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2001 > Gynécologie > Ménopause  Telecharger le PDF

La tibolone

C. Jamin

Le traitement hormonal substitutif (THS) primitivement utilisé pour contre-balancer les effets aigüs de la carence estrogénique comme les bouffées de chaleur, les troubles de l’humeur, la sécheresse vaginale et les troubles de la libido a vu son champ d’action considérablement s’élargir vers la prévention du vieillissement. Cet aspect préventif touche la peau, l’os, le système cardio-vasculaire, le système nerveux central et même la carcinogénèse.

Or le THS trouve ses limites a plusieurs niveaux : pour les troubles du climatère les estrogènes peuvent être contre-indiqués ou mal tolérés, pour l’aspect préventif, à ces mêmes raisons s’ajoutent la nécessité d’une observance très longue pour espérer la moindre efficacité. Or malheureusement la prise du THS est souvent éphémère. Les problèmes de mauvaise tolérance du THS ou les raisons invoquées pour son arrêt prématuré sont souvent liés aux impacts utérins ou mammaires des estrogènes.

On cherche donc, en toute logique, à mettre au point des traitements ayant les mêmes avantages thérapeutiques et préventifs que les THS classiques sans impact utérin ou mammaire.

Deux approches de ce problème ont été suivies ces dernières années :

La voie de la réceptologie : il existe deux sous-types de récepteurs de l’estradiol (a et b ) dont la répartition par organe est hétérogène. Les SERM (selective estradiol receptor modulator) ont une affinité préférentielle pour le récepteur b , leur conférant un effet osseux certain sans effets endométrial ni mammaire néfastes.

Malheureusement, ils ne traitent ni les symptômes vasomoteurs ni les symtômes génito-urinaires et ils ont un effet cardiovasculaire qui est en cours d’évaluation. Le produit actuellement sur le marché est le raloxifène. La voie métabolique : une substance se métabolise in vivo en composés qui agissent différemment suivant l’équipement des tissus cibles en enzymes. Ainsi, un produit pourra être, suivant les organes, estrogénique, progestatif, androgénique ou neutre. Il s’agit des stéroïdes à actions sélectives (SAS), actuellement disponible sur le marché sous le nom de tibolone

Pharmacologie de la tibolone

La tibolone est un stéroïde de la famille des dérivés19-nor testostérone. Administrée par voie orale à la dose de 2,5 mg par jour (Livial® ), elle est rapidement et presque complètement absorbée. Elle est détectée dans le plasma dès 30 mm après ingestion. Le pic est atteint en 1,5 à 4 h. La tibolone circule sous forme liée (96 % à l’albumine) Elle se lie peu à la TeBG. Elle subit un intense métabolisme hépatique, l’excrétion se faisant majoritairement dans les fécès (60 %).

La demi-vie d’élimination est d’environ 5 heures. Du fait de son absorption digestive et de son métabolisme, la tibolone subit un important effet de premier passage hépatique. Elle est fortement métabolisée en dérivés 3 alpha et 3 beta hydroxy-tibolone qui circulent sous formes inactives sulfatées. Le dernier dérivé 3 beta OH est le métabolite principal.

On trouve aussi, après ce passage hépatique, dans le plasma de faibles taux circulants résiduels de tibolone et d’un autre métabolite le delta 4 isomère a demi vie très courte qui a des effets progestatifs et faiblement androgéniques. La tibolone est un précurseur hormonal ayant un effet hépatique de type faiblement androgénique. En périphérie se sont les métabolites hépatiques de la tibolone qui vont agir après avoir été désulfatés. Les dérivés 3 alpha et 3 beta OH sont des produits à effet estrogénique se fixant sur le récepteur ER alpha .

Il existe une conversion locale entre les dérivés 3 alpha et 3 beta .Certains tissus comme l’endomètre équipés en 3 beta OH stéroïde deshydrogénase et isomérase métabolisent le dérivé 3 beta OH tibolone (et 3alpha par conversion) en delta 4 isomère privant ce tissu de tout effet estrogénique; Cette métabolisation en dérivé delta 4 isomère n’a à ce jour été démontrée qu’aux niveaux hépatique et endométrial,et bien qu’elle soit fortement suspectée au niveau mammaire elle n’y a pas encore été formellement mise en évidence.

Ainsi la tibolone exercera-t-elle un effet androgénique faible au niveau hépatique, visible sur les lipides et les facteurs de coagulation circulants, un effet estrogénique sur la majorité des tissus estrogéno-sensibles à l’exception de ceux équipés en enzymes produisant le delta 4 isomère comme l’endomètre et probablement le sein. De plus, les faibles taux de tibolone et de delta 4 isomère circulant exercent un effet androgénique faible au niveau cérébral (libido) et musculaire (muscles périphériques et cardiaque)

Livial® et le syndrome climatérique

De longue date, l’efficacité de la tibolone dans le traitement des bouffées de chaleur a été reconnue). Cette efficacité a été évaluée dans des essais randomisés lors de la ménopause naturelle en comparaison à un placebo, à un traitement estrogénique (2mg d’estradiol 17 beta associé à 1 mg de norethistérone acetate NETA : ou 0,625 mg d’estrogènes conjugués équins + 10 mg de médrogestone ou associé à du norgestrel).

Lors de la ménopause chirurgicale, une étude randomisée 2,5 mg de tibolone versus 2 mg d’estradiol valerate pendant 18 semaines a été menée confirmant ces bons résultats. L’ensemble de ces travaux permet d’établir que Livial® traite efficacement les bouffées de chaleur, de façon équivalente à celle mesurée avec les différents types de traitement estrogéniques utilisés à dose habituelles (ECE O,625 mg par jour, E2 per os 2mg /par jour et E 2 transdermique 5O m g par jour) Pour les autres symptômes climatériques, une très large revue de la littérature, concluent a un effet équivalent de la tibolone et des traitements estrogéniques. Les symptômes évalués sont très divers (sueurs, céphalées, vertiges, palpitations, fatigue, paresthésies , arthralgies, douleurs dorsales, troubles de la concentration…

Les troubles de l’humeur

Dans plusieurs études randomisées en aveugle et cross over, une amélioration indéniable de l’humeur a été mise en évidence. Les symptômes mesurés dans ces études et dans d’autres études ouvertes, sont l’irritabilité, l’instabilité psychique, la dépression, l’anxiété, la nervosité. Toutes concordent pour mettre en évidence un effet positif de Livial® . Il est possible que ces effets soient dus à une élévation de la production des beta endorphines est retrouvé au niveau cérébral et circulant. Dans d’autres études, le produit de comparaison n’est plus le placebo mais les Estrogènes Conjugués Equins, aucune différence n’est mise en évidence.

La sexualité

Que les stéroides sexuels jouent un rôle dans la libido et la sexualité au sens large est un fait admis. Si les estrogènes jouent un rôle dans ce domaine il est très fortement suspecté que les androgènes aient un effet complémentaire. Du fait de l’effet androgénique faible de la tibolone et du delta 4 isomère, il est logique de s’interroger sur l’effet comparé de Livial® et d’une estrogénothérapie classique. En comparaison avec le placebo, dans une étude randomisée, il a été demandé à 14 patientes dans chaque groupe d’évaluer leur désir sexuel durant un an. Le questionnaire comporte 10 item touchant à l’attirance, au désir, au plaisir, à la satisfaction, à l’orgasme...

L’ensemble des 10 items montre un résultat significativement meilleur avec la tibolone . Une autre étude a permis de comparer la tibolone à la dose de 2,5 mg par jour a une association estradiol 2mg Neta 1mg, prise de manière continue. Il s’agit d’une étude de 48 semaines, multicentrique en double aveugle, randomisée portant, grâce à un questionnaire de 7 points, sur les différents aspects de la vie sexuelle. Les deux types de traitement ayant chacun en commun d’avoir un effet androgénique faible, améliorent les 7 item mesurés avec une amélioration statistiquement supérieure avec Livial® pour 3 questions : la fréquence des rapports, le plaisir et la satisfaction .

Très récemment, Castello-Branco dans une étude prospective chez 120 femmes ayant une ménopause chirurgicale, a mesuré l’effet sur la sexualité de 4 types de traitement : 4mg d’estradiol + 200 mg d’enanthate de déhydroandrosterone intramusculaire chaque mois - 50 m g d’estradiol transdermique -2,5 mg de tibolone -et un groupe sans traitement.

La sexualité a été améliorée dans les trois groupes ayant un traitement actif. L’amélioration a été identique dans les deux groupes estrogène + androgène et tibolone, ceux-ci ont un un effet supérieur au groupe estrogènes seuls. Kökçu dans une étude randomisée versus ECE + MPA trouve une amélioration supérieure du désir sexuel et la fréquence des coïts avec LIVIAL. Ainsi la tibolone à la dose de 2,5 mg par jour améliore-t-elle la libido de façon plus nette, qu’avec le placebo et les traitements estroprogestatifs classiques et de manière équivalente à l’association estrogènes + androgènes.

L’appareil génito-urinaire

La tibolone améliore de manière significative la sécheresse vaginale, la dyspareunie et la cytologie vaginale mesurée par l’index caryopycnotique et de maturation. Ceci a mis en évidence dans plusieurs études dont l’une s’étant poursuvie pendant 6 ans.

Les saignements et l’endomètre

La tibolone et ses métabolites 3alpha et 3beta OH produisent localement un dérivé delta 4 isomère. Grâce à cette métabolisation, la tibolone n’a pas d’effet estrogénique endométrial. Ceci se confirme par le fait que l’adjonction séquentielle d’un progestatif lors d’un traitement par la tibolone n’entraîne pas d’hémorragie de privation. Lors de l’utilisation continue et isolée de Livial® chez 953 femmes en comparaison avec 438 femmes sous placebo pendant 2 ans, il a été observé une incidence de saignements et de spotting de 12 % dont la moitié est liée à des reprises du fonctionnement ovarien comme en témoigne l’incidence de 6 % observée chez les témoins.

L’explication de cette survenue légèrement plus fréquente de saignement qu’avec le placebo n’est pas claire. On peut évoquer un effet vasodilatateur du produit sur les vaisseaux utérins qui contraste avec un maintien d’une atrophie endométriale. Ces saignements surviennent de manière très nettement moins fréquente sous traitements estroprogestatifs combinés continus et entraîne ainsi beaucoup moins d’arrêts de traitement. L’incidence des saignements est plus faible lorsque le traitement par Livial® est débuté une fois la ménopause confirmée. (1 an après les derniers saignements spontanés). C’est la raison pour laquelle il est préconisé de ne débuter le traitement que 12 mois après les dernières règles spontanées. De plus en cas de sécrétion estrogénique persistante ou d’apport d’estrogènes exogènes rien ne prouve que l’administration du Livial s’oppose à l’apparition d’une hyperplasie endométriale.

Les saignements surviennent surtout lors des 6 premiers mois de traitement, après 3 mois, 90 % des femmes sont en aménorrhée et ce taux se stabilise ultérieurement entre 0 et 5 % des femmes. A l’échographie, l’endomètre sous tibolone est fin et identique à ce qui est observé en l’absence de tout traitement (3 mm en moyenne) . Les biopsies d’endomètre montrent un endomètre atrophique, sans prolifération ni transformation secrétoire. Lorsque les saignements surviennent chez une femme aménorrhéique sous Livial® ,une investigation endométriale s’impose. Il n’est pas rare (50 % des cas) de découvrir une pathologie sous-jacente : polype, fibrome ou même cancer (ceci est vrai aussi lors des traitements combinés continus estroprogestatifs lorsque l’aménorrhée est installée.)

Effets osseux de la tibolone

La tibolone à la dose de 2,5 mg par jour prévient la perte osseuse post ménopausique dans les études randomisées versus placebo. Le niveau de gain osseux sur deux ans est comparable à celui observé sous estroprogestatifs sur une période de 2 ans (+ 3 %) avec, pour le placebo, une perte de 3 % . Cet effet est observé au niveau vertébral et du col du fémur. Il a été mesuré par différentes méthodes dont l’absorptiométrie biphotonique, après ménopause naturelle ou chirurgicale.

Plusieurs études comparatives ont permis de montrer que le niveau d’efficacité de 2,5 mg de tibolone par jour est le même que celui observé sous estrogènes conjugués équins à la dose de 0,625 mg par jour et sous estradiol transdermique (50 m g /j). Une autre étude confirme la comparabilité d’efficacité de Livial® à 50 m g d’estradiol transdermique et 2 mg d’estradiol micronisé per os. Chez la femme plus âgée, l’efficacité est comparable avec un gain de 8 % pour une perte de 1,5 % dans le groupe placebo à 2 ans . L’étude des marqueurs du remodelage osseux témoigne d’un ralentissement du remodelage osseux identique à celui observé sous estrogènes avec chute de la résorption mesurée par les « crosslaps » et la formation moindre mesurée par l’ostéocalcine.

Dans les modèles animaux, l’effet d’inhibition du remodelage osseux est confirmé tant par des mesures biopsiques et biochimiques. Une augmentation de la résistance osseuse à la contrainte a aussi été mise en évidence. Les effets biochimiques ne sont pas contrariés par l’administration concomitante d’un anti-androgène pur (flutamide) d’un anti-progestérone (Org 31710) mais le sont par un anti estrogène pur (ICI 164384). Ceci confirme que l’action de la tibolone sur l’os est principalement, si ce n’est uniquement, due à ses métabolites estrogéniques. Il n’existe à ce jour aucune donnée sur le risque fracturaire.

Effets cardio-vasculaires de Livial®

Comme nous l’avons vu lors du chapitre sur le mécanisme d’action, la tibolone a un impact hépatique de type androgène faible et un impact périphérique variable suivant les tissus. Les paramètres métaboliques mesurés dans le sang sont dans leur majorité d’origine hépatique. Ainsi au niveau circulant, l’effet de la tibolone sera celui d’un androgène faible. Le risque cardio-vasculaire résulte de l’interaction de plusieurs grandes composantes qui peuvent se schématiser ainsi : l’inflammation, l’athérome, la vasomotricité, la tension artérielle, la glycorégulation, la coagulation. Il n’existe aucune donnée sur l’influence de Livial® sur l’inflammation en général et sur la CRP circulante en particulier. L‘athérogénèse est un processus complexe dans laquelle interviennent les lipides circulants (pour environ 30 %) et la paroi artérielle.

Sur les lipides circulants, Livial® ne modifie pas la cholestérolémie totale et le LDL cholestérol. Livial® entraîne une baisse des triglycérides, de la Lp(a),ce qui est favorable. En revanche Livial® entraîne une diminution pharmacologique du taux HDL-circulant ce qui est a priori considéré comme défavorable. Cependant, s’il est largement démontré que le taux spontané de HDL cholestérol est corrélé aux surfaces des plaques d’athérome et au risque coronarien en général, rien n’est démontré en ce qui concerne les taux pharmacologiquement induis du HDL . Ainsi, il a pu être démontré que, outre la valeur absolue du taux de HDL circulant interviennent aussi l’affinité des HDL pour le cholestérol cellulaire et le « turnover » des HDL, impliquant en particulier leur captation hépatique (hepatic lipase et récepteur SRB1). Pour la tibolone, des travaux ont évalué l’efflux cellulaire du cholestérol par une mesure ex vivo en utilisant du sérum de femmes traitées par Livial® .

L’efflux cellulaire du cholestérol est maintenu malgré la baisse du HDL cholestérol . Ceci est dû a une modification de la composition du HDL cholestérol en phopholipides qui augment l’affinité du HDL pour le cholestérol tissulaire. Par ailleurs, la baisse concomittente du HDL cholestérol et des triglycérides est liée à une augmentation de la lipase hépatique , il y aurait donc une augmentation du retour hépatique des HDL. (effet inverse des estrogène administrés par voie orale) On ne sait rien sur l’impact de la tibolone mais surtout de ses métabolites sur l’athérogénèse au niveau endothélial et sous-endothélial. (aucune donnée n’est en effet disponible sur l’adhésion de monocytes, la fonction des macrophages, la multiplication et la migration des cellules musculaires lisses, la production de NO, l’oxydation des LDL…..)

La mesure directe de la formation de plaque d’athérome a été faite dans des modèles expérimentaux et humain : Chez la lapine castrée, nourrie avec un régime athérogène, la tibolone a été comparée à l’estradiol. Tout d’abord, il a été confirmé que le degré d’athéroprotection sous estradiol a été supérieur à celui attendu par le seul effet lipidique de l’estrogène.

De plus, le degré d’athéroprotection a été supérieur avec la tibolone qu’avec l’estradiol. Une étude chez la guenon castrée suivant le modèle classique de Clarkson est en cours. Chez l’humain, dans une étude de suivi chez 31 femmes sous tibolone et 30 volontaires, est en cours avec mesure de l’épaisseur de l’intima média par ultrasons sur 7 ans. Il n’a été trouvé aucune différence d’épaisseur de l’intima média entre les deux groupes et de la prévalence des plaques d’athérome.

La vasomotricité

Il n’existe que peu de publications sur l’effet de Livial® sur la vasomotricité. Dans un travail comparatif entre tibolone et un anneau vaginal libérant de l’estradiol, il a été montré que les deux produits diminuent les résistances artérielles utérines. Une étude de capillaroscopie a permis de mettre en évidence une augmentation du flux capillaire de 20 à 30 % sur 6 et 12 mois. Cette augmentation est identique à celle observée sous estrogènes oraux et transdermiques. Il a été montré que l’endothéline (le plus puissant des vasoconstricteurs connu) est diminuée sous tibolone, avec un effet équivalent a celui observé sous estrogènes oraux ou transdermiques ; Ceci va dans le sens d’un effet estrogène du traitement par tibolone sur l’endothélium par tibolone.

Le travail cardiaque

On sait que le THS améliore les performances cardiaques, en particulier en améliorant la fonction diastolique et les fractions d’éjection. La tibolone améliore ces paramètres de façon plus importante que le THS classique, peut être sous l’effet de l’effet androgénique modeste du produit . Ces améliorations de la fonction cardiaque sous tibolone ont été également observées chez les femmes ayant un diabète non insulino-dépendant . Chez la femme ayant une insuffisance coronarienne validée, la prise de Livial® améliore l’épreuve d’effort mesurée par electrocardiographie (dépression du segment ST) et par l’apparition d’une douleur, comme cela a déjà été observé sous l’estrogénothérapie.

La tension artérielle

Aucune modification de la tension artérielle n’est notifiée sous Livial® . Chez la femme hypertendue traitée, l’administration de Livial® ne nécessite pas de modification posologique de l’hypotenseur.

La glycorégulation

L’ensemble des données disponibles à ce jour sur le métabolisme glucidique sous tibolone permet d’énoncer les conclusions suivantes :

- La tibolone n’altère pas significativement le niveau glucidique chez la femme ménopausée dont la tolérance glucidique est normale avant traitement. En revanche, les données sont encore à ce jour insuffisantes pour pouvoir proposer ce traitement à des femmes diabétiques, bien que les résultats publiés sur ce terrain soient rassurants. - La tibolone n’altère pas la sécrétion d’insuline chez la femme ménopausée non diabétique. La sensibilité périphérique à l’insuline n’est pas perturbée par l’administration de tibolone. Elle est même légèrement améliorée dans un travail utilisant le « minimal model »

La coagulation et les thromboses

Schématiquement le processus de thrombose survient lorsqu’il existe un déséquilibre entre coagulation (mesurés par les facteurs pro coagulants fibrinogène,V,VII,VIII,X…) et anti-coagulants (protéines C et S, antithrombine) ou du couple fibrinolyse (plasminogène, activateur du plasminogène)antifibrinolyse (PAI) . Le risque de thrombose veineuse est corrélé principalement à une anomalie de la balance coagulation/anticoagulation et le risque thrombose artériel à la balance fibrinolyse/antifibrinolyse. Il faut aussi ajouter d’autres marqueurs comme l’insulino-résistance, la Lp(a), l’homocystéine. L’activation de la coagulation peut se mesurer par les fragments 1 + 2 de la prothrombine.

Les D climères, les complexes thrombine-antithrombine (TAT) les produits de dégradation de la fibrine (PDF) L’équilibre de la coagulation n’est pas perturbé par la prise de Livial® . Le produit n’a que très peu d’effet sur les facteurs procoagulants anticoagulants . En revanche, l’activité fibrinolytique est augmentée, mesurée par le plasminogène, les complexes plasmine/antiplasmine, alors que l’activateur du plasminogène et l’inhibiteur de l’activation du plasminogène PAI sont abaissés.

A cela, il faut ajouter une baisse du fibrinogène, de la Lp(a), une absence d’insulino-resistance et une stabilité de l’homocystéine . Cette augmentation de l’activité fibrinolytique sans modification de la coagulation démarque la tibolone du THS classique et pourrait représenter un avantage substantiel de ce produit. Aucune augmentation du risque thrombo-embolique veineux ni du risque de thrombose artérielle n’ont été publiées sous Livial® .

Le Poids

La ménopause ne s’accompagne pas d’une prise de poids supérieure à celle attendue pour l’âge. Elle est en revanche caractérisée par une diminution de la masse maigre et donc par une augmentation du pourcentage de la masse grasse. De plus, la crainte d’une prise de poids est l’une des objections majeures pour la prise d’un THS. La baisse de la masse maigre est attribuée en partie à une baisse de la sécrétion androgénique et de l’IGF1. La tibolone s’oppose à la baisse de l’IGF1 liée à la ménopause .

Ceci, associé à son faible effet androgénique, explique que le traitement par la tibolone s’oppose à la baisse de la masse maigre . Par ailleurs, l’augmentation de poids sous tibolone n’est pas différente de celle observée dans le groupe-contrôle, dans une étude de suivi sur 3 ans.

Le Sein

L’augmentation potentielle du risque de cancer du sein, même si elle est très discutée, représente, à juste titre, une préoccupation majeure du corps médical et des femmes lors de la prise d’un THS. Deux phénomènes sous THS viennent accentuer ces craintes, même si leurs relations avec le risque de cancer du sein sont loin d’être prouvées : la mastodynie et l’augmentation de la densité mammaire à la mammographie. Le traitement par Livial® ne s’accompagne ni de mastodynie ni d’augmentation de la densité mammographique . A un niveau plus expérimental, les effets de la tibolone sur le sein sont source de grand espoirs.

Dans les cellules mammaires humaines normales, la tibolone s’oppose à la transformation de l’estrone sulfate en estradiol, active la transformation d’estradiol en estrone (activation de la 17 beta stéroïde, deshydrogénase), diminue la prolifération cellulaire, et augmente l’apoptose . Dans les cultures de cellules cancéreuses, l’inhibition de l’estrone sulfatase est confirmée de même que l’effet sur l’apoptose . Chez le rat, la tibolone s’oppose au développement des tumeurs du sein de manière dose dépendante et cela, de façon comparable au tamoxifène. Donnée en préventif, la tibolone démontre un effet net de retardation d’apparition des tumeurs induites par la DMBA. LIVIAL ne peut faute d’études être proposé à des femmes aux antécédents de cancers du sein.

Tolérance générale du Livial®

Ce produit ne crée pas de problème de tolérance digestif en général. Il n’est pas mentionné d’effets sur la migraine, l’acné, la pilosité ou les cheveux qui seraient différents de ce qui est observé sous placébo.

Utilisation du Livial® en cas d’endométriose, de fibromes ou en « add back » thérapie

Chez la femme porteuse de fibromes asymptomatiques, Livial® n’entraîne pas de croissance de ceux-ci. Chez la femme ayant bénéficié d’une ovarectomie avec ou sans hystérectomie pour endométriose et ayant une endométriose résiduelle, la tibolone ne réveille pas la symptomatologie. En association avec les analogues de la LHRH utilisé du fait d’une endométriose ou d’un fibrome, la tibolone prévient ou traite les bouffées de chaleur, prévient la perte osseuse induite par l’hypoestrogénies sans négativer l’effet bénéfique de l’hypoestrogénie induite par l’analogue.

La tibolone ouvre une nouvelle voie de la prise en charge de la carence estrogénique qualifiée de stéroïde à action sélective (SAS). Contrairement aux SERMS, la spécificité tissulaire n’est pas liée à la présence de tel ou tel type de récepteur de l’estradiol mais à son équipement enzymatique. Ainsi ce produit offre un effet équivalent aux estrogènes à doses classiques sur les symptômes climatériques et sur l’os, sans effets endométriaux et avec des effets potentiellement bénéfiques mammaires. Au niveau cardiovasculaire, certains effets sont positifs, d’autres neutres. L’effet cardiovasculaire global reste à évaluer mais les effets sur la coagulation sont potentiellement très favorables .

Bibliographie

Une bibliographie exhaustive se trouve dans l’article suivant : Jamin C., THS : le concept de stéroïde à action sélective, Gynecol, Obstet, Fertil, 2000, sous presse

Depuis la rédaction ces articles sont parus :

Berning B, Kuijk. C, Kuiper J.W., Coelingh Bennink H.J.T, Fauser B.C.J.M : Increased loss of trabecular but not cortical bone density, 1 year after discontinuation of 2 years hormone replacement therapy with Tibolone Maturitas, 1999,31,151-9

Kalogirou D., Aroni K., Kalogirou O. Botsis D. Kontaravis A. : Histological Changes induced by tibolone and estrogen/glucocorticoïd on aging skin Int J Fertil Steril,2000,45,273-8

Kokçu A., Cetiukaya M.B., Yanik.F., Alper T., Malatyalioglu : The comparison of effects of tibolone conjugated estrogen-medroxyprogesterone acetate therapy on sexual performance in postmenopausal women. Maturitas, 2000,36,75-80

Valdivia I., Ortega D. : Mammographic density in posménopausal women treated with tibolone, estriol or conventional hormone replacement therapy. Clin Drug Invest, 2000, 101 –7

Winkler U.H, Altkemper R., Kwee B., Helmond F.A., Coelingh Bennink H.J.T., Effect of tibolone and continuous combined hormone replacement therapy on parameters in the clotting cascade : a multicenter, double-blind, randomized study. Fertil Steril, 2000,74,10-9