Chapitre 7

retard de croissance intra utérin : analyse de la croissance post natale et perspective thérapeutique par l'hormone de croissance

j. léger

introduction

La gravité du RCIU est liée pendant la période néonatale à l'existence d'un risque plus important d'accouchement prématuré, de malformations, de mortalité et de morbidité périnatale. Les séquelles possibles du RCIU, outre celles liées aux différentes malformations éventuelles, sont dominées par l'augmentation du risque de lésions neurologiques et d'handicaps neurosensoriels ainsi que par le retard de croissance qui peut être responsable d'une petite taille définitive.

Les enfants atteints de RCIU constitue une population très hétérogène de par les différentes causes possibles ainsi que l'intensité variable du retard de croissance et son ancienneté in utero. Le retard de croissance peut être asymétrique avec à la naissance uniquement un déficit pondéral pour l'âge gestationnel (³"-2 Déviation Standard sur les courbes de références (1)). Le retard de croissance est symétrique dans environ la moitié des cas, c'est à dire comporte un déficit pondéral et statural et l'atteinte du périmètre crânien est alors variable (20 à 30% des cas).

Plusieurs revues de la littérature ont permis de déterminer les facteurs de risque du RCIU ainsi que leur fréquence relative. Si certains facteurs peuvent être modifiables à plus ou moins long terme (tabac, prise de poids pendant la grossesse, jeune âge maternel, pathologie maternelle, statut socio-économique, nutritionnel et environnemental), d'autres restent importants et non modifiables (ethnie, parité, antécédents de RCIU et petite taille génétique maternelle). Enfin, certains facteurs restent inconnus puisque le RCIU est conclu idiopathique dans un nombre non négligeable de cas (environ 30%) et que plusieurs facteurs (maternels, placentaires, foetaux) sont possiblement impliqués.

facteurs de croissance

La taille et le poids du nouveau-né à la naissance dépendent de la durée de la gestation et de la qualité de la croissance foetale laquelle est déterminée par différents facteurs maternels, placentaires et foetaux. Les facteurs maternels sont sous la dépendance de la constitution génétique, du statut nutritionnel et environnemental et de l'existence de certaines conditions pathologiques (tel le diabète maternel, les malformations, infection, HTA, prise de tabac, d'alcool, syndrome pré-éclampsique etc...). Des modifications hormonales pendant la grossesse ont été décrits de manière physiologique chez la mère. La diminution des concentrations d'hormone de croissance pituitaire est liée à une augmentation de l'hormone de croissance placentaire et lactogène placentaire secrétée par le placenta et les concentrations sériques d'IGF1 augmentent progressivement au cours de la grossesse. Une diminution des concentrations sériques d'IGF1 et d'hormone de croissance placentaire est rapporté chez les mères donnant naissance à des enfants avec RCIU suggérant que ces hormones pourraient être régulées avec le contrôle de la croissance foetale (3).

L'état circulatoire et nutritionnel du placenta a également un rôle fondamental, (le poids du nouveau-né à la naissance est en relation avec le poids placentaire).

Il est difficile d'identifier les mécanismes endocriniens spécifiques impliqués dans la croissance du foetus. Si l'IGF1 a la capacité de stimuler la croissance linéaire en post-natale (sous le contrôle de l'hormone de croissance), il n'existe pas de preuve directe d'un effet comparable du rôle de l'IGF1 in utero. Néanmoins, de nombreux arguments indirects sont avancés en faveur du rôle central des IGF (IGF1 et IGF2) à l'inverse des hormones de croissance et thyroïdiennes qui bien que présente dans la circulation foetale, n'interviennent pas dans la croissance linéaire anténatale.

De nombreuses études expérimentales suggèrent un rôle majeur des facteurs nutritionnels dans la régulation de l'IGF1 dans le contrôle de la croissance foetale. Chez l'animal, dans des conditions expérimentales de ligature de l'artère utérine ou de réduction partielle de la masse placentaire, l'IGF1 est abaissée. De même, un RCIU induit par le jeûne maternel en fin de gestation est associé à une diminution des taux d'IGF1 sérique, de la concentration tissulaire hépatique et placentaire de l'IGF1 ainsi qu'à une diminution de la synthèse de mRNA codant pour ll'IGF1. Chez l'enfant normal, plusieurs études ont montré qu'il existe une corrélation positive entre le poids et les taux plasmatiques d'IGF1 à la naissance. L'étude des paramètres biologiques à la naissance (2) montre chez les enfants nés avec un RCIU, une élévation des concentrations sériques d'hormone de croissance avec une diminution importante et significative de l'IGF1 par rapport aux enfants normaux eutrophiques confirmant ainsi le rôle de l'IGF1 sur la croissance foetale avec une situation hormonale particulière, peut-être de résistance à l'hormone de croissance. Les concentrations sériques d'IGF BP3 (une des protéines de liaison de IGF) sont également effondrées à la naissance dans cette même population. Au cours de l'évolution, les paramètres hormonaux se normalisent rapidement, dès les premiers jours de vie pour l'hormone de croissance et durant le 1er mois de vie pour l'IGF1 et l'IGF BP3 avec des valeurs normales dès l'âge de 1 mois. L'augmentation de l'IGF1 pendant le premier mois de vie est alors fortement corrélé à la prise pondérale. Ces altérations hormonales à la naissance se retrouvent quelques soit l'âge gestationnel du nouveau-né et quelque soit l'étiologie du RCIU. Les taux d'IGF1 bas seraient essentiellement liés à une malnutrition intra-utérine du foetus en relation avec le retard de croissance.

évolution de la croissance post natale

La croissance post-natale des enfants nés avec un CRIU se caractérise par l'existence d'une vitesse de croissance de rattrapage qui survient très précocement lors des premiers mois de la vie. Cette vitesse de croissance post-natale très accélérée permet la récupération d'une croissance dite normale au delà de moins de 2 DS, dans la grande majorité des cas dès la 2ème année de vie. Il est rare que cette vitesse de croissance de rattrapage se poursuive après l'âge de 2 ans. La vitesse de croissance redevient alors normale pour l'âge ce qui permet à l'enfant d'avoir une évolution régulière de la taille, rapportée sur les courbes de référence en fonction de l'âge. Les études sur l'évolution spontanée de la croissance des enfants nés avec un RCIU rapportent que 10 à 35% d'entre eux gardent un retard de croissance à l'âge de 2-4 ans (2, 4, 5, 6). L'évolution de la prise en charge obstétricale et du nouveau-né RCIU de ces dernières années explique probablement que les études les plus récentes (2, 4) rapportent une incidence moins importante de séquelle de croissance qui est actuellement proche de 10%.

L'analyse de l'évolution statural jusqu'à l'âge de 5-7 ans reste très succincte car elle comprend des groupes trop limités de par leur nombre ou par l'étude d'un sous groupe particulier de RCIU, comme les très petits poids de naissance et/ou les prématurés (7).

Il existe peu de documents sur l'évolution spontanée de la croissance jusqu'à la taille adulte définitive. Quatre études permettent d'avoir des données très partielles. Westwood et al (9) ont analysé la croissance de 33 enfants nés avec un RCIU, âgés de 13 à 19 ans appariés à un groupe témoin. Après ajustement avec la taille parentale, cette étude rapporte une diminution moyenne de 4,8 cm pour la taille, de 8,3 kg pour le poids et de 1,4 cm pour le périmètre crânien, pour les patients nés avec un RCIU. Dans cette étude, il n'a été noté aucune différence dans la maturation pubertaire de ces patients comparés au groupe contrôle. Nilsen et al (9) rapportent la taille finale de 36 garçons nés avec un RCIU et étudiés lors de leur service militaire à l'âge de 18 ans. Cette étude qui ne comprend pas d'ajustement avec la taille parentale, indique une différence de 6 cm (soit 1 DS) par rapport à la population normale. Schauseil-Zipf et al (10) ont pu étudier à l'âge de 12-24 ans, 63 enfants nés avec un RCIU. Le retard de croissance (taille et poids < 3ème percentile) est rapporté dans 10-20% des cas, sans différence selon le sexe. Enfant, Paz et al (11) rapportent à l'âge de 17 ans les mensurations de 64 sujets nés à terme (grossesse unique) avec un RCIU (poids de naissance < 3ème percentile) comparés à celle de 1694 sujets nés pendant la même période avec des mensurations normales. Un déficit moyen de 5 cm est retrouvé dans la population RCIU avec un risque 4 fois (pour les garçons) et 3 fois (pour les filles) plus élevé de petite taille.

Par ailleurs, Job et al (12) rapportent l'évolution staturale jusqu'à la fin de la croissance de 13 enfants suivis après l'âge de 2 ans pour un déficit statural supérieur à -2DS en relation avec un RCIU. Chez ces enfants, alors que la puberté survenait à un âge normal, la progression de la maturation osseuse était accélérée conduisant à une réduction staturale par rapport au pronostic de croissance avant la survenue de la puberté.

D'autre part, l'analyse d'un groupe particulier que constitue les jumeaux a permis de montrer que les jumeaux RCIU étaient en moyenne plus petits que les jumeaux non RCIU. Ainsi il a été montré une réduction moyenne pour le jumeau RCIU de 6,8 cm pour la taille, 8,4 kg pour le poids et de 1 cm pour le périmètre crânien chez 9 couples de jumeaux étudiés à l'âge de 18-22 ans. Une étude plus récente sur 14 paires de jumeaux homozygotes montre une réduction moyenne de taille de 2,25 cm vers l'âge de 13 ans (13).

pronostic statural

Les facteurs pronostiques de la vitesse de croissance post-natale de rattrapage et de l'évolution staturale ultérieure restent mal connus en partie du fait même de l'extrême hétérogénéité de cette population.

La prématurité et le très petit poids de naissance sont des facteurs de risque reconnus de séquelle staturale au RCIU avec un risque multiplié par 3 pour les prématurés. En effet, à l'âge de 2 ans, environ 5% des enfants nés à terme gardent un déficit statural (2DS) contre 15% pour ceux des enfants nus prématurés (risque plus important qu'une population générale de prématurés) (2). L'atteinte symétrique des mensurations (atteinte homogène du poids, de la taille et du périmètre cranien ² -2DS avec un index pondéral normal) à la naissance, témoignant généralement d'un RCIU plus ancien pendant la grossesse, est également un facteur reconnu de moins bon pronostic sur l'évolution ultérieure (6), de même que des mensurations encore largement insuffisantes pour l'âge gestationnel (² -2 DS) à l'âge de 1 mois (2).

L'évolution staturale ultérieure de l'enfant est toujours comparée à la taille cible parentale mais lorsque dans un groupe donné, on compare les enfants qui gardent des séquelles de petite taille avec ceux des enfants qui ont une taille normale, il n'existe pas de différence dans les tailles parentales entre ces 2 groupes, laissant penser que la petite taille maternelle n'est pas un facteur déterminant de séquelle de petite taille, des enfants nés avec un RCIU. Sur le plan des facteurs étiologiques, l'éthylisme maternel, source de syndrome d'alcoolisme foetale est plus volontiers à l'origine de RCIU symétrique. L'atteinte parfois importante du périmètre cranien dans cette population est responsable d'un nombre plus important de patients présentant des handicaps neurosensoriels ultérieurs. Certaines études laissent à penser que le pronostic statural est également plus péjoratif dans cette population.

Par contre, les autres étiologies de RCIU, son intensité, l'importance des perturbations hormonales observées à la naissance (GH élevée, IGF1 effondrée) et le sexe de l'enfant ne paraissent pas être des éléments importants pour le pronostic statural ultérieur (2).

perspectives thérapeutiques

La persistance d'un déficit statural sévère pour certains de ces enfants incitent actuellement à utiliser l'hormone de croissance afin d'améliorer le pronostic de taille finale.

1. Résultats des premiers essais de traitement

Les données anciennes de la littérature ne permettent pas de conclure quant à l'efficacité d'un tel traitement. Les études portent sur de faible nombre d'enfants avec des groupes hétérogènes, traités sur de brèves périodes de 12 à 18 mois et avec des doses de hGH insuffisantes à une époque où l'hormone de croissance était peu disponible (14-17).

Plus récemment, les résultats de l'étude de Stanhope et al 1991 (18) rapportent un nombre plus important d'enfants étudiés avec des doses plus importantes d'hormone de croissance administrée. 24 patients âgés de 2 à 9 ans dont 75% sont atteints d'un syndrome de Russel - Silver ont été traités pendant 3 ans. La vitesse de croissance augmente la première et la deuxième année pour se stabiliser ensuite alors que la maturation osseuse présente également une progression rapide, si bien que le pronostic de taille après 3 ans n'est pas amélioré. Les résultats sont donc décevants mais ne peuvent être extrapolés à l'ensemble des enfants de petite taille nés avec un RCIU, cette étude ne concernant qu'un groupe très spécifique nécessitant peut-être un schéma thérapeutique différent.

2. Résultats des études récentes en France

Étude sur les enfants de 3 à 7 ans

Cette étude multicentrique est réalisée sous la direction du Professeur Chaussain (Paris), le promoteur étant le laboratoire Kabi-Pharmacia. Elle concerne 130 enfants nés avec un RCIU (TN < - 2 DS) d'âge gestationnel > 35 semaines. L'âge moyen à l'inclusion était de 5,7 ans ± 1,3 ans avec un déficit statural moyen de -2,8 DS. Trois groupes d'âge identique ont été constitués : A (témoin), B (traité par 0,7 UI/kg/sem) et C (traité par 1,4 UI/kg/sem). Dans les 3 groupes, la vitesse de croissance avant traitement est de 5 cm/an. Elle reste à cette valeur dans le groupe contrôle et passe à 8,4 et 9,3 cm/an respectivement pour les groupes B et C après la 1ère année de traitement et de 6,7 et 7,4 cm/an, respectivement pour les groupes B et C après la 2ème année de traitement. La maturation osseuse n'est pas accélérée dans ces 2 groupes par rapport au groupe contrôle.

Étude sur les enfants de 4 à 11 ans

Cette étude est réalisée sous la direction des Professeur Chatelain (Lyon), Job (Paris) et Vanderschueren-Loedeweckx (Belgique), le promoteur étant les laboratoires Sanofi. Elle porte sur 95 enfants avec un poids et une taille de naissance inférieur à - 2 DS. L'âge moyen au moment de l'inclusion était de 8,1 ± 2 ans avec un déficit statural moyen de - 3 DS. Les enfants nés avec une grande prématurité (< 35 semaines), de grossesse multiple ou porteurs de malformations sont exclus. Deux groupes ont été constitués en fonction de la dose de GH reçue : 0,4 UI/kg/sem (dose équivalente à la dose substitutive de l'insuffisance somatotrope) et 1,2 UI/kg/sem. Au cours de la première année, le pourcentage d'enfant répondant au traitement (gain statural d'au moins 2 cm en 1 an) est de 41% (0,4 UI/kg/sem) et 80% (1,2 UI/kg/sem). L'analyse après 2 ans de traitement montre un rattrapage statural dans les 2 groupes avec un gain de 0,7 DS pour le groupe à faible dose et 1,2 Déviation Standard pour le groupe traité à plus forte dose. La maturation osseuse progresse mais le pronostic de taille est amélioré (19).

Étude sur des enfants de 2 à 8 ans

Cette étude est réalisée sous la direction des Professeur Czernichow et Rappaport (Paris), le promoteur étant les laboratoires Serono (20). Elle porte sur 99 enfants nés avec un poids inférieur à - 2 DS. L'âge moyen au moment de l'inclusion était de 4,6 ± 1,8 ans avec un déficit statural moyen à -3,5 DS. L'âge gestationnel moyen était de 38 ± 2,8 semaines et les syndromes dysmorphiques étaient exclus. Deux groupes ont été constitués (groupe contrôle de 49 enfants et un groupe de 50 enfants traité avec 1,4 UI/kg/sem). Les 2 groupes sont d'âge et de taille comparables au début du traitement. Le traitement par hGH induit une vitesse de croissance supérieure à celle du groupe contrôle avec un gain de 1,7 DS en 2 ans de traitement, sans progression significative da la maturation osseuse chez les sujets traités.

En résumé, les études récentes semblent montre l'efficacité à court terme de posologie élevée d'hormone de croissance (1,2 à 1,4 UI/kg/sem c'est à dire 2 à 3 fois la dose utilisée dans l'insuffisance somatotrope) (10). En effet, le gain statural moyen des 2 premières années de traitement est en moyenne 1,2 DS, sans accélération trop rapide de la maturation osseuse avec un résultat meilleur pour les enfants traités à un plus jeune âge. Ces études démontrent donc un effet positif à court terme de ce traitement, mais de nombreuses questions restent encore à résoudre. La première est celle de la population à retenir pour un traitement efficace. En effet, même si la malnutrition foetale est le dénominateur commun de tous ces retards de croissance, certaines formes sont essentiellement malformatives et pourraient former un groupe résistant au traitement par hGH, comme peut être le syndrome de Russel-Silver. Par ailleurs, 10 à 15% des enfants n'obtiennent aucun bénéfice statural sous traitement. L'analyse de l'histoire ante et périnatale et la description de l'étiologie du RCIU doit donc faire l'objet d'études précises car ces patients pourraient former un groupe spécifique en terme étiologies du RCIU ou des caractéristiques obstétricales, placentaires et/ou foetales particulières.

Dans toutes les études récentes, des doses de GH relativement importantes sont nécessaires pour obtenir des résultats significatifs chez ces patients qui ont une sécrétion endogène normale d'hormone de croissance. Aucun effet secondaire n'a été observé mais l'efficacité et la tolérance à long terme restent à évaluer. La dose exacte qui permettra une réponse adéquate et l'âge optimum du début de traitement restent à établir. La durée du traitement reste à préciser. Des traitements relativement courts voire intermittents sont actuellement envisagés dont il reste à démontrer l'efficacité à long terme.

En conclusion, les études récentes sont encore incomplètes mais la qualité des protocoles devrait permettre une réponse précise quant à l'utilité de l'hormone de croissance pour l'amélioration du pronostic statural de ces enfants.

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Juliane LÉGER