raisons peuvent cependant y conduire. Le doute diagnostique, la volonté de traiter des manifestations douloureuses et la prévention des maladies malignes chez des patientes à risque. C'est sur ce dernier point que s'orientera le propos.

Données préliminaires

De nombreux éléments militent pour l'emploi de molécules modulant la réponse cellulaire aux estrogènes dans le cadre de cette prévention.
- Les données réunies dans le cadre d'études épidémiologiques et d'expériences animales, montrent que les œstrogènes endogènes jouent un rôle important dans l'évolution de ce risque ouvrant ainsi la voie à une approche pharmacologique de la diminution de l'incidence de la maladie. (1, 2)

- Le tamoxifène s'avère efficace dans le traitement de certains cancers du sein évolués mais surtout, l'administration d'un traitement adjuvant de tamoxifène réduit le risque de récidive sous forme invasive ou in situ et diminue nettement le risque de cancer du sein controlatéral. Cette dernière observation fait du tamoxifène un objet d'étude particulièrement intéressant à titre d'agent chimioprophylactique. C'est aujourd'hui la piste la plus solide, dans la prévention des cancers du sein chez des patientes à risque. (3)

Etudes cliniques sur l'emploi de tamoxifène

Trois études cliniques, de valeurs inégales, ont cherché à mettre en évidence, l'efficacité du tamoxifène dans le cadre d'un usage prophylactique.

-L'étude P-1 du National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project (NSABP) (4)
13 388 femmes ont été réparties au hasard pour recevoir pendant cinq ans du tamoxifène (20 mg par jour) ou un placebo. Les participantes avaient été recrutées dans cette étude présentaient un risque accru de cancer du sein : 76,2 % des participantes comptaient au moins une parente du premier degré atteinte d'un cancer du sein. Environ 7 % des participantes avaient un Carcinome lobulaire in situ (CLIS). Le risque de cancer du sein des participantes s'établissait en moyenne à 3,2 % (évaluation du risque selon l'indice de Gail modifié).
Les femmes qui avaient des antécédents de thrombose veineuse profonde ou d'embolie pulmonaire n'étaient pas admissibles.
Il n'était pas permis de suivre une hormonothérapie ou d'utiliser des contraceptifs oraux pendant l'étude.
La proportion des femmes qui ont cessé prématurément de suivre le traitement représentait 21,6 % du groupe traité au tamoxifène et 19,7 % du groupe placebo. 67,0 % des participantes ont été suivies pendant plus de 48 mois.

RESULTATS

L'administration de tamoxifène a réduit de 49 % le risque de cancer invasif du sein (p < 0,00001). Le risque de cancer du sein non invasif trouvait réduit de 50 % (p < 0,002). Le nombre de tumeurs à récepteurs d'œstrogènes positifs (RE+) a été réduit de 69 %. Pas d'effet notable du tamoxifène sur les tumeurs à récepteurs d'œstrogènes négatifs (RE-).

Le tamoxifène s'est avéré efficace pour prévenir le cancer du sein dans tous les sous-groupes (tableau). On n'a constaté aucune hétérogénéité des risques relatifs qui soit significative sur le plan statistique entre ces sous-groupes. Trois patientes du groupe traité au tamoxifène et six du groupe placebo sont décédées d'un cancer du sein.

EFFETS SECONDAIRES

Accidents :
Augmentation significative du taux de cancers de l'endomètre, d'embolies pulmonaires et d'apparition de nouvelles cataractes.

Incidents :
Augmentation significative de patientes se plaignant de bouffées de chaleur et d'écoulemens vaginaux.

L'étude italienne : (5)
5 408 femmes en bonne santé, âgées de 35 à 70 ans, qui avaient subi une hystérectomie pour pathologie bénigne (48 % avaient subi une ovariectomie bilatérale en cours d'intervention.), ont été recrutées puis ont été réparties au hasard pour recevoir pendant cinq ans du tamoxifène ou un placebo.
Les participantes pouvaient suivre une hormonothérapie substitutive pendant l'étude.
L'existence de facteurs de risque de cancer du sein, n'a pas été pris en compte dans l'inclusion des patientes. Les participantes présentaient donc généralement un faible risque de cancer du sein. Les femmes qui avaient des antécédents de thromboembolie veineuse ont été exclues.

RESULTATS

Au total, 41 tumeurs du sein ont été décelées : 19 dans le groupe traité par tamoxifène et 22 dans le groupe témoin (p = 0,64). Une analyse de sous-ensemble de la fréquence du cancer du sein chez les femmes qui recevaient aussi une hormonothérapie substitutive pendant l'étude a révélé une réduction considérable de l'incidence de cancer du sein dans le groupe traité par tamoxifène : 8 cas pour 390 femmes qui recevaient des placebos par rapport à un cas pour 362 femmes qui recevaient du tamoxifène (p = 0,02). On n'a signalé aucun décès attribuable au cancer du sein.
Dans le groupe traité au tamoxifène, 38 participantes ont eu des problèmes thromboemboliques comparativement à 18 des participantes du groupe placebo (p = 0,0053). Les cinq cas confirmés d'accident cérébral vasculaire qui ont été relevés pendant l'étude se sont produits dans le groupe traité par tamoxifène.
Le taux de cancer de l'endomètre n'était pas indiqué.

Étude du Royal Marsden Hospital : (6)
2 471 patientes incluses. Tamoxifène (20 mg par jour) versus placebo. Les patientes admissibles étaient âgées de 30 à 70 ans et avaient au moins l'une de leurs parentes du premier degré, atteinte d'un cancer du sein. Les femmes qui avaient des antécédents thromboemboliques étaient exclues.
Il n'était pas permis aux participantes de prendre des contraceptifs oraux, mais les femmes ménopausées pouvaient poursuivre ou commencer une hormonothérapie substitutive.
Les participantes de cette étude étaient généralement plus jeunes que celles de l'étude du NSABP et de l'étude italienne : l'âge médian était de 47 ans, et 62 % des participantes étaient âgées de moins de 50 ans. 26% des participantes ont suivi pendant l'étude une hormonothérapie substitutive concomitante.

RESULTATS

Pas de différence entre le groupe traité au tamoxifène et le groupe placebo pour le nombre de cas de cancer du sein enregistrés (34 et 36 cas, respectivement; risque relatif de 0,94). Il y a eu quatre décès attribuables au cancer du sein dans le groupe traité par tamoxifène et un dans le groupe témoin. Dans le groupe des participantes qui ont reçu du tamoxifène, on a compté quatre cas de cancer de l'endomètre, et dans le groupe placebo, un cas.

Commentaires

Les trois études n'ont relevé aucune différence pour le nombre de décès attribuables au cancer du sein enregistré dans chacun des groupes de traitement.
L'étude du NSABP, semble montrer clairement une diminution de l'incidence des cancers du sein chez les patientes à risque. Cette donnée n'est pas retrouvée de façon évidente dans les études européennes, peut-être en raison de différences des populations étudiées.
Près de la moitié des participantes de l'étude italienne avaient subi une ovariectomie, ce qui pourrait avoir réduit le risque de cancer du sein, et le degré d'observance thérapeutique était faible.
L'étude anglaise rassemblait des participantes plus jeunes dont les antécédents familiaux de cancer du sein étaient plus chargés. Certaines de ces femmes auraient donc pu présenter des anomalies génétiques associées au cancer du sein et être moins susceptibles de répondre à l'administration de tamoxifène.
Enfin cette étude du Royal Marsden Hospital, qui reposait sur un petit échantillon, était peut-être trop faible sur le plan de la puissance statistique pour permettre de déceler une différence significative.

Les trois études ont montré une augmentation des problèmes vasculaires à titre de réponse secondaire au traitement au tamoxifène. Deux études montrent une augmentation de l'incidence des cancers de l'endomètre. Toutes relèvent des effets indésirables de l'emploi du tamoxifène, à titre de bouffées de chaleur.

Conclusions :

Actuellement la seule molécule qui ait pu montrer une activité évidente dans la prévention du cancer du sein est le tamoxifène. D'autres molécules comme le raloxifène, sont en cours d'évaluation (étude STAR du NSABP) dans cette indication et ne sont donc pas utilisables. (7)
Comme on le voit au travers des nombres, l'impact positif de l'emploi du tamoxifène n'est pas évident en terme de prévention des décès liés à la maladie, mais semble nettement réduire l'incidence de celle-ci pour les patientes à risque.
Les effets indésirables et les accidents liés à l'emploi du tamoxifène, sont loin d'être anodins et doivent strictement en limiter l'emploi à des patientes sélectionnées, pour leur haut niveau de risque (hyperplasie atypique, carcinome lobulaire in situ, anomalies génétiques type BRCA2…)

Mots-clés : Mastopathies, prévention du cancer du sein, tamoxifène

Bibliographie

1 Nayfield SG, Karp JE, Ford LG, Dorr FA, Kramer BS. Potential role of tamoxifen in prevention of breast cancer. J Natl Cancer Inst 1991;83:1450-9
2 Powles TJ, Hardy JR, Ashley SE, Cosgrove D, Davey JB, Dowsett M, et al. Chemoprevention of breast cancer. Breast Cancer Res Treat 1989;14(1):23-31
3 Fisher B, Dignam J, Wolmark N, Wickerham DL, Fisher ER, Mamounas E, et al. Tamoxifen in treatment of intraductal breast cancer: National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project B-24 randomised controlled trial. Lancet 1999;353:1993-2000.
4 Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin WM, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report of the National Surgical Adjuvant Breast and Bowel Project P-1 Study. J Natl Cancer Inst 1998;90:1371-88.
5 Veronesi U, Maisonneuve P, Costa A, Sacchini V, Maltoni C, Robertson C, et al. Prevention of breast cancer with tamoxifen: preliminary findings from the Italian randomised trial among hysterectomised women. Italian Tamoxifen Prevention Study. Lancet 1998;352:93-7.
6 Powles T, Eeles R, Ashley S, Easton D, Chang J, Dowsett M, et al. Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal Marsden Hospital tamoxifen randomised chemoprevention trial. Lancet 1998;352:98-101
7 Cummings SR, Eckert S, Krueger KA, Grady D, Powles TJ, Cauley JA, et al. The effect of raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women: results from the MORE randomized trial. Multiple Outcomes of Raloxifene Evaluation. JAMA 1999;281:2189-97.