4. Maladies métaboliques maternelles
avec conséquences pour le fœtus

4.1. Phénylcétonurie maternelle

La deuxième génération des maladies métaboliques est arrivée. Les programmes systématiques de dépistage de la phénylcétonurie mis en place grâce au test de Guthrie dans la fin des années 60, font qu'il existe désormais une population non négligeable de femmes phénylcétonuriques qui ont été traitées dès la naissance et qui sont maintenant en âge de procréer. En réalité, le problème est beaucoup plus complexe qu'il n'y paraît à première vue. En effet, dépistée en période néonatale et soumise à un régime pauvre en phénylalanine pendant 6 à 8 ans, la fille phénylcétonurique (PCU) devient une adolescente puis une adulte normale. Comme dans beaucoup d'affections héréditaires autosomiques récessives, elle ne devrait alors plus avoir de problèmes et sa descendance, obligatoirement hétérozygote pour le gène PCU, devrait être normale sans aucune précaution ni régime. La réalité est en fait différente. Ces enfants ont un risque important de pré

   MALADIES HéRéDITAIRES DU MéTABOLISME ET GROSSESSE   687

senter dès la naissance des séquelles graves et irréversibles d'une embryofœtopathie couramment dénommée « nouveau-né de mère phénylcétonurique » et que l'on peut rapprocher des autres fœtopathies toxiques du type syndrome d'alcoolisme fœtal [35].

4.1.1. Sémiologie de l'embryopathie phénylcétonurique

L'analyse de Lenke et coll. [36], puis celle de Levy et coll. [37] ont insisté sur quatre signes retrouvés dans d'autres enquêtes : le retard mental (92 %), la microcéphalie (73 %), le retard de croissance intra-utérin (40 %), les malformations cardiaques (12 %). Il faut y ajouter des malformations diverses (atrésie de l'œsophage 9 %, anomalies oculaires de type cataracte et strabisme 20  %, syndactylie), une dysmorphie faciale, des troubles du comportement (syndrome d'hyperactivité). Toutefois, ces malformations ne sont pas inéluctables et leur proportion est d'autant plus grande que le taux de phénylalanine est plus élevé pendant la grossesse et surtout au moment de la conception et pendant le premier trimestre. Au-dessus de 20 mg pour 100 ml, le risque malformatif est majeur, au-dessous de 15 mg pour 100 ml, il n'y a plus de cardio

Tableau 3 : Embryopathie phénylcétonurique : pourcentage d'anomalies embryonnaires en fonction des taux de phénylalaninémie maternelle [38].

   Anomalies   > 20 mg/dl   16-19 mg/dl   11-15 mg/dl   3-10 mg/dl

Retard mental
ÿ. important	ÿ81	ÿ43	ÿ10	ÿ13
ÿ. modéré	ÿ14	ÿ29	ÿ10	ÿ19
ÿ. absent	ÿ6	ÿ29	ÿ80	ÿ69
ÿ	ÿ(72)	ÿ(14)	ÿ(10)	ÿ(16)*

QD des enfants
ÿ. < 75	ÿ91	ÿ89	ÿ25	ÿ33
ÿ. 75-90	ÿ9	ÿ11	ÿ25	ÿ11
ÿ. > 90	ÿ0	ÿ0	ÿ50	ÿ56
ÿ	ÿ(45)	ÿ(9)	ÿ(4)	ÿ(9)

Microcéphalie
ÿ. importante	ÿ73	ÿ54	ÿ33	ÿ44
ÿ. modérée	ÿ17	ÿ15	ÿ0	ÿ11
ÿ. absente	ÿ10	ÿ31	ÿ67	ÿ44
ÿ	ÿ(63)	ÿ(13)	ÿ(6)	ÿ(9)

Cardiopathie
ÿ. atteints	ÿ17	ÿ19	ÿ8	ÿ0
ÿ. non atteints	ÿ83	ÿ81	ÿ92	ÿ100
ÿ	ÿ(77)	ÿ(16)	ÿ(13)	ÿ(17)
ÿHypotrophie	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ
ÿ. PN < 2500 gr	ÿ56	ÿ55	ÿ75	ÿ11
ÿ. PN > 2500 gr	ÿ44	ÿ45	ÿ25	ÿ89

688   J.-M. SAUDUBRAY, G. TOUATI, P. de LONLAY, C. BARNERIAS, C. BEYLER

pathie mais subsiste une possibilité d'hypotrophie, de microcéphalie et de retard mental. Le tableau 3 résume les résultats chiffrés issus des études rétrospectives [38].

4.1.2. Dépistage des femmes à risques

Les femmes actuellement en âge de procréer sont nées entre 1950 et 1980. Si l'on considère qu'en France, 70 enfants par an naissent avec un déficit en phé-hydroxylase et que 1 sur 2 est une fille, ce problème concerne environ un millier de femmes (70 x 30/2). Parmi elles, deux groupes bien distincts se différencient :

Celui des femmes non dépistées, c'est-à-dire schématiquement toutes celles nées avant 1970 qui pour la plupart ont une arriération mentale profonde et n'ont en règle pas de descendance). D'autres, toutefois, sont atteintes de formes atypiques, ont un quotient intellectuel normal ou voisin de la normale et ne se savent pas malades, mais ont un risque certain de donner naissance à des nouveau-nés atteints d'embryopathie. Certains pédiatres ont l'expérience de couples ayant donné successivement naissance à plusieurs enfants atteints de microcéphalie, de cardiopathie et de retard mental, ayant fait rechercher une cause à ce curieux tableau manifestement héréditaire avant que l'idée d'une hyperphénylalaninémie maternelle n'émerge. Il n'est économiquement pas raisonnable d'envisager un dépistage systématique de ces filles. En revanche, une information doit être largement diffusée aux généralistes, aux gynécologues qui suivent les jeunes filles avant leur grossesse, qui doivent penser à leur faire un test de Guthrie si leur niveau intellectuel est bas sans explication claire. De même, une information aux sages-femmes et aux pédiatres est utile pour leur apprendre à penser à faire un test de Guthrie dans l'exploration d'une microcéphalie, d'un retard mental ou d'une embryopathie inexpliquée, surtout s'il y en a eu deux successives. En terme numérique, si l'on considère qu'aucune femme née avant 1970 n'a été dépistée, qu'un tiers ont des formes modérées, que la moyenne des enfants par femme est de 2, on aboutit à un chiffre de 466 (70 x 20/2/3 x 2) nouveau-nés, c'est-à-dire 23 cas par an environ, susceptibles de naître avec une embryopathie de mère hyperphénylalaninémique. Ce chiffre est faible en terme de santé publique mais justifie néanmoins une prise de conscience de ce problème et une meilleure information médicale pour empêcher la récidive d'un deuxième cas dans une même famille [39].

Le deuxième groupe est constitué des filles dépistées, traitées et suivies pendant les premières années de leur vie. Parmi elles, cer

   MALADIES HéRéDITAIRES DU MéTABOLISME ET GROSSESSE   689

taines ont été perdues de vue du fait d'une surveillance autrefois moins stricte après l'arrêt du traitement vers 5-6 ans. Pour ces femmes, il faudrait que tous les médecins qui en ont eu la charge s'efforcent de les retrouver et de les informer. Ceci est relativement simple dans les régions où tous les enfants atteints de phénylcétonurie ont été suivis par un nombre restreint de médecins. Le problème est plus difficile pour les régions ou divers pédiatres et généralistes en ont assuré la prise en charge. Même parmi les fille traitées et suivies, certaines ont mal compris l'ampleur du risque et sont susceptibles de démarrer des grossesses dans des conditions non contrôlées et non programmées. Pour celles-ci, une information adaptée dès le début de l'adolescence, à titre individuel et/ou par petits groupes, devrait être développée par les équipes qui prennent en charge ces enfants.

Enfin, parmi les filles dépistées, celles atteintes d'hyperphénylalaninémie modérée permanente pour lesquelles aucun traitement n'était justifié, ont été pour la plupart perdues de vue, le discours médical à l'époque de leur naissance étant volontairement rassurant. Nous savons mal ce que sont devenues les phénylalaninémies plasmatiques de ces filles et il est possible que les conseils diététiques visant à augmenter les apports lactés et protidiques pendant la grossesse leur fassent courir un risque d'embryopathie. Là encore, c'est aux présidents de chaque région de l'Association Française pour le Dépistage des Maladies Héréditaires du Métabolisme et aux médecins responsables, de faire en sorte de retrouver la trace de ces patientes.

4.1.3. Problèmes éthiques

La grossesse de la femme hyperphénylalaninémique pose deux problèmes d'ordre éthique : la première est de savoir dans quelle mesure on peut aller à la recherche d'un individu pour l'informer d'un risque qu'il court alors qu'il n'est demandeur d'aucun conseil. Dans la mesure où cette «recherche» a un but d'information et vraiment un bénéfice directe indiscutable, tous les moyens semblent éthiquement justifiés pour retrouver leur trace. Se pose le problème pratique de retrouver une famille qui a changé de domicile ; seule la Caisse Nationale d'Assurance Maladie pourrait peut-être aider à en suivre la trace civile. A l'inverse, on peut imaginer certaines femmes reprochant au corps médical de ne pas les avoir prévenues du risque de conception d'un enfant anormal, et de les avoir laissées mettre au monde un enfant atteint.

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Tableau 4 : Gradient transplacentaire des acides aminés [39,57,58,59].

   Sang veineux maternel   Rapport foetus/mère

	ÿAcide aminé	ÿmoyenne	ÿ+	ÿDS	ÿmoyenne	ÿ+	ÿDS
ÿTaurine	ÿ62	ÿ	ÿ16	ÿ3.1	ÿ	ÿ0.6
ÿAcide aspartique	ÿ8.1	ÿ	ÿ4.6	ÿ2.8	ÿ	ÿ2.3
ÿThréonine	ÿ159	ÿ	ÿ51	ÿ1.7	ÿ	ÿ0.3
ÿSérine	ÿ77	ÿ	ÿ6	ÿ1.9	ÿ	ÿ0.5
ÿProline	ÿ89	ÿ	ÿ26	ÿ1.7	ÿ	ÿ0.4
ÿAcide glutamique	ÿ91	ÿ	ÿ18	ÿ1.7	ÿ	ÿ0.6
ÿGlycine	ÿ144	ÿ	ÿ22	ÿ2.1	ÿ	ÿ0.3
ÿAlanine	ÿ286	ÿ	ÿ66	ÿ1.7	ÿ	ÿ0.3
ÿValine	ÿ118	ÿ	ÿ13	ÿ1.7	ÿ	ÿ0.8
ÿHomocystine	ÿ43	ÿ	ÿ12	ÿ1.6	ÿ	ÿ0.5
ÿMéthionine	ÿ15	ÿ	ÿ5.5	ÿ1.6	ÿ	ÿ0.6
ÿIsoleucine	ÿ37	ÿ	ÿ73	ÿ1.9	ÿ	ÿ0.4
ÿLeucine	ÿ67	ÿ	ÿ10	ÿ1.7	ÿ	ÿ0.3
ÿTyrosine	ÿ30	ÿ	ÿ7	ÿ2.2	ÿ	ÿ0.5
ÿPhénylalanine	ÿ39	ÿ	ÿ6	ÿ1.8	ÿ	ÿ0.3
ÿOrnithine	ÿ28	ÿ	ÿ7	ÿ2.9	ÿ	ÿ0.9
ÿLysine	ÿ97	ÿ	ÿ16	ÿ3.1	ÿ	ÿ0.4
ÿHistidine	ÿ34	ÿ	ÿ10	ÿ2.3	ÿ	ÿ0.4

4.1.4. Conduite à tenir

On sait désormais que la remise au régime strict de façon à ramener les taux de phénylalanine plasmatiques entre 2 et 5 mg pour 100 ml avant la conception et tout au long de la grossesse, donne constamment d'excellents résultats et que les enfants issus de ces grossesses sont parfaitement normaux. La remise à de tels régimes implique obligatoirement que ces enfants soient dirigés dans des centres spécialisés. Ce n'est qu'avec l'adhésion profonde et complète des différents partenaires qu'on arrive à un bon résultat. Celui-ci est d'autant plus difficile chez les femmes non ou mal traitées, qui ont un niveau intellectuel à la limite de la normale et qui présentent souvent une instabilité caractérielle.

La concentration des acides aminés sanguins étant environ une fois et demi plus élevée chez le fœtus que chez sa mère [39] (tableau 4), les taux de phénylalanine doivent être abaissés entre 2 et 5 mg pour 100 ml avant la conception et jusqu'à la fin de la grossesse.

Les taux de phénylalanine plasmatiques doivent être mesurés très régulièrement, au moins une fois par semaine voire davantage en

   MALADIES HéRéDITAIRES DU MéTABOLISME ET GROSSESSE   691

cas de déséquilibre plasmatique ou de changement de régime. De manière remarquable, la tolérance en phénylalanine de ces femmes, c'est-à-dire la quantité de phénylalanine qu'elles peuvent ingérer par jour sans que leur phénylalaninémie ne dépasse 5 à 7 mg pour 100 ml, est du même ordre de grandeur que la tolérance qu'elles avaient en bas âge (250 à 400 mg par jour). Ces 250 à 400 mg de phénylalanine sont fournis par 5 à 10 gr de protides puisque, en moyenne, la phénylalanine représente 4 à 5 % de toutes les protéines de notre alimentation. Ainsi, seulement 10 % des apports protéiques seront couverts par des aliments courants (fruits et légumes dont la teneur en protéines est de l'ordre de 1 % du poids frais). Le reste des besoins protéiques doit donc être satisfait par des mixtures d'acides aminés dépourvues de phénylalanine et enrichies en tyrosine. Des suppléments vitaminiques et minéraux sont bien sûr nécessaires pour compenser les carences induites par ces régimes.

A partir du deuxième trimestre, la croissance rapide du fœtus et la mise en route de sa propre activité phénylalanine-hydroxylase hépatique augmentent la tolérance en phénylalanine, ce qui facilite la prise en charge.

Le suivi de ces grossesses nécessite donc une coopération multidisciplinaire étroite et coordonnée entre pédiatres-métaboliciens, gynéco-obstétriciens et diététiciennes pour aboutir à la naissance d'un enfant normal.

4.2. Autres maladies héréditaires du métabolisme maternelles

Comparativement à la phénylcétonurie, on possède une expérience encore très restreinte des grossesses chez les femmes atteintes des autres maladies métaboliques.

4.2.1. Homocystinurie

Il s'agit d'une affection métabolique relativement fréquente liée à un déficit en cystathionine synthétase sur la voie de dégradation de la méthionine. Cette maladie non traitée expose, chez le sujet homozygote ou hétérozygote composite, à de multiples complications dont les principales sont les accidents thrombo-emboliques veineux et artériels dans n'importe quel territoire, les complications oculaires dont l'ectopie cristallinienne, les manifestations osseuses (ostéoporose, genu valgum, macroskélie, fragilité osseuse exposant aux fractures, scoliose), les manifestations neurologiques (dystonie, retard mental, troubles psychiatriques). Le régime

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pauvre en méthionine, abaissant les apports journaliers au strict minimum indispensable (entre 280 et 350 mg par 24 heures), enrichi avec une mixture d'acides aminés dépourvue de méthionine et enrichie en cystine, permet, quand il est institué prospectivement, d'éviter l'apparition des complications. Il existe une forme qui répond à la vitamine B6 prescrite à des doses pharmacologiques (0,50 g à 1 g par jour), qui permet de faire disparaître complètement l'accumulation d'homocystine et de normaliser le taux de méthionine plasmatique.

Les données concernant les grossesses chez les femmes homocystinuriques sont fragmentaires et la plupart du temps rétrospective. Dans une large enquête rétrospective portant sur plus de 600 familles et relatant 70 grossesses, de nombreuses complications ont été rapportées depuis des naissances prématurées, des avortements spontanés précoces, des retards de croissance intra-utérins, des détresses fœtales néonatales et même le décès d'une patiente, secondaire à une thrombose extensive du sinus sagittal supérieur et des veines corticales apparue dans le post-partum [40].

Cependant, en contradiction avec cette étude rétrospective par questionnaire, plusieurs publications ont fait état depuis de grossesses menées à terme sans encombre chez différentes mères homocystinuriques, atteintes aussi bien de formes sensibles à la vitamine B6 que de formes résistantes [41,42,43,44,45]. En l'absence d'un essai clinique comparatif prospectif, indispensable à initier, il semble raisonnable de traiter systématiquement toutes les femmes enceintes homocystinuriques par la vitamine B6. Dans la mesure où l'homocystine libre est nulle, et l'homocystine liée maintenue dans les valeurs normales, il semble que le fœtus n'encourt aucun risque particulier non plus que la mère dans les homocystinuries B6-sensibles. Pour les homocystinuries B6-résistantes, il semble indispensable que ces femmes soient attentivement suivies dans un centre spécialisé en maladies métaboliques pour être éventuellement soumises à un régime pauvre en méthionine avec surveillance régulière des taux d'homocystine plasmatiques.

4.2.2. Anomalies du catabolisme des acides aminés ramifiés
(leucinose, acidémies méthylmalonique, propionique et isovalérique)

Quelques grossesses chez des femmes atteintes de l'une ou l'autre de ces affections ont été rapportées. Toutes ont donné naissance à des enfants normaux, même quand la maladie métabo

   MALADIES HéRéDITAIRES DU MéTABOLISME ET GROSSESSE   693

Tableau 5 : Effets sur le fœtus des maladies métaboliques maternelles.

	ÿMaladies	ÿConséquences	ÿConséquences
ÿ	ÿ	ÿsur le fœtus	ÿsur lamère
ÿAminoacidopathies	ÿPhénylcétonurie	ÿEmbryopathie	ÿAucune
ÿou aciduries	ÿ	ÿMalformations	ÿ
ÿorganiques	ÿ	ÿ	ÿ
ÿpar trouble du	ÿLeucinose	ÿAucune	ÿAtaxie
ÿcatabolisme	ÿ	ÿ	ÿLéthargie
ÿ	ÿ	ÿ	ÿVomissements en
ÿ	ÿ	ÿ	ÿpost-partum
ÿ	ÿAcidurie méthylmalonique	ÿAucune	ÿAucune
ÿ	ÿAcidémie propionique	ÿAucune	ÿAucune
ÿ	ÿAcidémie isovalérique	ÿAucune	ÿAucune
ÿ	ÿHomocystinurie (B6-	ÿMorts-nés	ÿThrombophlébite
ÿ	ÿsensible et résistante)	ÿ	ÿdu post-partum
ÿ	ÿ	ÿHypotrophie	ÿet décès
ÿ	ÿ	ÿou Aucune	ÿLe plus souvent
ÿ	ÿ	ÿ	ÿaucune
ÿ	ÿTyrosinémie de type II	ÿAucune	ÿAucune
ÿ	ÿHyperlysinémie	ÿAucune	ÿAucune
ÿ	ÿHyperprolinémie	ÿAucune	ÿAucune
ÿ	ÿHistidinémie	ÿAucune	ÿAucune
ÿHyperammoniémies	ÿDéficit en OCT	ÿAucune	ÿSyndrome hyper
ÿcongénitales	ÿ	ÿ	ÿammoniémique
ÿ	ÿ	ÿ	ÿdu post-partum
ÿ	ÿAcidurie arginosuccinique	ÿAucune	ÿAucune
ÿ	ÿTriple H syndrome	ÿAucune	ÿAucune

Troubles du transport	ÿIntolérance aux protéines	ÿAucune	ÿAucune
ÿdes acides aminés	ÿ dibasiques
ÿ	ÿMaladie de Hartnup	ÿAucune	ÿAucune
ÿ	ÿCystinose	ÿAucune	ÿAucune
ÿ	ÿ	ÿ	ÿ(surcharge placentaire
ÿ	ÿ	ÿ	ÿen cystine)

lique maternelle n'était pas bien équilibrée [46,47,48,49]. Cependant, les résultats sont trop parcellaires pour qu'ils puissent avoir valeur générale. Une surveillance métabolique extrêmement attentive de ces grossesses est donc absolument indispensable en service spécialisé. Il faut signaler notamment la grossesse d'une femme porteuse d'une leucinose, dont l'enfant était normal à la naissance, mais qui elle même a présenté dans le post-partum un épisode de léthargie, d'ataxie et de vomissements, probablement lié au catabolisme du post-partum [48].

694   J.-M. SAUDUBRAY, G. TOUATI, P. de LONLAY, C. BARNERIAS, C. BEYLER

4.2.3. Les déficits du cycle de l'urée (déficit en OCT, acidurie argino-succinique, citrullinémie, triple H syndrome, intolérance
aux protéines dibasiques)

Quelques grossesses de femmes homozygotes pour l'une ou l'autre de ces maladies ont été rapportées. Dans tous les cas, les enfants étaient normaux à la naissance.

Au moins trois femmes hétérozygotes pour le déficit en ornithine carbamyl transférase (lié à l'X) ont développé une hyperammoniémie avec coma ou autres symptômes sévères trois à huit jours après la délivrance. Deux de ces femmes sont décédées, soulignant que le catabolisme protéique du post-
partum peut être à l'origine d'une grave décompensation d'une maladie qui avait été jusque-là facilement équilibrée [50].

4.2.4. Autres aminoacidopathies

Quelques observations de grossesses au cours d'affections telles que la cystinose [51], l'hyperprolinémie de type I [52], l'histidinémie [53], la tyrosinémie de type II [54], l'hyperlysinémie congénitale de type I [55] et la maladie de Hartnup [56], ont été rapportées. Mentionnons l'observation intéressante d'une femme atteinte de cystinose qui a mis au monde un enfant parfaitement normal alors que le placenta présentaient une surcharge massive de cristaux de cystine [51]. Cette observation souligne aussi que la surcharge généralisée en cystine chez la mère était compatible avec une fonction ovarienne normale. Les principales observations rapportées dans la littérature sont rassemblées dans le tableau 5.

5. Conclusion

Les conséquences d'une maladie héréditaire du métabolisme du fœtus sur la mère et inversement, sont encore mal connues. La multiplication des cas à prévoir dans les prochaines années, et pas seulement pour les seules phénylcétonuries, va soulever de nombreux problèmes de dépistage et de prise en charge en même temps qu'interroger les médecins sur le plan conceptuel. La possibilité de maladies insipiens méconnues, ou de diagnostics métaboliques oubliés par les femmes enceintes et donc méconnus des gynécologues-obstétriciens, doit être connue. L'attention des gynécologues-obstétriciens et des pédiatres doit être soigneusement attirée sur ces problèmes nouveaux. Une information et une

   MALADIES HéRéDITAIRES DU MéTABOLISME ET GROSSESSE   695

vaste collaboration obstétrico-pédiatrique et métabolique et génétique est plus que jamais nécessaire dans ces cas. La prise en charge métabolique et diététique de ces malades relève indiscutablement de centres spécialisés, seuls capables de réunir en un même endroit les facilités diététiques, les connaissances, l'expérience et les possibilités biochimiques de surveillance.

Enfin, l'exemple du déficit en 3-hydroxyacylCoA deshydrogénase responsable d'une pathologie spécifique et jusque là incomprise de la grossesse devrait conduire au minimum à une enquête épidémiologique et, au mieux, à une recherche coordonnée sur les inter-relations métaboliques entre le fœtus et sa mère.

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