Tolérances réelles et théoriques des différentes contraceptions disponibles en 2005

C. JAMIN*

La tolérance des contraceptifs peut se concevoir de deux façons : d'abord la tolérance qui a une « importance médicale », à savoir la survenue d'accidents comme par exemple les phlébites, les infarctus du myocarde et les infections génitales ou pourquoi pas des cancers. L'ensemble des contraceptifs à notre disposition donne un nombre très faible de ce type d'accidents à « importance médicale » : de ce fait ils sont tout à fait acceptables lorsque la contraception est proposée à une population sélectionnée avec peu de facteurs de risque.

En second lieu, le terme de tolérance peut s'entendre en considérant les accidents sans « importance médicale », comme les céphalées, les saignements, les mastodynies, prises de poids, etc. L'expression parfois utilisée de « sans importance médicale » est tout à fait inappropriée : en effet d'une part cette tolérance hors accidents influe de manière très importante sur l'observance des contraceptifs oraux et d'autre part l'observance des contraceptifs influe elle de manière extrêmement importante sur l'observance qui à son tour joue un rôle majeur dans l'efficacité du traitement. Il ne s'agit donc pas d'un simple confort, mais du nerf de l'efficacité des contraceptifs oraux, ce qui est loin d'être négligeable lorsqu'on sait que 10 % des IVG en France surviennent chez des femmes qui sont censées avoir une contraception efficace.

Une autre remarque préliminaire à apporter avant d'étudier plus avant la tolérance réelle ou théorique des contraceptifs oraux est bien cette différence entre théorique et réelle. Dans les essais cliniques les effets secondaires n'ont rien à voir avec ce qui est observé dans la réalité, du fait en particulier des oublis par exemple des contraceptifs oraux qui induisent des saignements souvent très mal vécus et qui sont très nettement supérieurs à ce qui est observé dans les essais. Les contraceptifs doivent donc être évalués « dans la vraie vie », ce qui est loin d'être aisé, mais ce qui est tout à fait valide : on sait par exemple que les grossesses survenues sous pilule sont dix fois plus nombreuses dans la « vraie vie » que dans les essais.

Enfin, les effets secondaires des traitements sont intimement dépendants des patientes choisies pour les recevoir et donc des critères déterminants dans le choix des contraceptifs, et il est très difficile de comparer les produits entre eux en dehors d'études randomisées d'un contraceptif versus un autre. Il n'est bien évidemment pas possible de faire d'études comparatives versus placebo, bien que ceci ait été fait à deux reprises dans l'évaluation de l'acné. Les études comparant les contraceptifs entre eux sont relativement rares et répondent rarement aux critères de la médecine basée sur les preuves. Force est donc pour évaluer réellement les contraceptifs de faire appel à des méthodologies moins rigoureuses et aussi à des considérations théoriques : par exemple il est admis que plus on diminue la dose des œstroprogestatifs, plus on en améliore la tolérance, ce qui semble bien être confirmé par les études épidémiologiques.

Les effets secondaires à « importance médicale »

Nous ne traiterons pas ici du principal effet secondaire, le seul à très grande importance, à savoir l'échec des contraceptifs dans « la vraie vie », qui est traité dans un autre chapitre.

Les maladies sexuellement transmissibles

La contraception par préservatifs protège semble-t-il de l'ensemble des maladies sexuellement transmissibles, avec cependant un score important de 85 % de diminution pour le Sida, la protection étant moins forte pour l'herpès et les infections à chlamydiae. Il semble que les stérilets augmentent le risque d'infections gynécologiques à germes pathogènes, avec un facteur de risque de 1,5. Il semble également que les méthodes contraceptives hormonales diminuent de 70 % le risque d'infections gynécologiques bactériennes.

Les cancers

Il est largement prouvé que les contraceptifs oraux ou plus généralement les méthodes hormonales diminuent de manière très importante et durée-dépendantes les cancers de l'ovaire et les cancers de l'endomètre. Il n'existe aujourd'hui aucune preuve que les contraceptions par méthode hormonale aient la moindre influence sur le risque de cancer du sein.

Le cancer du col : il existe dans ce domaine des incertitudes : en effet il s'agit très majoritairement d'une maladie sexuellement transmissible et en toute logique une femme bénéficiant d'une contraception a davantage de relations sexuelles et également davantage de partenaires qu'une femme ne prenant pas de contraception. Cependant certaines études ont mis en évidence une augmentation durée - dépendante du risque d'infection à HPV et de lésions cancéreuses du col chez les femmes prenant des contraceptifs œstroprogestatifs, mais ceci est loin d'être démontré.

Les maladies cardio-vasculaires

Les phlébites

Il est aujourd'hui prouvé que les œstroprogestatifs utilisant de l'éthynil estradiol per os augmentent le risque relatif de phlébites de manière importante la première année avec un risque relatif à 11. Le risque diminue avec le temps pour se stabiliser entre 2 et 3, ce qui donne en estimation toutes durées confondues un RR proche de 4 pour les utilisatrices d'œstroprogestatifs. Il ne semble pas que les autres méthodes de contraception hormonale aient la moindre influence sur le risque thrombo-embolique. Il est aussi à peu près admis aujourd'hui que le risque est dose-dépendant pour l'éthynil estradiol et que les pilules plus faiblement dosées induiraient un risque plus faible.

Chacun se souvient de la polémique qui a défrayé la chronique et divisé le monde médical sur le risque comparé thrombo-embolique des œstroprogestatifs de deuxième génération versus ceux de troisième génération. En l'absence d'études randomisées comparant l'une et l'autre de ces différentes contraceptions, on ne peut répondre à cette question. Si les études épidémiologiques trouvent des résultats à peu près constants d'une augmentation de découverte de phlébite chez les femmes sous contraceptifs de troisième génération comparées à celles utilisant des contraceptifs de deuxième génération, rien ne dit qu'il s'agisse d'une différence entre les contraceptions. Peut-être s'agit-il tout simplement d'une différence entre les femmes prenant tel ou tel type de contraception. La méta-analyse de Kemmeren trouve un risque relatif de 1,7 pour les phlébites chez les femmes sous contraceptifs de troisième génération, versus celles sous contraceptifs de deuxième génération. La plausibilité biologique a été rapportée par certains à une augmentation acquise de la résistance à la protéine C activée sous contraceptifs de troisième génération, mais rappelons que si la biologie explique les évidences cliniques ou épidémiologiques, elle ne suffit pas en elle-même à démontrer quoi que ce soit. Insistons sur le fait que modifier la voie d'administration de l'éthynil estradiol ne change rien au problème : les femmes prenant soit des patches soit des anneaux vaginaux ont le même risque que les femmes qui prennent les mêmes doses d'éthynil œstradiol par voie orale.

Les infarctus du myocarde

Il est démontré que les contraceptifs oraux œstroprogestatifs augmentent le risque d'infarctus du myocarde, le RR étant aux alentours de 4,5, mais ceci modifie peu le risque attribuable, puisqu'il s'agit d'une maladie très rare chez les femmes en âge de procréation. Insistons simplement sur le fait que le risque d'infarctus augmente avec l'âge : on évitera donc de donner une contraception œstroprogestative à des femmes qui avancent en âge lorsque existent des facteurs de risque cardiovasculaires, sans oublier parmi ceux-ci les antécédents familiaux au premier degré.

Tout autre est le problème des infarctus du myocarde chez les femmes sous pilule et tabagiques, puisque cette fois le RR est à 41, alors qu'il n'est que de 8 chez les fumeuses sans contraception œstroprogestative. Il est donc impératif d'interrompre toute prise d'œstroprogestatifs chez les fumeuses après 35 ans. Nous ne disposons pas de données pour les femmes prenant des progestatifs purs, mais quand on connaît l'insulino-résistance induite par ces produits, tout au moins les produits macro dosés, il paraît tout aussi légitime d'interdire les contraceptifs macro progestatifs chez les fumeuses au-delà de 35 ans.

Les accidents vasculaires cérébraux

Ils ont aussi des facteurs de risque connus, qu'il s'agisse de l'hypertension artérielle, du tabagisme ou des migraines. Les accidents vasculaires cérébraux sont relativement peu augmentés par l'utilisation des œstroprogestatifs, en revanche là encore il faut impérativement, au fur et à mesure que l'on avance en âge, être extrêmement prudents chez les fumeuses et chez les femmes présentant des migraines. Il est prouvé également que les AVC se retrouvent chez des femmes sous pilule hypertendues, soit parce que la contre-indication n'a pas été respectée, soit parce que la tension artérielle n'a pas été prise. La meilleure protection connue des AVC chez les femmes sous pilule reste la prise de la tension artérielle à chaque consultation de gynécologie !

Les grossesses extra-utérines

Il semble qu'elles soient en voie d'augmentation, peut-être du fait du tabagisme ou de la libéralisation des mœurs. Il est possible aussi que l'existence d'une infection gynécologique à bas bruit soit un facteur d'extension de ces GEU. On a accusé les contraceptions œstroprogestatives de diminuer la symptomatologie des infections plus que les infections elles-mêmes. Toute méthode contraceptive anti-ovulatoire aura un effet de protection vis-à-vis des grossesses extra-utérines, en revanche les contraceptions mécaniques par DIU augmentent la proportion de grossesses extra-utérines. On estime par exemple que le risque relatif de GEU sous stérilet au cuivre est de 7, et sous DIU délivrant du Lévonorgestrel de 50 [9]. Il ne faut pas négliger les risques de grossesse extra-utérine après stérilisation tubaire, avec un RR à 32, le RR de grossesses extra-utérines sous micro progestatifs est certainement augmenté lui aussi.

Les anémies

La perte de fer par les saignements génitaux physiologiques ou non est un facteur majeur d'anémie chez la femme et l'utilisation des produits qui diminuent le volume des règles comme par exemple les contraceptions œstroprogestatives ou mieux progestatives sont un facteur de protection des anémies et des carences martiales. En revanche il est clairement démontré que l'utilisation des stérilets au cuivre est un facteur de risque important d'anémie, et par là même d'asthénie.

Pour conclure cette première partie, on peut dire que les accidents avec « importance médicale » sous contraception quelle qu'elle soit sont relativement rares pour peu que les contre-indications bien connues soient respectées. Pour les contraceptions par DIU le facteur de risque d'infection doit les faire contre-indiquer, quant aux contraceptifs oraux œstroprogestatifs, on choisira les contraceptifs les moins dosés en général, et les contraceptifs de troisième génération au fur et à mesure que l'on avance en âge. On ne donnera pas ce type de contraception en cas de facteurs de risque cardiovasculaires. Quant aux phlébites, l'âge représente également une contre-indication chez les femmes en surpoids ; bien évidemment on les proscrira en cas d'antécédents de phlébite ou s'il existe des facteurs de thrombophilie constitutionnels ou acquis.

Les contraceptions progestatives sont aujourd'hui encore sujettes à discussion devant l'absence d'étude. Il n'est pas raisonnable aujourd'hui d'affirmer que les contraceptions macro progestatives représentent une alternative aux contraceptions œstroprogestatives chez les femmes ayant des facteurs de risque vasculaire en l'absence de travaux.

In fine pour les inconvénients médicalement importants, les contraceptifs ont plutôt tendance, aux nuances près citées ci-dessus, à avoir des effets positifs : protection contre le cancer de l'ovaire et accessoirement de l'endomètre, et diminution des anémies, protection contre les infections génitales basses.

La tolérance des contraceptions

Nous l'avons vu ci-dessus, les effets secondaires graves des contraceptifs oraux sont rares et le véritable effet secondaire de la contraception est son inefficacité, celle-ci étant sous la dépendance de la tolérance réelle ou supposée par les utilisatrices. Cette tolérance est le talon d'Achille de la contraception. Ces effets secondaires de deuxième catégorie sont très nombreux qu'il s'agisse des troubles du cycle des migraines, des céphalées, de la prise de poids, du gonflement, du météorisme, des tensions mammaires, des mastopathies, des troubles dermatologiques avec acné, pilosité, mélasma, des nausées et autres troubles digestifs, des dysménorrhées et autres syndromes prémenstruels, etc. Toujours en préambule, insistons sur le fait que l'évolution des contraceptifs oraux s'est placée dans une perspective conceptuelle, plus qu'expérimentale à savoir la diminution des doses d'œstrogènes et modifications des progestatifs vers des produits moins androgéniques. Par ailleurs à une certaine période le schéma d'administration mimant le cycle spontané a été en vogue sans davantage de preuve de son utilité [3]. Toutes ces évolutions ont eu beaucoup de mal à démontrer leur intérêt, intérêt qui n'apparaît pas encore très nettement aujourd'hui, comme d'habitude en médecine les premiers progrès sont flagrants les améliorations ultérieures sont de plus en plus difficiles à prouver du fait de la taille de cohorte nécessaire.

Il n'a jamais été démontré que les schémas d'administration séquentielle apportaient la moindre amélioration en terme de tolérance sur quelque marqueur que ce soit.

Quant à la diminution des doses d'éthynil estradiol, il est admis également aujourd'hui bien que non démontré que les effets secondaires des œstroprogestatifs ont diminué lorsqu'on est passé en dessous de 50 μg, mais il n'existe pas de preuves réelles qu'il y ait une différence entre 15, 20 ou 35 μg d'éthynil œstradiol pour ce qui est de la tolérance. Il est également certain que la diminution de ces doses et l'évolution des progestatifs n'ont pas loin de là diminué l'efficacité de ces contraceptifs oraux.

Le contrôle du cycle

Il est évident d'une part que les DIU au cuivre augmentent le volume des règles et la fréquence des saignements intermenstruels, d'autre part que l'utilisation de Mirena ® diminue très fortement le volume des règles pour les faire disparaître dans la majorité des cas, et enfin que l'administration continue de progestatifs a tendance dans la grande majorité des cas à diminuer de manière importante le volume des saignements, au prix de saignements irréguliers qui par définition ne peuvent survenir en l'absence de privation régulière de progestatifs. Pour ce qui est des contraceptifs œstroprogestatifs, il est à peu près impossible aujourd'hui de se faire une opinion réelle sur des différences de contrôle du cycle entre les différents produits [7]. Les comparaisons directes entre produits semblent donner très peu de différences en fonction du type de progestatifs proposés [8]. Les troubles du cycle sous œstroprogestatifs surviennent principalement dans les premiers mois d'administration avant de se stabiliser aux alentours de 10 % des patientes. Il est clair que plus le temps passe, plus le cycle s'améliore sous contraceptifs oraux, sachant que la comparaison du contrôle du cycle sous pilule avec le contrôle du cycle hors prise de contraceptifs est largement en faveur de la prise de contraceptifs oraux. Deux notions supplémentaires semblent se dégager : les pilules à 15 μg qui imposent un raccourcissement de la période d'arrêt semblent être associées à une petite détérioration du cycle et une augmentation des aménorrhées [5, 6]. L'autre point qui semble se dégager à la lecture de ce qui est publié aujourd'hui est que l'anneau vaginal donne un meilleur contrôle du cycle que les prises orales ou transdermiques, au moins en début de contraception [11]. Insistons sur le fait que des circonstances extérieures semblent influer de manière importante sur le contrôle du cycle sous contraceptifs œstroprogestatifs [4]. Le tabagisme augmente les saignements intercurrents et il est très probable que les variations de nourriture jouent également un rôle bien que ce phénomène ait été peu étudié. On a en particulier évoqué le fait que l'alcool et le jus de pamplemousse diminueraient les troubles du cycle. Les troubles du cycle sous contraceptifs oraux ne doivent bien évidemment jamais être rattachés à la prise des produits, surtout chez une femme correctement réglée jusque là, sans qu'aient été éliminées des infections à chlamydiae en particulier, ou l'apparition de lésions anatomiques.

L'utilisation plus longue de la contraception en particulier de cycles de deux à 3 mois sans arrêt diminue bien évidemment le rythme des hémorragies de privation, au prix semble-t-il d'une augmentation de saignements intermenstruels. L'aménorrhée souvent notée sous contraceptifs oraux, chez environ 15 % des patientes, ne doit pas forcément être considérée chez toutes les femmes comme un avantage comme le font certains praticiens, car elle inquiète les femmes et provoque parfois l'arrêt du traitement.

Les céphalées

Elles sont rapportées par environ 35 % des femmes sous contraception orale œstroprogestative, il semble que ce chiffre soit moins élevé avec les anneaux, mais les comparaisons ne sont pas directes et doivent donc être prises avec précaution.

Les nausées

Elles semblent être incriminées chez 30 % des femmes sous pilule.

Les dysménorrhées et les douleurs abdominales touchent 10 % des femmes sous contraception œstroprogestatives c'est-à-dire nettement moins que chez les femmes sans contraception.

On noterait un peu plus de leucorrhées avec l'anneau vaginal et bien évidemment davantage d'irritations cutanées avec le patch [2]. 20 % de réactions au site d'application pour ce dernier et 6 % de leucorrhées et vaginite chez les femmes utilisant l'anneau vaginal.

Aucun travail sur l'acné et l'hirsutisme n'a montré de différence réelle entre les produits entre eux, ni d'ailleurs de supériorité lorsque l'on utilise de faibles doses d'acétate de cyprotérone en comparaison avec les pilules de troisième génération. Au plan théorique l'élévation supérieure de la TeBG sous pilule de troisième génération devrait être un avantage, mais celui-ci n'a pas été validé par des études correctement menées.

La prise de poids représente aux yeux des femmes qui prennent la pilule l'une des pierres d'achoppement les plus importantes à l'utilisation de la contraception œstroprogestative. Cette hypertrophie de la perception des problèmes pondéraux sous pilule vient en opposition totale avec les mesures objectives médicales pratiquées au cours d'essais cliniques bien faits sous œstroprogestatifs. Il n'existe aujourd'hui aucune preuve pour affirmer que la prise de poids d'une femme sous une quelconque pilule diffère de la prise de poids observée dans la population générale. Les études permettant d'affirmer ceci sont toutes sujettes à caution, sauf les deux études randomisées qui ont été menées versus placebo dans l'acné et qui ne montrent pas de différence de variation pondérale entre le groupe sous placebo et le groupe sous œstroprogestatifs. Il est probable que le sentiment des femmes est basé sur la sensation de gonflement observée lors de la prise d'éthynil oestradiol, et la perception de ce gonflement est confondue avec la prise de poids. Ceci a amené à l'utilisation d'un progestatif à visée antiminéralocorticoïde. En terme pondéral la différence entre cette pilule Jasmine ® et une pilule Varnoline ® donne une différence variation de poids sur les 12 premiers mois d'utilisation d'environ 1,5 %. Aucune différence n'a été notée en ce qui concerne les autres marqueurs de la « rétention d'eau » comme les céphalées, les mastodynies ou les nausées, ni même le syndrome prémenstruel. Il n'existe pas non plus de différence en ce qui concerne les effets androgéno-dépendants entre ces deux produits. Une étude en cours de publication, présentée récemment, montre que la comparaison directe de Jasmine ® et de l'anneau Novaring ® ne donne aucun avantage pondéral à la pilule contenant l'anti-minéralocorticoïde, avec un meilleur contrôle du cycle pour l'anneau vaginal.

Pour conclure cette seconde partie on peut donc affirmer que les effets secondaires des œstroprogestatifs, bien que relativement rares, sont souvent surestimés par les patientes. Il n'existe aucune différence prouvée de tolérance entre les différents œstroprogestatifs à notre disposition, quel que soit le paramètre évalué, sauf peut-être sur le contrôle du cycle amélioré avec l'anneau vaginal.

Lorsque les symptômes de mauvaise tolérance surviennent pendant la période d'arrêt de la contraception, il est possible que le raccourcissement de cette période d'arrêt diminue un peu les effets secondaires comme par exemple avec les pilules à 15 μg, ou encore plus simplement que la suppression de cette période d'arrêt en diminue l'incidence. De nouveaux contraceptifs dont l'arrêt se ferait tous les 3 mois sont en cours de commercialisation [10].

Les effets œstrogéno-dépendants sont à l'évidence diminués par la contraception progestative pure, au prix d'une altération du contrôle du cycle.

Reste que l'effet secondaire le plus important de la contraception orale est la mauvaise observance, celle-ci étant sous la dépendance de deux grands facteurs : les oublis et les arrêts de traitement liés aux effets secondaires.

Il est aujourd'hui indiscutable que l'apparition de produits à prise non quotidienne comme l'implant, les patches [1] et les anneaux représente un progrès important dans l'efficacité des contraceptifs oraux puisque certaines études évaluent à près de 11 % l'indice de Pearl réel des œstroprogestatifs oraux aux USA, ce chiffre descendant à 6 % sous patch, 4 % sous anneau et 0 % sous implant contraceptif, ou 0,5 % sous DIU [9].

La contraception sous toutes ses formes représente un progrès, tant en termes de coût qu'en termes de tolérance, quel que soit le paramètre étudié, en comparaison à l'absence de contraception. Chaque type de contraception a ses avantages et ses inconvénients, sachant que les contraceptions modernes sont toutes très bien tolérées. Les accidents graves, rares, pourraient souvent être évités par le choix judicieux d'une contraception chez les femmes à risque. Les inconvénients moins graves ne doivent pas être négligés. Le grand progrès récent semble être l'utilisation de produits à longue durée d'action, comme les stérilets, les implants et plus récemment les patches et les anneaux.

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* Service de Gynécologie Obstétrique, (Professeur Madelenat), Hôpital Bichat, Paris.

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