Tamoxifène 

Le Tamoxifène est un antioestrogène de synthèse dérivé du diéthylstilbestrol utilisé depuis 1975 dans le traitement des cancers du sein. Son efficacité est aujourd'hui bien démontrée, non seulement pour les patientes ménopausées chez lesquelles on constate une augmentation de la survie et une diminution du nombre de récidives, mais également à un moindre degré chez les patientes non ménopausées. Depuis quelques années, certains auteurs ont même préconisé son emploi à titre préventif chez les patientes à haut risque.

Cependant, des effets secondaires ont rapidement été décrits ; certains assez anodins : troubles visuels, augmentation de taille de fibrome, réactivation de lésions d'endométriose ; d'autres plus graves : augmentation de fréquence de lésions endométriales, soit bénignes, soit parfois malignes (1), augmentation de la fréquence d'autres cancers, notamment hépatocarcinome.

Les effets secondaires sont pour la plupart liés au fait que cette molécule qui agit comme un antagoniste de l'oestradiol au niveau des récepteurs mammaires, possède à d'autres niveaux et notamment au niveau de l'endomètre, un effet oestrogène-like prouvé par des arguments expérimentaux et cliniques.

Le risque endométrial du Tamoxifène est dominé par le risque de survenue d'un cancer ; de nombreuses publications ont rapporté des observations concordantes. Cependant, la méthodologie employée est souvent imprécise, si bien qu'il est difficile d'apprécier exactement, si tant est qu'il existe, le risque de cancer endométrial induit par le Tamoxifène ; et cela d'autant plus que ce risque est connu pour être plus élevé chez les patientes présentant un cancer du sein. En effet, le risque relatif de cancer de l'endomètre est évalué chez des patientes traitées entre 1,33 (2) et 1,4 (3) ; ce risque semble maximal chez les femmes nullipares, ménopausées tardivement ayant reçu un traitement hormonal substitutif avant d'avoir présenté un cancer du sein.

Un certain nombre de travaux permettent cependant de mieux cerner le problème.

Le Tamoxifène entraîne souvent un épaississement de l'endomètre dont la surface demeure cependant de type atrophique ; il peut engendrer l'apparition de polypes glandulokystiques volumineux dont la surface est toujours tapissée par une muqueuse atrophique, ces polypes peuvent dégénerer par endroit. Les cancers induits peuvent être bien différenciés mais certains auteurs ont signalé une fréquence anormalement élevée de cancers peu différenciés ou de formes histologiques peu fréquentes : cancers à cellules claires, léiomyosarcomes. Enfin un aspect très particulier est représenté par l'association d'une atrophie endométriale marquée et d'un oedème kystique du stroma (4). Les modifications endométriales induites par le Tamoxifène persistent longtemps, plusieurs mois après l'arrêt du traitement.

Dès 1985, KILLACKEY (5) rapporte trois cas de cancers de l'endomètre survenus chez des patientes recevant quotidiennement 40 mg de Tamoxifène .

• FORNANDER (6) a rapporté des observations analogues en signalant que le risque était des plus élevé lorsque le traitement était prolongé plus de 5 ans que lorsque le durée du traitement était inférieure ou égale à deux ans. Il évalue le risque relatif à 4,4.

• FISHER (7), à propos de 2843 patientes N- traitées par 20 mg de Tamoxifène, décrit que la fréquence des cancers de l'endomètre chez les femmes traitées était multipliée par 5, mais que le risque relatif n'était que de 2,2 lorsque l'on tenait compte des données épidémiologiques.

• MAGRIPLES (8) étudiant rétrospectivement le registre du cancer de YALE, rapporte 33 cas de patientes ayant présenté un cancer de l'endomètre après qu'elles aient été traitées pour un cancer du sein. 15 d'entre elles ont reçu quotidiennement 40 mg de Tamoxifène pendant une durée moyenne de 4,2 ans. Cet auteur insiste sur la grande fréquence des cancers peu différenciés (67 % des cas) et souligne que bon nombre de cancers endométriaux sont apparus dans l'année qui avait suivi le début du traitement, ce qui faisait suspecter un rôle révélateur plus qu'initiateur.

• HARDELL (9) apparie 23 cas de cancers de patientes ayant présenté un cancer de l'endomètre après cancer du sein et 92 témoins ; 11 patientes avaient été traitées par Tamoxifène , 6 avaient également subi une castration radiothérapique. Le risque relatif apparaissait à 4,7 chez les femmes traitées.

• VAN LEEUWEN (10) étudie 98 cas et 295 témoins appariés selon l'âge, l'année du diagnostic du cancer du sein, le status hormonal. 23 patientes avaient reçu du Tamoxifène , 75 non. Il évaluait en définitive le risque relatif de cancer de l'endomètre à 1,3 pour les patientes traitées.

Ce risque relatif apparaissait augmenter avec la durée du traitement : 2,3 avant 2 ans, 3 au dessus de 5 ans. Il faut cependant signaler que parmi les critères d'inclusion, il était exigé un délai d'apparition entre les deux cancers d'au moins trois mois, ce qui peut paraître bien court. Il faut signaler également qu'aucune patiente traitée par Tamoxifène n'était décédée de son cancer de l'endomètre contre 4 dans le groupe non traité par Tamoxifène .D'autres études récentes et notamment celles de BARAKAT (11) ne signalent quant à elle aucune augmentation sensible du risque endométrial.

• Etude de A. SASCO (12)

Cette étude faisait ressortir un risque relatif de 1,4 entre utilisatrices du Tamoxifène et non utilisatrices.

Dans ce travail, la dose quotidienne ne semble pas avoir d'effet ; par contre la durée du traitement est importante, l'Odd. Ratio étant de 1,5 pour une durée de traitement inférieure à 5 ans et de 3,5 pour une durée de traitement supérieure à 5 ans.

Un autre facteur de grande importance est représenté par la réalisation au cours du traitement d'une castration radiothérapique qui entraîne un Odd Ratio à 7,7.

Cette étude ainsi que la plupart des études cliniques antérieures plaident en faveur d'un risque de cancérisation endométriale induit par le Tamoxifène. Ce risque apparaît limité, il semble toutefois plus marqué lorsque la durée du traitement est prolongée ou lorsqu'une castration radiothérapique est associée au traitement par Tamoxifène . Ce risque ne doit pas faire oublier les vertus du Tamoxifène ; il doit inciter à une surveillance spécifique des patientes traitées, surveillance qui peut être assurée cliniquement (13), par prélèvement endométrial (14) ou par hystéroscopie (15) ; toutes ces techniques ayant des limites et des imperfections.

L'échographie vaginale permet une étude précise de l'épaisseur et de la structure endométriale, les aspects normaux et pathologiques sont désormais bien connus. L'échographie nous semble donc réunir tous les critères pour constituer un examen de surveillance simple et efficace.

L'échographie, réalisée par voie vaginale à l'aide de sondes de haute fréquence, permet de visualiser l'endomètre, d'en mesurer l'épaisseur sur une coupe sagittale. Après la ménopause, l'endomètre est habituellement sain, mesurant moins de 5 mm ; lorsque la cavité utérine n'apparaît pas spontanément visible, il peut être utile de réaliser une hystérosonographie en instillant du sérum physiologique dans la cavité utérine. Le Doppler couleur permet de visualiser les vaisseaux normaux (artère utérine et ses branches) et les néo-vaisseaux anormaux. Après la ménopause, la vascularisation utérine est habituellement pauvre, les indices de résistance au niveau de l'artère utérine augmentent progressivement au fur et à mesure que les flux diastoliques diminuent.

• Chez les patientes ménopausées traitées par Tamoxifène, l'endomètre apparaît plus épais que la normale tout en restant en général inférieur ou égal à 8 mm. Son aspect est volontiers moins homogène, flou, faisant alterner des plages hypo et hyper échogènes.

COHEN (16) étudie 72 patientes asymptomatiques en retenant comme limite supérieure de la normale, 5 mm. Dans cette série, une seule patiente était au dessous de la norme, les 71 autres ont été explorées ; il a ainsi découvert 1 cancer (12 mm) et 3 polypes endométriaux.

LAHTI (17) étutie deux groupes de patientes traitées pour cancer du sein, 51 sous tamoxifène, 52 sans. Les différences significatives sont apparues entre les deux séries. L'endomètre apparaissant plus épais dans la série traitée, 10,04 ± 3,2 contre 4,2 mm ± 2,7 chez les patientes non traitées. La fréquence des polypes et lésions bénignes de l'endomètre étant de 36 % contre 10 %.

UZIELY (18) a suivi par échographie 95 patientes. Il note que 89 % des patientes traitées pendant plus de 12 mois ont une épaisseur endométriale supérieure à 5 mm, contre 71 % des patientes traitées pendant mois de 12 mois. Les biopsies endométriales réalisées ont montré 14 modifications de l'endomètre : 3 hyperplasies, 4 polypes, 3 dysplasies, 3 cancers.

UZAN (19) a surveillé 35 patientes en réalisant régulièrement une échographie vaginale. Il a noté que l'épaisseur de l'endomètre qui était de 5,5 mm ± 5 avant traitement, passait à 7 mm ± 6 après 12 mois de traitement.

KEDAR (20) comparant 61 patientes post-ménopausiques traitées à 50 patientes traitées par placebo, a montré que 39 % des patientes traitées présentaient des anomalies endométriales contre 10 %.

Un article récent d'EXACOUSTOS (21) rapporte une épaisseur endométriale chez les patientes traitées de 11,2 mm ± 6,4 contre

3,7 mm ± 2 chez les patientes non taitées, et 2,9 mm ± 1,9 chez les patientes contrôles.

Au total, on peut donc retenir les points suivants :

- La limite supérieure de la normale pour l'épaisseur endométriale chez les patientes traitées par tamoxifène doit être de 8 mm.

- Le risque de cancer n'apparaît qu'au délà de 12 ou 15 mm.

- Au cours de la première année du traitement, on voit apparaître un épaississement anormal de l'endomètre dans un tiers des cas environ.

• L'étude en vélocimétrie Doppler fournit les renseignements suivants :

UZAN (19) a permis de mettre en évidence une augmentation importante de la vascularisation utérine qui perd les caractéristiques post-ménopausiques, avec notamment une augmentation des flux diastoliques et une augmentation du rapport D/S.

EXACOUSTOS (21) rapporte des résultats identiques, l'indice de résistance étant à 0,82 chez les patientes traitées par tamoxifène, significativement plus bas que chez les patientes non traitées (IR 0,89) ou que les patientes contrôles (IR 0,93).

Le traitement au tamoxifène entraîne donc une hypervascularisation physiologique de l'utérus, l'hypervascularisation utérine qui est pathologique en l'absence de traitement, n'a donc aucune signification particulière chez les patientes traitées.

Nous avons signalé déjà l'aspect particulier constitué par une augmentation de l'épaisseur apparente de l'endomètre avec aspect hétérogène, l'hystéroscopie et l'anatomo-pathologie révélant un aspect typique d'atrophie endométriale. Cet aspect, décrit pour la première fois par ANTEBY (22) risque de conduire à des explorations excessives. C'est pourquoi nous proposons de réaliser alors une échographie vaginale avec instillation de sérum physiologique qui permet de bien cerner les contours de l'endomètre ; lorsque l'endomètre apparaît blanc, lisse, il est alors possible d'éviter une hystéroscopie.

Depuis sept ans, nous essayons de réaliser une échographie annuelle aux patientes du service traitées par Tamoxifène ; depuis trois ans, nous pratiquons une échographie préalable à l'instauration du traitement.

Au total, nous avons pu suivre à ce jour 140 patientes traitées par Tamoxifène depuis 1 à 9 ans.

• Une échographie préalable a été réalisée chez 79 patientes

(cf Fig 1 et 2)

- nous avons découvert chez les patientes asymptomatiques sept lésions bénignes

- parmi les patientes surveillées : 8 % ont présenté des saignements et

25 % des anomalies échographiques correspondent toujours à des lésions bénignes.

• 61 autres patientes ont été explorées pour la première fois alors qu'elles étaient déjà traitées par Tamoxifène depuis plus ou moins longtemps, elles étaient symptomatiques ou non lors du premier examen (cf. Fig 3).

- en cas de saignement (n = 15), l'échographie est pratiquement toujours anormale et nous avons ainsi découvert 8 lésions bénignes et 4 cancers.

- en l'absence de saignement ( n = 46), l'échographie est anormale une fois sur trois, les lésions étant constamment bénignes.

• 33 de ces 61 patientes ont été suivies par échographies régulières (cf Fig 4)

- 27 % ont présenté des métrorragies au cours de cette surveillance

- plus de 50 % ont présenté des anomalies échographiques

- 2 cancers ont été observés chez 2 patientes qui avaient toutes deux présenté au préalable une lésion bénigne sous Tamoxifène ; l'une d'entre elles étant demeurée constamment asymptomatique.

On peut donc dire que sous Tamoxifène les patientes qui ont une échographie préalable normale, ont 20 % de risque de voir apparaître des métrorragies au cours des 5 ans du traitement et 50 % de risque de voir apparaître une anomalie échographique qui correspondra 9 fois sur 10 à une anomalie histologique bien réelle. La plupart des lésions endométriales constatées sont bénignes, mais il existe des cancers. Dans notre expérience, ceux-ci sont symptomatiques 5 fois sur 6. Dans les deux observations documentées, le cancer a été précédé de l'apparition d'une lésion authentiquement bénigne sous Tamoxifène.

Compte tenu de la grande fréquence des aspects anormaux de l'échographie endovaginale et de l'existence de pseudo hyperplasie endométriale, il nous semble intéressant de réaliser une hystérosonographie :

- soit pour préciser le type et la localisation d'une lésion endométriale,

- soit pour diagnostiquer les pseudo-hyperplasies afin d'éviter un contrôle histologique.

C'est ainsi que nous avons réalisé 39 hystérosonographies.

• Dans onze cas où l'échographie endovaginale montrait une hypertrophie, l'hystérosonographie a permis de mettre en évidence une pseudo hypertrophie et de sursoir au contrôle anatomo-pathologique.

• Dans 28 cas, on dispose d'une échographie endovaginale d'une hystérosonographie et d'une histologie. Les résultats comparés de l'échographie endovaginale et de l'EVAC sont résumés dans la figure 5. Dans 35 % des observations (10/28), l'hystérosonographie permet de corriger le diagnostic porté en échographie endovaginale.

PLACE DE L'ECHOGRAPHIE DANS LA SURVEILLANCE DES PATIENTES TRAITEES (Fig. 6)

La pratique d'une échographie est intéressante pour préciser les caractéristiques initiales de l'endomètre et de l'utérus, et dépister une lésion endométriale pré-existante qui devrait être inventoriée et traitée avant d'instaurer le traitement. SANANES (23) propose de réaliser cette première échographie avant de débuter le traitement ; nous proposons actuellement de réaliser cette échographie initiale la veille de l'exploration chirurgicale du sein chez les patientes ménopausées susceptibles d'être mises sous tamoxifène, afin de pouvoir réaliser s'il s'agit en définitive d'un cancer du sein, et s'il existe un aspect endométrial anormal, une hystéroscopie et un curetage au cours de la même anesthésie.

D'autres auteurs conseillent de réaliser systématiquement une hystéroscopie curetage au décours des interventions pour cancer du sein chez les femmes susceptibles d'être mises sous Tamoxifène (24).

Le rythme des échographies de surveillance est variable selon les équipes.

SANANES (23) conseille un premier contrôle à 6 mois, puis un contrôle annuel. En ce qui nous concerne, nous nous contentons d'un contrôle annuel.

Lorsque les patientes sont asymptomatiques et que l'endomètre apparaît d'épaisseur inférieure ou égale à 8 mm, nous poursuivons le traitement et nous poursuivons la surveillance échographique.

Lorsque les patientes sont asymptomatiques et que l'épaisseur de l'endomètre apparaît supérieure à 8 mm, nous réalisons une échographie de contraste liquidien afin de diagnostiquer une éventuelle pseudo-hyperplasie et une évaluation utérine en Doppler couleur. Lorsqu'il existe un doute en faveur d'une lésion endométriale, nous réalisons systématiquement une hystéroscopie et un curetage.

Chez les patientes symptomatiques :

- lorsque l'endomètre apparaît supérieur ou égal à 9 mm, nous réalisons dans tous les cas une hystéroscopie curetage ;

- lorsque l'épaisseur endométriale est inférieure à 8 mm, qu'il n'y a aucune vascularisation endométriale ni myométriale anormale et qu'il s'agit d'un premier épisode de saignements, nous nous contentons d'une surveillance échographique plus rapprochée ; première vérification à 3 mois, puis 6 mois plus tard. En cas de récidive des saignements, nous réalisons une hystéroscopie curetage.

La question peut se poser d'interrompre le traitement sous Tamoxifène chez les patientes qui, au cours du traitement, développent un polype glandulo-kystique puisqu'il est possible que ces patientes soient plus exposées que les autres à développer un cancer de l'endomètre. Il s'agit pour l'instant d'une question non résolue.

Au total, si le Tamoxifène comporte probablement des effets secondaires néfastes au niveau de l'endomètre, l'échographie nous apparaît comme un moyen de surveillance simple et efficace. Si les publications récentes ont lourdement insisté sur les dangers endométriaux du Tamoxifène, il eût été beaucoup plus intéressant, plus utile d'insister sur les possibilités de diagnostic et de surveillance.

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