Chapitre 7
retard de croissance intra utérin : analyse de la
croissance post natale et perspective thérapeutique par
l'hormone de croissance
j. léger
introduction
La gravité du RCIU est liée pendant la
période néonatale à l'existence d'un risque plus important
d'accouchement prématuré, de malformations, de mortalité et de
morbidité périnatale. Les séquelles possibles du RCIU, outre
celles liées aux différentes malformations éventuelles, sont
dominées par l'augmentation du risque de lésions neurologiques
et d'handicaps neurosensoriels ainsi que par le retard de
croissance qui peut être responsable d'une petite taille
définitive.
Les enfants atteints de RCIU constitue une
population très hétérogène de par les différentes causes
possibles ainsi que l'intensité variable du retard de croissance
et son ancienneté in utero. Le retard de croissance peut être
asymétrique avec à la naissance uniquement un déficit
pondéral pour l'âge gestationnel (³"-2 Déviation
Standard sur les courbes de références (1)). Le retard de
croissance est symétrique dans environ la moitié des cas, c'est
à dire comporte un déficit pondéral et statural et l'atteinte
du périmètre crânien est alors variable (20 à 30% des cas).
Plusieurs revues de la littérature ont permis
de déterminer les facteurs de risque du RCIU ainsi que leur
fréquence relative. Si certains facteurs peuvent être
modifiables à plus ou moins long terme (tabac, prise de poids
pendant la grossesse, jeune âge maternel, pathologie maternelle,
statut socio-économique, nutritionnel et environnemental),
d'autres restent importants et non modifiables (ethnie, parité,
antécédents de RCIU et petite taille génétique maternelle).
Enfin, certains facteurs restent inconnus puisque le RCIU est
conclu idiopathique dans un nombre non négligeable de cas
(environ 30%) et que plusieurs facteurs (maternels, placentaires,
foetaux) sont possiblement impliqués.
facteurs de croissance
La taille et le poids du nouveau-né à la
naissance dépendent de la durée de la gestation et de la
qualité de la croissance foetale laquelle est déterminée par
différents facteurs maternels, placentaires et foetaux. Les
facteurs maternels sont sous la dépendance de la constitution
génétique, du statut nutritionnel et environnemental et de
l'existence de certaines conditions pathologiques (tel le
diabète maternel, les malformations, infection, HTA, prise de
tabac, d'alcool, syndrome pré-éclampsique etc...). Des
modifications hormonales pendant la grossesse ont été décrits
de manière physiologique chez la mère. La diminution des
concentrations d'hormone de croissance pituitaire est liée à
une augmentation de l'hormone de croissance placentaire et
lactogène placentaire secrétée par le placenta et les
concentrations sériques d'IGF1 augmentent progressivement au
cours de la grossesse. Une diminution des concentrations
sériques d'IGF1 et d'hormone de croissance placentaire est
rapporté chez les mères donnant naissance à des enfants avec
RCIU suggérant que ces hormones pourraient être régulées avec
le contrôle de la croissance foetale (3).
L'état circulatoire et nutritionnel du
placenta a également un rôle fondamental, (le poids du
nouveau-né à la naissance est en relation avec le poids
placentaire).
Il est difficile d'identifier les mécanismes
endocriniens spécifiques impliqués dans la croissance du
foetus. Si l'IGF1 a la capacité de stimuler la croissance
linéaire en post-natale (sous le contrôle de l'hormone de
croissance), il n'existe pas de preuve directe d'un effet
comparable du rôle de l'IGF1 in utero. Néanmoins, de nombreux
arguments indirects sont avancés en faveur du rôle central des
IGF (IGF1 et IGF2) à l'inverse des hormones de croissance et
thyroïdiennes qui bien que présente dans la circulation
foetale, n'interviennent pas dans la croissance linéaire
anténatale.
De nombreuses études expérimentales
suggèrent un rôle majeur des facteurs nutritionnels dans la
régulation de l'IGF1 dans le contrôle de la croissance foetale.
Chez l'animal, dans des conditions expérimentales de ligature de
l'artère utérine ou de réduction partielle de la masse
placentaire, l'IGF1 est abaissée. De même, un RCIU induit par
le jeûne maternel en fin de gestation est associé à une
diminution des taux d'IGF1 sérique, de la concentration
tissulaire hépatique et placentaire de l'IGF1 ainsi qu'à une
diminution de la synthèse de mRNA codant pour ll'IGF1. Chez
l'enfant normal, plusieurs études ont montré qu'il existe une
corrélation positive entre le poids et les taux plasmatiques
d'IGF1 à la naissance. L'étude des paramètres biologiques à
la naissance (2) montre chez les enfants nés avec un RCIU, une
élévation des concentrations sériques d'hormone de
croissance avec une diminution importante et significative de
l'IGF1 par rapport aux enfants normaux eutrophiques confirmant
ainsi le rôle de l'IGF1 sur la croissance foetale avec une
situation hormonale particulière, peut-être de résistance à
l'hormone de croissance. Les concentrations sériques d'IGF BP3
(une des protéines de liaison de IGF) sont également
effondrées à la naissance dans cette même population. Au cours
de l'évolution, les paramètres hormonaux se normalisent
rapidement, dès les premiers jours de vie pour l'hormone de
croissance et durant le 1er mois de vie pour l'IGF1 et l'IGF BP3
avec des valeurs normales dès l'âge de 1 mois. L'augmentation
de l'IGF1 pendant le premier mois de vie est alors fortement
corrélé à la prise pondérale. Ces altérations hormonales à
la naissance se retrouvent quelques soit l'âge gestationnel du
nouveau-né et quelque soit l'étiologie du RCIU. Les taux d'IGF1
bas seraient essentiellement liés à une malnutrition
intra-utérine du foetus en relation avec le retard de
croissance.
évolution de la croissance post natale
La croissance post-natale des enfants nés avec
un CRIU se caractérise par l'existence d'une vitesse de
croissance de rattrapage qui survient très précocement lors des
premiers mois de la vie. Cette vitesse de croissance post-natale
très accélérée permet la récupération d'une croissance dite
normale au delà de moins de 2 DS, dans la grande majorité des
cas dès la 2ème année de vie. Il est rare que cette vitesse de
croissance de rattrapage se poursuive après l'âge de 2 ans. La
vitesse de croissance redevient alors normale pour l'âge ce qui
permet à l'enfant d'avoir une évolution régulière de la
taille, rapportée sur les courbes de référence en fonction de
l'âge. Les études sur l'évolution spontanée de la croissance
des enfants nés avec un RCIU rapportent que 10 à 35% d'entre
eux gardent un retard de croissance à l'âge de 2-4 ans (2, 4,
5, 6). L'évolution de la prise en charge obstétricale et du
nouveau-né RCIU de ces dernières années explique probablement
que les études les plus récentes (2, 4) rapportent une
incidence moins importante de séquelle de croissance qui est
actuellement proche de 10%.
L'analyse de l'évolution statural jusqu'à
l'âge de 5-7 ans reste très succincte car elle comprend des
groupes trop limités de par leur nombre ou par l'étude d'un
sous groupe particulier de RCIU, comme les très petits poids de
naissance et/ou les prématurés (7).
Il existe peu de documents sur l'évolution
spontanée de la croissance jusqu'à la taille adulte
définitive. Quatre études permettent d'avoir des données très
partielles. Westwood et al (9) ont analysé la croissance de
33 enfants nés avec un RCIU, âgés de 13 à 19 ans appariés à
un groupe témoin. Après ajustement avec la taille parentale,
cette étude rapporte une diminution moyenne de 4,8 cm pour la
taille, de 8,3 kg pour le poids et de 1,4 cm pour le périmètre
crânien, pour les patients nés avec un RCIU. Dans cette étude,
il n'a été noté aucune différence dans la maturation
pubertaire de ces patients comparés au groupe contrôle. Nilsen
et al (9) rapportent la taille finale de 36 garçons nés avec un
RCIU et étudiés lors de leur service militaire à l'âge de 18
ans. Cette étude qui ne comprend pas d'ajustement avec la taille
parentale, indique une différence de 6 cm (soit 1 DS) par
rapport à la population normale. Schauseil-Zipf et al (10) ont
pu étudier à l'âge de 12-24 ans, 63 enfants nés avec un RCIU.
Le retard de croissance (taille et poids < 3ème percentile)
est rapporté dans 10-20% des cas, sans différence selon le
sexe. Enfant, Paz et al (11) rapportent à l'âge de 17 ans les
mensurations de 64 sujets nés à terme (grossesse unique) avec
un RCIU (poids de naissance < 3ème percentile) comparés
à celle de 1694 sujets nés pendant la même période avec des
mensurations normales. Un déficit moyen de 5 cm est retrouvé
dans la population RCIU avec un risque 4 fois (pour les garçons)
et 3 fois (pour les filles) plus élevé de petite taille.
Par ailleurs, Job et al (12) rapportent
l'évolution staturale jusqu'à la fin de la croissance de 13
enfants suivis après l'âge de 2 ans pour un déficit statural
supérieur à -2DS en relation avec un RCIU. Chez ces enfants,
alors que la puberté survenait à un âge normal, la progression
de la maturation osseuse était accélérée conduisant à une
réduction staturale par rapport au pronostic de croissance avant
la survenue de la puberté.
D'autre part, l'analyse d'un groupe particulier
que constitue les jumeaux a permis de montrer que les jumeaux
RCIU étaient en moyenne plus petits que les jumeaux non RCIU.
Ainsi il a été montré une réduction moyenne pour le jumeau
RCIU de 6,8 cm pour la taille, 8,4 kg pour le poids et de 1 cm
pour le périmètre crânien chez 9 couples de jumeaux étudiés
à l'âge de 18-22 ans. Une étude plus récente sur 14 paires de
jumeaux homozygotes montre une réduction moyenne de taille de
2,25 cm vers l'âge de 13 ans (13).
pronostic statural
Les facteurs pronostiques de la vitesse de
croissance post-natale de rattrapage et de l'évolution staturale
ultérieure restent mal connus en partie du fait même de
l'extrême hétérogénéité de cette population.
La prématurité et le très petit poids de
naissance sont des facteurs de risque reconnus de séquelle
staturale au RCIU avec un risque multiplié par 3 pour les
prématurés. En effet, à l'âge de 2 ans, environ 5% des
enfants nés à terme gardent un déficit statural (2DS) contre
15% pour ceux des enfants nus prématurés (risque plus important
qu'une population générale de prématurés) (2). L'atteinte
symétrique des mensurations (atteinte homogène du poids, de la
taille et du périmètre cranien ² -2DS avec un index pondéral
normal) à la naissance, témoignant généralement d'un RCIU
plus ancien pendant la grossesse, est également un facteur
reconnu de moins bon pronostic sur l'évolution ultérieure (6),
de même que des mensurations encore largement insuffisantes pour
l'âge gestationnel (² -2 DS) à l'âge de 1 mois (2).
L'évolution staturale ultérieure de l'enfant
est toujours comparée à la taille cible parentale mais lorsque
dans un groupe donné, on compare les enfants qui gardent des
séquelles de petite taille avec ceux des enfants qui ont une
taille normale, il n'existe pas de différence dans les tailles
parentales entre ces 2 groupes, laissant penser que la petite
taille maternelle n'est pas un facteur déterminant de séquelle
de petite taille, des enfants nés avec un RCIU. Sur le plan des
facteurs étiologiques, l'éthylisme maternel, source de syndrome
d'alcoolisme foetale est plus volontiers à l'origine de RCIU
symétrique. L'atteinte parfois importante du périmètre cranien
dans cette population est responsable d'un nombre plus important
de patients présentant des handicaps neurosensoriels
ultérieurs. Certaines études laissent à penser que le
pronostic statural est également plus péjoratif dans cette
population.
Par contre, les autres étiologies de RCIU, son
intensité, l'importance des perturbations hormonales observées
à la naissance (GH élevée, IGF1 effondrée) et le sexe de
l'enfant ne paraissent pas être des éléments importants pour
le pronostic statural ultérieur (2).
perspectives thérapeutiques
La persistance d'un déficit statural sévère
pour certains de ces enfants incitent actuellement à utiliser
l'hormone de croissance afin d'améliorer le pronostic de taille
finale.
1. Résultats des premiers essais de traitement
Les données anciennes de la littérature ne permettent pas de
conclure quant à l'efficacité d'un tel traitement. Les études
portent sur de faible nombre d'enfants avec des groupes
hétérogènes, traités sur de brèves périodes de 12 à 18
mois et avec des doses de hGH insuffisantes à une époque où
l'hormone de croissance était peu disponible (14-17).
Plus récemment, les résultats de l'étude de Stanhope et al
1991 (18) rapportent un nombre plus important d'enfants étudiés
avec des doses plus importantes d'hormone de croissance
administrée. 24 patients âgés de 2 à 9 ans dont 75% sont
atteints d'un syndrome de Russel - Silver ont été traités
pendant 3 ans. La vitesse de croissance augmente la première et
la deuxième année pour se stabiliser ensuite alors que la
maturation osseuse présente également une progression rapide,
si bien que le pronostic de taille après 3 ans n'est pas
amélioré. Les résultats sont donc décevants mais ne peuvent
être extrapolés à l'ensemble des enfants de petite taille nés
avec un RCIU, cette étude ne concernant qu'un groupe très
spécifique nécessitant peut-être un schéma thérapeutique
différent.
2. Résultats des études récentes en France
Étude sur les enfants de 3 à 7 ans
Cette étude multicentrique est réalisée sous la direction
du Professeur Chaussain (Paris), le promoteur étant le
laboratoire Kabi-Pharmacia. Elle concerne 130 enfants nés avec
un RCIU (TN < - 2 DS) d'âge gestationnel > 35 semaines.
L'âge moyen à l'inclusion était de 5,7 ans ± 1,3 ans avec un
déficit statural moyen de -2,8 DS. Trois groupes d'âge
identique ont été constitués : A (témoin), B (traité
par 0,7 UI/kg/sem) et C (traité par 1,4 UI/kg/sem). Dans
les 3 groupes, la vitesse de croissance avant traitement est de 5
cm/an. Elle reste à cette valeur dans le groupe contrôle et
passe à 8,4 et 9,3 cm/an respectivement pour les groupes B et C
après la 1ère année de traitement et de 6,7 et 7,4 cm/an,
respectivement pour les groupes B et C après la 2ème année de
traitement. La maturation osseuse n'est pas accélérée dans ces
2 groupes par rapport au groupe contrôle.
Étude sur les enfants de 4 à 11 ans
Cette étude est réalisée sous la direction des Professeur
Chatelain (Lyon), Job (Paris) et Vanderschueren-Loedeweckx
(Belgique), le promoteur étant les laboratoires Sanofi. Elle
porte sur 95 enfants avec un poids et une taille de naissance
inférieur à - 2 DS. L'âge moyen au moment de l'inclusion
était de 8,1 ± 2 ans avec un déficit statural moyen de - 3 DS.
Les enfants nés avec une grande prématurité (< 35
semaines), de grossesse multiple ou porteurs de malformations
sont exclus. Deux groupes ont été constitués en fonction de la
dose de GH reçue : 0,4 UI/kg/sem (dose équivalente à la
dose substitutive de l'insuffisance somatotrope) et 1,2
UI/kg/sem. Au cours de la première année, le pourcentage
d'enfant répondant au traitement (gain statural d'au moins 2 cm
en 1 an) est de 41% (0,4 UI/kg/sem) et 80% (1,2 UI/kg/sem).
L'analyse après 2 ans de traitement montre un rattrapage
statural dans les 2 groupes avec un gain de 0,7 DS pour le groupe
à faible dose et 1,2 Déviation Standard pour le groupe traité
à plus forte dose. La maturation osseuse progresse mais le
pronostic de taille est amélioré (19).
Étude sur des enfants de 2 à 8 ans
Cette étude est réalisée sous la direction des Professeur
Czernichow et Rappaport (Paris), le promoteur étant les
laboratoires Serono (20). Elle porte sur 99 enfants nés avec un
poids inférieur à - 2 DS. L'âge moyen au moment de l'inclusion
était de 4,6 ± 1,8 ans avec un déficit statural moyen à -3,5
DS. L'âge gestationnel moyen était de 38 ± 2,8 semaines
et les syndromes dysmorphiques étaient exclus. Deux groupes ont
été constitués (groupe contrôle de 49 enfants et un groupe de
50 enfants traité avec 1,4 UI/kg/sem). Les 2 groupes sont
d'âge et de taille comparables au début du traitement. Le
traitement par hGH induit une vitesse de croissance supérieure
à celle du groupe contrôle avec un gain de 1,7 DS en 2 ans de
traitement, sans progression significative da la maturation
osseuse chez les sujets traités.
En résumé, les études récentes semblent montre
l'efficacité à court terme de posologie élevée d'hormone de
croissance (1,2 à 1,4 UI/kg/sem c'est à dire 2 à 3 fois la
dose utilisée dans l'insuffisance somatotrope) (10). En effet,
le gain statural moyen des 2 premières années de traitement est
en moyenne 1,2 DS, sans accélération trop rapide de la
maturation osseuse avec un résultat meilleur pour les enfants
traités à un plus jeune âge. Ces études démontrent donc un
effet positif à court terme de ce traitement, mais de nombreuses
questions restent encore à résoudre. La première est celle de
la population à retenir pour un traitement efficace. En effet,
même si la malnutrition foetale est le dénominateur commun de
tous ces retards de croissance, certaines formes sont
essentiellement malformatives et pourraient former un groupe
résistant au traitement par hGH, comme peut être le syndrome de
Russel-Silver. Par ailleurs, 10 à 15% des enfants
n'obtiennent aucun bénéfice statural sous traitement. L'analyse
de l'histoire ante et périnatale et la description de
l'étiologie du RCIU doit donc faire l'objet d'études précises
car ces patients pourraient former un groupe spécifique en terme
étiologies du RCIU ou des caractéristiques obstétricales,
placentaires et/ou foetales particulières.
Dans toutes les études récentes, des doses de GH
relativement importantes sont nécessaires pour obtenir des
résultats significatifs chez ces patients qui ont une
sécrétion endogène normale d'hormone de croissance. Aucun
effet secondaire n'a été observé mais l'efficacité et la
tolérance à long terme restent à évaluer. La dose exacte qui
permettra une réponse adéquate et l'âge optimum du début de
traitement restent à établir. La durée du traitement reste à
préciser. Des traitements relativement courts voire
intermittents sont actuellement envisagés dont il reste à
démontrer l'efficacité à long terme.
En conclusion, les études récentes sont encore incomplètes
mais la qualité des protocoles devrait permettre une réponse
précise quant à l'utilité de l'hormone de croissance pour
l'amélioration du pronostic statural de ces enfants.
BIBLIOGRAPHIE
1. LEROY B., LEFORT F., A propos du poids et de la taille des
nouveau-nés à la naissance, Rev Fr Gynécol Obstet,
1971 ; 66Ê: 391-6
2. LEGER J., MUGNIER E., NOEL M., PAULSEN A., CHAMPION C.,
LIMAL J.M., CZERNICHOW P., IGF1 et IGF BP3 serum
concentrations are low at birth in infants with intrauterine
growth retardation (IUGR) and are not predictive of post-natal
growth : a longitudinal study, Pediatr Res,
1993 ; 33 : 331
3. LEGER J., NOEL M., OURY J. F., BLOT P., LIMAL J. M.,
CZERNICHOW P., Mothers of small for gestational age neonates have
lower serum IGF1 at delivery than controls, Horm Research,
1994 ; 41 : 50
4. ALBERSSON-WIKLAND K., WENNERGREN G., WENNERGREN M.,
VILLERGSSON G., ROSBERG S., Longitudinal follow-up of growth in
children born small for gestational age, Acta Paediatr,
1993 ; 82 : 438-43
5. FITZHARDINGE P. M., INWOOD S., Long term growth in small
for date children, Acta Paediatr Scand, 1989 ;
349 : 27-33
6. TE NOVUO A., KERO P., PIEKKALA P., KORVENRANTA H.,
SILLANPAA M. and ERKKOLA R., Growth of 519 small for
gestational age infants during the first two years of life, Acta
Paediatr Scand, 1987 ; 76 : 636-46
7. HACK M., WEISSMAN B., BRESLAU N., KLEIN N., BORAWSKI-CLARK
E. and FANAROFFÊA.A., Health of very low birth weight children
during their first eight years, J Pediatr, 1993 ;
122 : 887-92
8. WESTWOOD M., KRAMER C. K., MUNZ D., LOVETT J.M.,
WATTERS G.V., Growth and developpement of full-term
nonasphyxiated small-for-gestational age newborns :
follow-up through adolescence.
9. NILSEN S.T., FINNE P.H., BERGSJO P., STAMNES O., Males with
low birth weight examined at 18 years of age, Acta Paediatr
Scand, 1984 ; 73 : 168-75
10. SCHAUSEIL-ZIPF U., HAMM W., BOLTE A., GLADTKE E., Severe
intra-uterin growth retardation : obstetrical management and
follow-up studies in children born between 1970 and 1985, Eur
J. Obstetrics and gynecology biology, 1989 ; 30 :
1-9
11. PAZ I., SEIDMAN D.S., DACON Y.L., LAOR A., STEVENSON D.K.,
GALE R., Are children born small for gestational age at
increased risk of short stature, AJDC, 1993 ;
147 : 337-9
12. JOB J.C., ROLLAND A., Histoire naturelle des retards de
croissance à début intrautérin, croissance pubertaire et
tailles adultes, Arch Fr Pediatr, 1986 ; 43 :
301-6
13. HENRICHSEN L., SKINHOJ K., ANDERSEN G.E., Delayed growth
and reduced intelligence in 9-17 years old intrauterine growth
retarded children compared with their monozygous co-twins, Acta
Paediatr Scand, 1986 ; 75 : 31-5
14. TANNER J.M., WHITEHOUSE R.H., HUGHES PCR and VINCE FP,
Effect of human growth hormone treatment for 1 to 7 years on
growth of 100 children with growth hormone deficiency, low
birthweight, inherited smallness, Turner's syndrome and other
complaints, Arch Dis Child, 1971 ; 46 : 745-79
15. GRUNT J.A., ENRIQUEZ A.R. and DAUGHADAY WH., Acute and
longterm responses to hGH in children with idiopathic small for
dates dwarfism, J. Clin endocrinol. Metab,
1972 ; 35 : 157-68
16. FOLEY P., THOMPSON G., SCHAW M., Baghdassarian A., Nissley
P. and Blizzard M., Growth response to human growth hormone in
patients with intrauterine growth retardation, J. Pediatr,
1974 ; 84 : 635-41
17. LANES R., PLOTNICK L.P. and LEE P.A., Substained effect of
human growth hormone therapy on children with intrauterine growth
retardation, Pediatrics, 1979 ; 63 : 731-5
18. STANHOPE R., PREECE M.A., HAMILL G., Doses growth hormone
treatment improve final height attainment of children with
intrauterine growth retardation ? Arch Dis Child,
1991 ; 66 : 1180-3
19. CHATELAIN P., JOB J.C., BLANCHARD J et al., Dose-dependent
catch-up growth after 2 years of growth hormone treatment in
intrauterine growth retarded children, J Clin Endocrinol
Metab, 1994 ; 78Ê: 1454-60
20. CZERNICHOW P., Traitement par hormone de croissance des
enfants nés avec un retard de croissance intra utérin, Journées
Parisiennes de Pédiatrie. Ed Flammarion, 1992 ; 71-5
Juliane LÉGER
Service d'Endocrinologie Pédiatrique et diabète Hôpital
Robert Debré, Paris
: JOURNÉES DE
TECHNIQUES AVANCÉES EN GYNÉCOLOGIE OBSTÉTRIQUE ET
PÉRINATALOGIE PMA, Fort de France 12 - 19 Janvier 1995
|