Les saignements
sous contraception progestative : Comment les prévenir ?
Comment les traiter ?

C. JAMIN

La contraception progestative se présente sous deux formes distinctes : micro ou macro progestative. Ces deux types de contraception n'ont ni les mêmes objectifs, et par conséquent pas les mêmes indications, ni la même tolérance, ni les mêmes complications.

La contraception micro progestative utilise des progestatifs de la famille chimique des 19 nortestostérones, son mode d'action est de modifier la glaire cervicale, d'entraîner une atrophie endométriale et, pour les contraceptions par implants au désogestrel ou par micro-progestatifs au désogestrel, d'inhiber l'ovulation. La caractéristique de cette contraception est de maintenir un fonctionnement ovarien subnormal, permettant une imprégnation estrogénique satisfaisante, les taux circulants restant en moyenne aux alentours de 100 pg/ml. Cette contraception ne nécessite de ce fait pas d'apport exogène d'estradiol et ainsi met à l'abri de toutes les complications liées à l'administration d'estrogènes exogènes : il s'agit là de son principal intérêt.

Au plan métabolique cette contraception utilise des progestatifs à très faibles doses et n'entraîne pas ou peu de modifications métaboliques ou de l'hémostase, ce qui est un avantage majeur. De plus l'absence d'estradiol n'entraîne pas les complications classiques de celle-ci, à savoir des signes d'hyperestrogénie avec gonflements, mastodynies, nausées, migraines etc.

L'absence d'hypoestrogénie ne laisse pas non plus présager l'apparition à terme d'effets secondaires, comme une augmentation du risque d'ostéopénie ou de maladie coronarienne.

Du fait du blocage « extrêmement léger » induit par cette contraception, ou même dans certains cas de l'absence totale de blocage, l'arrêt même de courte durée de la contraception lève les verrous contraceptifs rapidement pour ce qui est de la glaire et de l'endomètre, et peut-être moins rapidement pour ce qui est de l'inhibition de l'ovulation obtenu avec les contraceptions au désogestrel. Toujours est-il que la levée de ces verrous entraîne un risque de grossesse certain et rend impossible l'arrêt régulier du progestatif. Par définition les hémorragies observées sous contraceptifs oraux sont des hémorragies de privation, et comme il y a prise continue il n'y a pas de privation donc pas de saignements réguliers. On aurait pu espérer obtenir une aménorrhée normo-estrogénique qui, une fois les obstacles psychologiques levés, pourrait être considérée comme un avantage majeur de cette contraception. Malheureusement force a été d'admettre que l'aménorrhée espérée est loin d'être toujours obtenue, et que les saignements, certes rarement importants, sont néanmoins gênants du fait de leur survenue intempestive et de leur durée variable et imprévisible. La survenue de ces saignements fait utiliser cette contraception en deuxième intention, alors que les caractéristiques métaboliques et la tolérance de ce type de contraception pourraient en faire une contraception idéale, surtout depuis l'amélioration de l'efficacité apportée par les micro-progestatifs qui entraînent une anovulation, ou encore mieux par les implants contraceptifs qui du fait de l'observance parfaite, amènent un indice de Pearl égal à 0.

La compréhension de ces saignements représente un enjeu majeur dans le domaine de la contraception. Il y a fort à parier en effet qu'une fois ce problème résolu, nous tiendrons l'arme absolue en termes contraceptifs qui rendra obsolète toutes les méthodes antérieurement utilisées.

Mécanisme des saignements sous contraception
progestative continue

Jusqu'à ces dernières années, lorsque l'on parlait de saignements sous contraception progestative continue, il était admis qu'il s'agissait de saignements liés à une atrophie d'endomètre. Cependant en toute logique nombreux étaient les médecins à faire remarquer que la ménopause entraîne aussi une atrophie endométriale et qu'il n'y a pas de saignements pour autant. Dès lors il devenait nécessaire de trouver une explication à des situations différentes pour une image histologique identique, à savoir l'atrophie endométriale.

Il y a quelques années a été mis en évidence un effet vasodilatateur des estrogènes par une stimulation de la production de NO (du fait d'une induction d'une enzyme à NO synthétase), et par ailleurs l'inhibition de l'endothéline vaso-constricteur puissant. Par ailleurs il a été prouvé que les progestatifs, s'ils ont bien un effet anti-estrogènes au niveau de la prolifération endométriale, ont, pour certains d'entre eux, dans certains tissus un effet neutre sur la vasodilatation estrogèno-induite.

L'apparition de l'hystérescopie a permis de confirmer cette hypothèse, montrant, lorsqu'on utilise un traitement estroprogestatif atrophiant, une atrophie endométriale, mais avec des vaisseaux endométriaux eux plutôt dilatés (13,14). Ceci a permis de différencier deux types d'atrophies : l'atrophie hypo-estrogénique encore appelée atrophie blanche, et l'atrophie normo-estrogénique appelée atrophie rouge (12). On expliquait ainsi la différence de comportement des différents types d'atrophie vis à vis de saignements.

D'autres travaux se sont attachés à mettre en évidence des fluctuations hormonales qui auraient pu expliquer le déclenchement des saignements (6,7,8,19). Quand les dosages ont été faits au moment des saignements, aucune modification des taux circulants d'estrogènes ou de progestatifs ne permettait d'expliquer la survenue des saignements. Quelques travaux ont permis lors de dosages itératifs de mettre en évidence que des fluctuations hormonales précèdent le saignement. On a décrit ainsi deux types d'anomalies hormonales chez les femmes qui saignent lors des prises de progestatifs : tout d'abord un taux d'estradiol statistiquement plus bas, et une chute de l'estradiol qui suit une élévation, le tout précédant le saignement.

Cependant une autre caractéristique de l'endomètre a pu être mise en évidence par hystéroscopie sous implant contraceptif. Ont été tout d'abord trouvées des surfaces vasculaires augmentées, des vaisseaux plus superficiels, et une vascularisation de type néo-vaisseaux et en mosaïque. Surtout on s'est aperçu que les vaisseaux étaient très fragiles et saignaient au contact de l'hystéroscope. La notion de fragilité vasculaire sous progestatifs était née (11).

Comment l'expliquer ?

Classiquement les règles surviennent du fait de la contraction des artères endométriales qui se sont développées sous l'influence des estrogènes, et qui sont devenues spiralées sous l'influence des progestatifs. La carence brutale en progestérone ou en progestatifs entraîne une contraction de ces artères spirales, qui entraîne une nécrose anoxique du tissu endométrial et qui explique son élimination sous forme de règles.

En réalité ces vaisseaux sont aussi fragilisés par la synthèse locale, d'enzymes protéolitiques appelée collagénases, gélatinases, matrix métallo protéinase (MMP)... Ces MMP sont augmentés en pré-menstruel et dérivent de l'activation des pro MMP et sont inhibées par des TIMPs. Il a été mis en évidence que ces MMP ont une régulation hormonale par les progestatifs et par les cytokines comme le TNF alpha et l'interleukine 1. Dans l'endomètre des femmes traitées par Norplan on a observé une augmentation des leucocytes et des MMP 1, sans modification des inhibiteurs de ces MMP. Par ailleurs il a été montré que les collagénases et gélatinases, autres enzymes protéolitiques, sont plus élevées dans l'endomètre qui saigne, et que dans ces endomètres saignants on observe aussi une diminution des TIMPs, mais aussi une augmentation de l'interleukine 1. Encore plus récemment a été exploré le système collagénase dans l'endomètre de femmes saignant utilisant du Norplan. On a montré que l'expression du MMP 26 et du TIMP4 est présente tout au long du cycle menstruel et est élevée en fin de phase lutéale chez la femme normale. Cette élévation des MMP 26 est retrouvée chez les femmes saignant sous Norplan, et il est à noter que le MMP 26 induit une élévation des MMP 9. S'il semble bien que les saignements liés à l'utilisation des contraceptions progestatives soient en moins en partie liés à une fragilité vasculaire, elle-même secondaire à des anomalies de sécrétion locale du fait de la présence du progestatif de MMP 1, 9 et 26. Cette élévation de MMP ne s'accompagne pas d'une élévation de ces inhibteurs, en particulier le TIMP 4 (2,9,21).

D'autres anomalies ont été mises en évidence dans les endomètres qui saignent sous traitement progestatif, avec en particulier une élévation du facteur angiogénique TF, qui est aussi un initiateur de l'hémostase (20). Ce TF est augmenté par les progestatifs. Il est à noter que ce TF, de même que le MMP 26 et le TIMP 4 sont d'origine leucocytaire et qu'il existe une infiltration (21) leucocytaire importante chez les femmes présentant des saignements sous progestatifs.

Traitement des saignements sous progestatifs

Il faut noter que tous les traitements utilisés jusqu'à ce jour, visant à réduire les saignements sous progestatifs sont d'une efficacité irrégulière. Peu de publications de qualité ont été consacrées à ce sujet (1,3). Insistons sur le fait que l'utilisation de ce type de traitement ne peut se concevoir que sur de courtes durées et peu souvent, sous peine de perdre beaucoup de l'intérêt de cette contraception.

Plusieurs types de traitements ont été proposés. Parmi ceux-ci les estrogènes ou les estro-progestatifs, pour être efficaces, ils doivent être utilisés sur de longues durées. Par exemple l'éthynil estradiol à la dose de 50 μg sur 7 jours est sans effet, alors que sur 20 jours on observe une diminution de 40 % des saignements en durée mais pas en fréquence (4,22,23). Si on doit utiliser l'éthynil estradiol pour contrebalancer une contraception progestative, que devient l'intérêt de la contraception progestative ? Avec les progestatifs comme le Lévonorgestrel la baisse de saignements a été modeste (20 %) et les saignements sont aussi fréquents mais moins abondants. Des associations estroprogestatives ont été proposées avec des résultats guère plus satisfaisants.

L'utilisation des anti-inflammatoires non stéroïdiens (AINS) a été proposée, en particulier l'ibuprofène à la dose de 800 mg 2 fois par jour pendant 5 jours (5). Là encore on a observé une diminution de l'importance des saignements mais pas de la fréquence des épisodes. D'ailleurs ces résultats sont inconstants suivant les publications. L'acide méfenamic a été testé contre placebo à la dose de 500 mg 2 fois par jour. Il a été montré que l'acide méfenamic est plus efficace que le placebo dans le contrôle des saignements et des spottings sous Norplan, avec un effet rémanent supérieur à celui observé sous placebo (18).

Enfin un travail récent de Gemzell a étudié l'association d'un anti-progestérone une fois par mois à la pilule Cérazette, avec des résultats tout à fait spectaculaires entraînant des règles régulières (10). La même constation a été faite avec les implants (4).

Ainsi la compréhension du mécanisme des saignements sous progestatifs continus progresse. Sont actuellement en recherche des inhibiteurs des MMP ; les solutions thérapeutiques à notre disposition sont encore aujourd'hui peu satisfaisantes. Il y a fort à parier que si ce problème est résolu un jour, la contraception microprogestative continue anti-ovulatoire supplantera toutes les autres.

La contraception macro-progestative

La contraception macro-progestative a été proposée dans un premier temps par l'utilisation discontinue d'un progestatif macrodosé de type 19 nortestostérone, l'Orgamétril®. Cette contraception donnait toute satisfaction, avec en particulier des règles régulières, a d'ailleurs obtenu l'AMM et a été proposée à des femmes présentant des mastopathies. Malheureusement l'aspect androgénique de ces progestatifs entraîne des effets secondaires à type de manifestations cutanées et métaboliques d'hyperandrogénisme ainsi que des prises de poids, ce qui fait qu'elle est aujourd'hui petit à petit abandonnée.

Il faut insister sur le fait que les saignements réguliers observés sous Orgamétril® de manière discontinue sont probablement liés au métabolisme particulier de ce produit à effet estrogénique (premier SAS, stéroïde à action sélective ?).

Du fait des anomalies métaboliques observées sous cette contraception, il a été rapidement proposé d'utiliser non plus un 19 nortestérone mais des prégnanes ou des norprégnanes, la contraception utilisant soit le Lutényl soit la Surgestone ou le Lutéran 20 jours sur 28. L'intérêt majeur de ces contraceptions macroprogestatives est d'entraîner une hypoestrogénie quasi constante, très bénéfique chez des femmes présentant une intolérance aux estrogènes.

Bien que nous ne disposions pas d'indice de Pearl et que cette contraception n'ait pas l'AMM, elle s'est rapidement développée du fait de son efficacité sur les terrains où les estrogènes sont mal supportés ainsi que de son excellente tolérance métabolique et cutanée (16). Il faut souligner qu'en l'absence de métabolisation en estrogènes de ces derniers progestatifs, le contrôle du cycle est mauvais avec ce type de traitement, entraînant fréquemment soit des aménorrhées hypoestrogéniques, soit des ménométrorragies et des spottings.

On doit s'interroger aussi sur les conséquences à long terme de l'hypoestrogénie quasi constante induite par ces produits, en particulier au niveau osseux et métabolique (17). Un schéma dit de freinage substitution a donc été proposé (15) : on ajoute après 7 jours de progestatifs seuls, 14 jours d'estrogènes dont la dose peut être modulée en fonction de la tolérance, le choix d'un estrogène cutané permettant de maintenir une excellente tolérance métabolique. Malheureusement cette contraception n'a pas d'AMM et n'a pas eu d'évaluation extensive. Il semble que le contrôle du cycle soit nettement amélioré par ce schéma de freinage substutition, mais là encore les grandes séries manquent.

Pour conclure la contraception progestative n'a certainement pas dit son dernier mot. L'utilisation d'une contraception de type microprogestative anti-gonadotrope soit sous forme de comprimés soit sous forme d'implants a certainement un avenir florissant pour peu que l'on résolve le problème des saignements liés à l'impact du progestatif sur l'endomètre.

L'avenir des contraceptions macroprogestatives est plus incertain, bien que la contraception norprégnane macroprogestative séquentielle discontinue en association avec un estrogène représente probablement une solution séduisante.

Bibliographie

[1]   Archer F, Philput C , Weber M : Management of irregular uterine bleeding and spotting associated with Norplant. Hum Reprod 1996; 11: 24-30.

[2]   Chegini N, Rhoton-Vlasak A, Stan Williams R : Expression of MPP-26 ans tissue inhibitor of MMP-3 and 4 in endometrium throughout the normal menstrual cycle and alteration in users of levonorgestrel implants who experience irregular uterine bleeding. Fertil Steril 2003; 80: 564-70.

[3]   Cheng L, Zhu H, Wang A and al : Once a month administration of mifepristone improves bleeding patterns in women using subdermal contraceptive implants releasing levonorgestrel. Hum Reprod 2000; 15: 1969-72.

[4]   d'Acangues C : Management of vaginal bleeding irregularities induced by progestin-only contraceptives. Hum Reprod 2000; 15: 24-9.

[5]   Diaz S, Croxatto H, Pavez M et al : Clinical assessment of treatments for prolonged bleeding in users of Norplant implants. Contraception, 1990; 42: 97-109.

[6]   Faundes A, Alvarez-Sanchez F, Brache V et al : Hormonal changes associated with bleeding during low dose progestogen contraception delivered by Norplant subdermal implants. Advances Contracept 1991; 7: 85-94.

[7]   Faundes A, Alvarez F, Brache V et al : Endometrial thickness and estradiol concentration in women with bleeding complaints during use of Norplant implants. Hum Reprod 1998; 13: 188-91.

[8]   Faundes A, Alvarez F, Brache V et al : Correlation of endocrine profiles with bleeding patterns during use of Nestorone contraceptive implants. Hum Reprod 1999; 14: 3013-7.

[9]   Galant C, Vekemans M, Lemoine P et al : Temporal and spatial association of MMP with focal endometrial breakdown and bleeding upon progestin-only contraception. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 4827-34.

[10]   Gemzell Danielsson, Van Heusden AM, Killick SR et al : Improving cycle control in progestogen-only contraceptive pill users by intermittent treatment with a new anti-progestogen. Hum Reprod 2002; 17: 2588-93.

[11]   Hickey M, Dwarte D, Fraser IS : Superficial endometrial vascular fragility in Norplant users and in women with ovulatory dysfunctional uterine bleeding. Hum Reprod 2000; 15: 1509-14.

[12]   Hickey M, Fraser IS : A functional model for progestogen-induced breakthrough bleeding. Hum Reprod 2000; 15: 1-6.

[13]   Hickey M, Fraser IS : Surface vascularization and endometrial appearance in women with menorrhagia or using levonorgestrel contraceptive implants. Implications for the mechanisms of breakthrough bleeding. Hum Reprod 2002; 17: 2428-34.

[14]   Hickey M, Pillai G, Higham JM et al : Changes in endometrial blood vessels in the endometrium of women with hormone replacement therapy-related irregular bleeding. Hum Reprod 2003; 18: 1100-6.

[15]   Jamin C : La contraception féminine par progestatif normodosé après 40 ans. Possibilité d'association acétate de nomégestrogestrol 17 bêta estradiol par voie cutanée. Rev Franç Gynécol Obstét 1992 ; 87 : 370-6.

[16]   Jamin C : Contraception macroprogestative : avantages. Contracept Fertil Sex, 1993; 21: 123-8.

[17]   Jamin C, Batallan A, Madelenat P : Propriétés antigonadotropes d'un progestatif norprégnane : l'exemple du nomégestrel acétate. Gynécol Obstet Fertil 2003 ; 31 : 70-81.

[18]   Kaewrudee S, Taneepanichskul S, Jaisamraun U et al : The effect of mefenamic acid on controlling irregular uterine bleeding secondary to Norplant use. Contraception 1999; 60: 25-30.

[19]   Makarainen L, van Beek A, Tuomivaara L et al : Ovarian function during the use of a single contraceptive implant: Implanon compared with Norplant. Fertil Steril 1998; 69: 714-21.

[20]   Runic R, Schatz F, Wan L and al : Effects of Norplant on endometrial tissue factor expression and blood vessel structure. J Clin Endocrinol Metab 2000; 85: 3853-59.

[21]   Vincent AJ, Salamonsen LA : The role of MMP and leukocytes in abnormal uterine bleeding associated with progestin-only contraceptives. Hum Reprod 2000; 15: 135-43.

[22]   Witjaksono J, Mlau T, Affandi B et al : Oestrogen treatment for increased bleeding in Norplant users : preliminary results. Hum Reprod 1996; 11: 109-113.

[23]   Said S, Sadek W, Rocca M et al : Clinical evaluation of the therapeutic effectiveness of ethinyl oestradiol and oestrone sulphate on prolonged bleeding in women using depot medroxyprogesterone acetate for contraception. Hum Reprod 1996; 11: 1-12.

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356   C. JAMIN

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358   C. JAMIN

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