Induction et monitorage de l’ovulation en 1998

Du Citrate de Clomiphène aux FSH recombinantes,l’induction de l’ovulation a connu plusieurs étapes dont la principale a été l’avènement des agonistes du GnRH pour la fécondation in vitro.

L’utilisation prochaine d’autres produits recombinants(LH et HCG)et des antagonistes du GnRH vont encore bouleverser nos habitudes de prescription et de surveillance de stimulations plus modérées .

En effet, un consensus semble se réaliser autour du concept de stimulations plus modestes mais aussi efficaces en terme de grossesses afin d’éviter les grossesses multiples de haut rang encore trop fréquentes.

Le coût économique de telles stimulations peut apparaître élevé, mais les progrès réalisés tant dans la sélection des patientes à traiter que dans la connaissance des produits utilisés devraient nous conduire à un meilleur rapport qualité/prix.

Ce rapport implique un coût social à évaluer en permanence car en fait le médecin ne pourra plus se dispenser de planifier des stratégies thérapeutiques en des termes qui ne peuvent être seulement médicaux.

Il reste que, dans certaines situations, le problème est de savoir si nous sommes prêts à consentir le montant du surcoût impliqué par une nouvelle stratégie thérapeutique pour obtenir de meilleurs résultats.

L’âge ovarien est le meilleur argument pronostique;son évaluation a fait l’objet de nombreuses publications.( Toner, Navot,Padilla et Garcia.....).

Le taux de FSH plasmatique en début de cycle est le paramètre le plus facile à évaluer et interpréter avant toute stimulation ovarienne:en effet nous connaissons depuis le travail de l’équipe de Norfolk en 1991 la valeur prédictive du taux de FSH .Ce dernier reflète plus fidèlement la fonction ovarienne que la réserve folliculaire mobilisable.

Néanmoins il y a quelques pièges à éviter dans l’interprétation des résultats:

- un taux d’Estradiol élevé peut coexister avec un taux de FSH normal et masquer une authentique inssuffisance ovarienne.

- un taux de FSH normal peut précéder ou suivre un taux élevé qui garde son caractère péjoratif malgré tout.

- enfin le taux de FSH peut être normal après la prise d’un produit médicamenteux hypogonadotrope.

Ces réserves étant précisées, en dosage immunoenzymatique,un taux supérieur à 10 UI/l laisse augurer des difficultés d’ovulation ,de stimulation ovarienne et en cas de grossesse une plus forte probabilité d’avortement précoce.

Le taux d’Estradiol plasmatique au 3° jour du cycle est un facteur prédictif à nos yeux aussi important que la FSH.

En effet, comme nous l’avons déjà souligné, un taux élevé (> 80pg/ml)est péjoratif et peut artificiellement masquer un taux élevé de FSH.

Smotrich et Licciardi (Nov. Dec.95)ont montré la valeur pronostique des taux élevés au 3° jour d’un cycle.

Néanmoins il y a aussi des pièges à éviter quant à l’interprétation des résultats:

- il faut connaître les normes habituelles du laboratoire avant de conclure.

- il faut corréler ces taux à la LH plasmatique;une LH élevée dans les syndromes d’ovaires plurifolliculaires est associée à une élévation de l’E2 et aussi à une hyperprolactinémie.

- enfin il faut s’assurer que nous sommes bien au début d’un cycle et que des métrorragies intempestives n’en ont pas imposé pour des règles.

Le taux de LH plasmatique,lorsqu’il est élevé (supérieur à 6),suggère un syndrome d’ovaires plurifolliculaires plus aisé à identifier s’il s’accompagne des stigmates cliniques habituels:acnée et/ou chute de cheveux,et/ou hyperpilosité....

La stimulation ovarienne prévue sera d’autant plus modérée que la LH sera élevée afin de limiter les risques d’hyperstimulations sévères.

Le taux d’Inhibine B au 3° jour vient, plus récemment, compléter un bilan de réserve ovarienne tendant à optimaliser les résultats de nos stimulations:

En janvier 1997 D.B.Seifer publiait une série de 176 cycles pour 156 patientes montrant clairement la valeur pronostique du taux d’Inhibine B d’un début de cycle avant toute stimulation pour FIV.

Ses résultats suggèrent qu’un taux inférieur à 45pg/ml rend compte d’un plus mauvais rendement de la stimulation et d’un taux de grossesses environ quatre fois moins élevé que pour un taux supérieur à 45pg/ml.(cf.tableau)

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INH B< 45pg/ml INH B> 45pg/ml p

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n ampoules de gonado. 62,1± 3,9 42,8± 1,5 < 0,0001

E2 le jour de l’HCG 1636,8 2322,7 < 0,0001

n ovo. Rec./patiente 8± 1 12± 1 < 0,0002

Taux de fécondation 54,6 55,6 NS

Taux de clivage 80 90 NS

n embryons transf. 2;6 3,3 < 0,02

Taux de gross.clinique% 7 26 0.009

Taux de cycles annulés % 19 5 0.009

Taux d’avortement par Gross. 33 3 NS

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Il est intéressant de noter qu’il n’y a aucune corrélation entre le taux d’Inhibine B et les taux de FSH ou d’Estradiol du même jour.

Cette forme active de l’Inhibine,pourrait controler l’élévation de FSH initiant chaque cycle par un mode d’action endocrine,mais aurait aussi une action de type paracrine sur la croissance et la maturation folliculaire ;

L’Inhibine B reflèterait ainsi la « qualité »folliculo-ovocytaire. Les mécanismes intimes de cette régulation restent à démontrer.

Ils sont fonction du statut ovarien évalué comme sus-décrit. 

Ils privilégieront l’utilisation des hormones recombinantes en se rappelant les données de base suivantes:

- jusqu’à 13mms les récepteurs à la FSH au niveau des cellules de la granulosa ne varient pas.

- au delà de cette taille les récepteurs augmentent de façon drastique.

- il existe dans le follicule humain une régulation par l’estradiol, de la secrétion des androgènes, secrétés par la thèque interne,de façon dose dépendante.(C.Gilling Smith.Human Reprod.aout 1997)

Les premières données concernant l’utilisation des FSH recombinantes(rFSH) montrent une élévation modérée de l’Estradiol en milieu de stimulation;ce qui confirme les notions sus décrites .

L’augmentation modeste de l’estradiol entraîne du même coup une faible secrétion des androgènes induits au niveau de la thèque interne indépendamment de l’effet de la LH.

L’environnement ovocytaire ne peut que s’en trouver amélioré et les résultats de la stimulation aussi.

Reste l’épineux problème du seuil de sensibilité à la FSH du follicule dominant.

Il est probablement différent pour chaque patiente(Index de masse corporelle) et pour chaque follicule. C’est dire la difficulté de l’appréhender!

Il faudra donc tenir compte du poids ,de la taille, du statut ovarien et des antécédents avec des principes de base s’appuyant sur les notions physiologiques

dejà citées;

-- si nos patientes sont normo-ovulantes pourquoi stimuler hors FIV?:la plus caricaturale des stimulations monoovulatoires reste le cycle spontané!!

-- si l’on doit stimuler,hors FIV,il faut utiliser d’emblée des doses modérées plutôt biquotidiennes que quotidiennes,ce qui ne dispense pas d’une surveillance attentive ,en sachant être patient.Cette conduite rationnelle n’est hélas pas toujours rentable en nombre d’ampoules utilisées si l’on a des difficultés à trouver le seuil de sensibilité aux rFSH.

-- jusqu’à 13mm de diamètre un taux d’estradiol modéré ne doit pas nous engager à augmenter les doses de rFSH.

-- après 13mm si la mobilisation folliculaire est suffisante il est préférable de diminuer le nombre d’ampoules prescrites.(C’est rentable et économiseur d’ampoules!!) Vous ferez du « step-down......en le sachant.

-- les critères de déclenchement de l’ovulation sont différents de ceux observés avec les gonadotrophines urinaires: 70 à 140 pg/ml et par follicule de 14 à 16 mms de diamètre moyen.

Les principes de la stimulation pour FIV ne changent pas mais le nombre d’ampoules de rFSH utilisées oui!

Ces produits sont onéreux mais l’utilisation prochaine des antagonistes du GnRH devrait conduire à consommer moins.

En effet plusieurs équipes ont déjà défini des schémas d’induction avec antagonistes du GnRH:(une ou plusieurs injections en fin de stimulation pour éviter une augmentation prématurée et intempestive de LH).

L’utilisation du « doppler énergie »a permis récemment de définir des critères vasculaires qui appartiennent aux follicules matures susceptibles de contenir les meilleurs ovocytes.

L’aide précieuse fournie par ces moyens ultrasoniques permettrait soit d’annuler un cycle mal engagé ,soit de rentabiliser au maximum recueil d’ovocytes, qualité ovocytaire et embryonnaire.

Ainsi peu d’embryons transférés devrait donner de meilleurs résultats en terme de grossesses évolutives en évacuant le douloureux problème des grossesses multiples ,des réductions embryonnaires et autres accouchements prématurés tant décriés!!

L’étude ultrasonique de l’endomètre fait bien entendu partie intégrante de la surveillance. Les critères echographiques d’un endomètre apte à nider ont depuis de nombreuses années été décrits par Scher:

-aspect en grain de café ou de triple ligne circonscrivant une hyperclartésynonyme d’absence de décidualisation prématurée avant déclenchement de l’ovulation.

En cas de modification celle ci se fait de la périphérie à l’intérieur.

Scher décrit ainsi trois stades: Stade I idéal

Stade II échogéne en périphérie

Stade III :complètement échogène,le plus péjoratif.

Des tentatives d’études ultrasoniques vasculaires de l’endomètre en cycle stimulé se sont révélées décevantes.

Les nouvelles gonadotrophines mises à notre disposition, d’autres produits à venir nous permettront sans doute de stimuler plus modérément, pour un résultat au moins équivalent .

Le coût élevé de telles molécules doit nous conduire à mieux cerner nos indications et à mieux maîtriser la surveillance de nos traitements.

Néanmoins certaines situations nous conduiront à utiliser des protocoles peu économes d’ampoules et à un surcoût que nous nous devons d’évaluer dans un contexte bien précis avant de traiter. C’est dorénavant aussi notre responsabilité de médecin.

Toner JP et al: Basal FSH level is a better predictor of IVF performance than age. Fertil.Steril.1991; 55:784-91

Smotrich DB et al:Prognostic value of day 3 Estradiol on IVF outcome.

Fertil.Steril.1995;64:1136-40

Licciardi et al: Day 3 Estradiol serum concentration as prognosticators

of ovarian stimulation response and pregnancy outcome in patients undergoing

IVF. Fertil.Steril.1995;64: 991-4

Seifer DB et al:Day 3 serum Inhibine B is predictive of assisted reproducti-

ve technologies outcome.

Fertil.Steril.1997; 67:110-114.