Chapitre 2

RU 486 et IVG

J. BRUNERIE-KAUFFMANN

Historique

"Docteur, donnez-moi un médicament qui ramène mes règles".

Tous ceux d'entre nous qui ont connu la période des avortements clandestins se souviennent de ce souhait si souvent formulé par les femmes enceintes qui ne pouvaient garder leur grossesse. L'interruption de grossesse est devenue légale en 1975 en France. Mais, il faudra attendre 1981 pour qu'arrive ce produit mythique "qui ramène les règles". L'annonce de la découverte du RU 486 eut un grand impact médiatique.

Jusqu'à cette date, les méthodes d'IVG étaient restées chirurgicales, l'aspiration endo-utérine avait lentement remplacé le "D and C" (dilatation - curetage). La pratique de cette aspiration sous AL restant malheureusement trop peu appliquée. Auparavant, Bygdeman en Suède avait prouvé l'efficacité des prostaglandines dans le déclenchement de l'interruption de grossesse du 1er trimestre. Mais, les doses nécessaires entraînaient d'importants troubles digestifs et cette méthode ne pouvait être concurrentielle avec l'IVG par aspiration endo-utérine sous AL.

En 1981, le Pr. E. Baulieu met au point le Mifépristone-RU486 ensuite appelée Mifégyne, un stéroïde dont les très fortes propriétés antiprogestérone sont dues à une inhibition compétitive au niveau des récepteurs de la progestérone. Cette activité sur le muscle utérin, l'endomètre et le col en fait une molécule à action abortive.

La première étude a lieu en Suisse(1), puis commence l'expérimentation en France, au centre d'IVG d'Antoine Béclère à Clamart.

Beaucoup de problèmes sont à résoudre. Certes l'efficacité abortive du RU 486 est évidente mais à quelle dose, jusqu'à quel terme, avec quelle efficacité ? A partir de notre première évaluation, se met en route une grande étude multicentrique qui permet d'élaborer le protocole actuel qui obtient l'AMM en 1988.

Plusieurs points en découlent :

- La dose nécessaire est fixée à 600 mg. 3 cp.

- Le terme : l'administration de cette dose provoque l'arrêt de la grossesse, semblable à une FCS, telle que nous la connaissons. Le risque de métrorragie augmente avec le terme. Le seuil limite de l'administration est, pour cette raison, fixé à 7 SA.

- L'efficacité : le taux de réussite par administration de Mifégyne plafonne à 80 % (2). Il est donc nécessaire de compléter cette première prise par l'administration 48 h plus tard de prostaglandines (3). Celles-ci favorisent l'expulsion de l'oeuf et, utilisées à dose faible, ont peu d'effets secondaires.

Les premières études associent Mifégyne et Sulprostone par voie IM ou Gemeprost par voie vaginale. Le taux de succès passe à 95 %. Mais, dans cette étude regroupant 10.000 cas, ont été observés 3 accidents cardio-vasculaires - 2 infarctus dont un mortel - 1 cas de fibrillation ventriculaire. Accidents survenus 2h après l'injection de Sulprostone. Dans les 3 cas, il s'agissait de femmes de plus de 35 ans, fumeuses.

Une étude pilote est alors menée en 1991 (5) utilisant un analogue de prostaglandines par voie orale le Misopostol, 400 mg, 2 cp en une seule prise. Aucun accident de type cardio-vasculaire n'a été décrit chez les utilisateurs de Misopostol : cette molécule est largement utilisée pour le traitement d'affections gastriques à des doses importantes : 800 mg/jour et sur des périodes de longue durée même chez des sujets fumeurs.

la technique

1. L'administration de la Mifégyne reste soumise au cadre de la loi de 1975 sur l'IVG.

La Mifégyne n'est pas délivrée dans les pharmacies.

Elle ne peut être prescrite que dans les centres agréés à pratiquer des IVG.

Le cadre de la loi reste le même excluant :

- les mineures sans autorisation parentale,

- les étrangères ne résidant pas en France depuis plus de 3 mois.

La femme doit avoir eu un entretien psycho-social et avoir respecté le délai de réflexion d'une semaine.

2. Sur le plan médical

La grossesse doit être au terme maximum de 49 jours d'aménorrhée.

Ceci doit être confirmé par un dosage de bhCG.

L'échographie n'est pas indispensable mais doit être pratiquée en cas de suspicion de GEU.

Le groupe sanguin doit être connu pour prévenir l'immunisation anti-Rh.

Les contre-indications doivent être respectées :

- fumeuse de plus de 35 ans,

- antécédents cardio-vasculaires, HTA sévère,

- corticothérapie au long cours.

Il est recommandé aux femmes de s'abstenir de fumer les jours précédents et le jour de l'administration de prostaglandines.

3. Le déroulement de l'IV

J1 : Toutes les conditions ci-dessus étant réunies, la femme prend 3 cp de Mifégyne en présence du médecin prescripteur.

Elle peut repartir aussitôt.

Elle doit être prévenue de la possibilité de petites métrorragies.

J3 : La femme prend 2cp de Misoprostol - 400 mg ou administration d'un ovule de Gemeprost.

Elle doit rester sous surveillance dans le Centre pendant 3 h en raison des possibles effets secondaires du Misoprostol et surveillance de la TA.

Puis, elle peut rentrer chez elle même si l'expulsion n'a pas eu lieu en étant prévenue du déroulement de la FCS.

En cas de non expulsion dans les 72 h, elle doit revenir au centre.

La prise d'une contraception orale débute le soir de l'expulsion.

J14 : Consultation de contrôle

- Par examen clinique

- Dosage d'bhCG

- Echographie éventuelle en cas de suspicion de rétention ou non évacuation

4. Les incidents immédiats

Des troubles digestifs après la prise du Misoprostol :

- nausées 40% des cas (minimes)

- vomissements

- diarrhée

Des douleurs à type de contractions utérines :

80% des cas dont 16% ont nécessité l'administration d'un antalgique.

Quelques malaises liés à la douleur.

Une légère chute de la TA.

5. Les incidents tardifs

Les métrorragies durent en moyenne 9 jours.

Elles sont parfois abondantes.

6. Les résultats

La dernière étude française (6) utilisant la technique comme nous venons de la décrire vient confirmer les résultats régulièrement obtenus :

- expulsion complète dans 95,3% des cas.

- cette expulsion survient dans les 24 premières heures dans 87% des cas (dont 62% dans les 4 premières heures)

- les échecs :

. 1,49% grossesses évolutives

. 2,81% rétentions

. 0,33% de cas à part nécessite un test hémostatique-aspiration.

Ces résultats ont été, depuis peu, améliorés par l'administration, en cas de non expulsion au centre dans les 3 premières heures, d'un 3ème cp de Misopostol. Les chiffres obtenus montrent alors une efficacité de 98,7 % avec une expulsion plus rapide ce qui est un progrès pour la femme. Il est donc important de prendre en compte cette notion et d'utiliser cette nouvelle possibilité.

En cas d'échec, les grossesses évolutives doivent être évacuées par aspiration endo-utérine même s'il peut arriver que la femme ait changé de décision. En effet, si aucun effet tératogène n'a été observé après l'administration chez les rongeurs, ce risque ne peut être exclu et la femme doit être prévenue avant la prise. Pour la même raison, il faut "rattraper" les femmes perdues de vue éventuelles. L'aspiration est facilitée par l'effet dilatateur du RU.

Les rétentions s'éliminent parfois spontanément tout comme dans le déroulement d'une FCS, la décision d'un geste chirurgical se fera d'après l'échographie.

En conclusion

Sur le plan médical, le grand intérêt de la méthode médicamenteuse est l'abstention de gestes chirurgicaux donc la disparition des béances et synéchies et de tout risque traumatique.

Diminution aussi des risques infectieux.

Sur le plan psychologique

Cette méthode est aussi moins "agressive" pour les femmes.

- Le délai de 49 jours d'aménorrhée peut paraître très court. Cependant, une très récente étude menée par nos amis de Broussais (7) jusqu'au délai de 63 jours met en évidence que:

- l'efficacité diminue nettement, surtout après 56 jours,

- les métrorragies deviennent très importantes dans ces délais.

II notre expérience

On voit donc que l'interruption médicamenteuse de la grossesse par la méthode combinée d'administration. Mifégyne + Cytotec est une méthode sûre, fiable, efficace et entraînant peu d'effets secondaires.

Pour la femme, elle est aussi plus souple, certains ont même dit "plus facile" que l'IVG chirurgicale, tant il est toujours à craindre pour certains esprits que tout cela ne devienne "banal".

Quelques remarques cependant doivent attirer notre attention sur le déroulement de cette nouvelle méthode :

1. La décision d'abord

- Elle doit se faire après que la femme ait été très bien informée du déroulement de l'IVG. Dans notre centre, cette décision se fait au cours de l'entretien préalable avec la conseillère conjugale. L'alternative avec la chirurgie doit être proposée.

- On doit se méfier de la rapidité nécessaire de la décision (< 49 jours). Si la femme est ambivalente, il vaut certainement mieux renoncer à cette solution et attendre avec elle une décision plus réfléchie même si la solution devient alors chirurgicale.

2. Le déroulement de l'IVG

1. La prise des 3 cp de Mifégyne est souvent difficile pour la femme. L'impression de "s'auto-avorter" est grande chez les femmes qui sont dans la culpabilité. Laisser le geste au chirurgien leur apparaît quelquefois plus facile.

2. Le jour de la prise du Cytotec, la femme passe 3 à 4 h dans le centre. Elle doit attendre l'évacuation du produit. Elle ne sait pas à quoi cela correspond. Elle peut être inquiète. Le médecin n'est pas lui-même très actif dans cette surveillance. Donc, le rôle de l'équipe paramédicale est fondamental.

Il faut être là à l'écoute, se méfier de certains mots. Accepter que la femme soit accompagnée.

" le lieu est important ":

La femme doit elle être couchée, assise ?

Dans certains centres autonomes, la salle d'attente est spécifique à l'IVG. Les femmes peuvent donc attendre dans un fauteuil.

Dans notre centre, la salle d'attente est commune au service, les femmes sont donc couchées dans une chambre. Ce qui limite le nombre de prises en charge possible.

* Si l'évacuation a lieu au centre, le produit est contrôlé dans le bassin et la femme repart après une petite collation.

* Si l'évacuation n'a pas eu lieu, il est préférable d'examiner la femme avant son départ, assez souvent l'oeuf est dans le col et peut être extrait légèrement à la pince, ceci évite l'hémorragie dans l'autobus!

* En fait, si l'on n'y veille pas, il risque d'y avoir une plus grande solitude pour ces femmes que chez celles qui subissent une IVG chirurgicale, en particulier sous AL.

* Cette méthode doit donc s'inscrire dans un contexte spécialisé. Les équipes doivent être formées à cette écoute et accueillantes.

Tout comme dans la pratique des IVG chirurgicales, les entretiens avec les femmes et le couple sont fondamentaux si l'on veut que cette expérience ne soit pas vécue comme un échec.

Malheureusement, peu d'équipes se sentent réellement concernées par le problème des IVG. On voit, du reste, comment certains centres pratiquent peu les méthodes légères, plus souples pour les femmes (IVG sous AL ou IVG médicamenteuse).

* Comme en témoigne le tableau statistique des IVG à l'AP en 1993 (tableau 1).

* Dans les cliniques privées, le pourcentage d'utilisation du RU est très faible (tableau 2).

III autres indications de la mifégyne au cours de l'ivg

1. Action dilatatrice sur le col utérin

Nous avions constaté lors de notre toute première expérimentation que l'évacuation des grossesses évolutives post-RU était facilitée par l'ouverture du col utérin. Une étude menée en double aveugle a confirmé cet effet (8).

Actuellement, la prescription d'un seul comprimé de Mifégyne, 200 mg, 48 h avant de l'aspiration endo-utérine facilite considérablement la dilatation du col.

Dans notre centre, toutes les femmes reçoivent cette prémédication. Ceci facilite beaucoup le déroulement de l'IVG sous AL.

Selon notre expérience, il n'apparaît pas nécessaire de prescrire une dose plus importante pour l'efficacité. Au contraire, une dose plus élevée pourrait induire l'interruption de la grossesse avant l'aspiration ce qui n'est pas souhaitable puisqu'il s'agit le plus souvent de grossesses dont le terme dépasse 8 SA.

L'A.M.M. n'a pas encore été accordé dans cette indication.

2. Administration de la Mifégyne seule

Dans les cas où il semble préférable de ne pas recourir à la chirurgie et où la femme présente une contre-indication aux prostaglandines, on peut administrer la Mifegyne seule. La femme doit être prévenue du risque de 20% d'échecs.

Nous pensons, personnellement que dans ces cas, ce risque d'échec pourrait être diminué si la prescription pouvait se faire dans les tous premiers jours de retard de règles, mais la loi française imposant un délai de réflexion de 8 jours, cette pratique n'est pas possible.

IV les espoirs

Nous espérons voir évoluer la prescription de la Mifégyne vers des méthodes frontières situées entre la "contragestion" comme dit le Pr. Baulieu et IVG:

- L'administration en phase lutéale tardive n'a pas donné un taux d'efficacité suffisant (9).

- Deux études récentes ont mis en évidence l'intérêt de la Mifégyne en administration post-coïtale par rapport à la classique "pilule du lendemain" (10).

Et d'autres méthodes prometteuses sont à l'étude.

La Mifégyne n'a pas fini de nous étonner.

Tableau 1 : nombre d'IVG et type d'anesthésie

à l'AP-HP en 1993

*Louis Mourier: - en grève à partir de janvier 93

- en travaux d'avril 93 à fin août 1993

- activité normale de septembre 93 à fin décembre 1993

Tableau 2 : nombre d'IVG réalisées à Paris en 1992

Données de la DDASS

BIBLIOGRAPHIE

1. Herman WL, Wyss R, Riondel A et coll : Effet d'un stéroïde antiprogestérone chez la femme : interruption du cycle menstruel et de la grossesse au début. CR Acad. Sc III 1982, 294, 933-38.

2. Couzinet B, Lestrat N, Ulmann A, Baulieu EE, Schaison G : Termination of early pregnancy by the progesterone antagonist RU 486. N. Engl. J. Med. 1986, 315, 1565­70.

3. Ulmann A, Sylvestre L, Cherman L, Rezvani Y, Renault M, Aguillaumec J, Baulieu E.E : Medical termination of early pregnancy with Mifepristone followed by a prostaglandin analogue : study in 16 369 women. Acta. Obstet. Gynecol. Scand. 1992, 71, 278-83.

4. Fliers E, Dureu D, Van Swieten P : A prostaglandin analogue as a probable cause of myocardial injection in a young woman. Br. Med. J. 1991, 302, 416.

5. Aubeny E, Baulieu EE : Activité contragestive de l'association RU 486 d'une prostaglandine active par voie orale. CR. Acad. Sci. Paris 1991, 312, 539-45.

6. Peyron R, Aubeny E, Targosz V et coll : Early termination of pregnancy with Mifepristone and the orally active prostaglandine misoprostol. N. Engl. J. Med. 1993, 328, 1509-13.

7. Aubeny E : IVG après administration de Mifégyne et Misoprostol entre 49 et 63 jours. Communication aux Journées d'Orthogénie de Paris du 11/11/1994.

8. Durlot F, Dubois C, Brunerie J, Frydman R : Efficacity of Progesterone antagonist RU 486 for preoperative cervical dilatation during first trimester abortion. Hum. Reprod. 1998, 3, 583-84.

9. Dubois C, Ulmann A, Baulieu E.E : Contragestion with late luteal administration of RU486. Fertil. Steril. 1988, 50, 593-96.

10. Glasier A, Thong KJ, Dewar M, Mackie M, Baird DT : Mifepristone compared with high dose estrogen and progestogen for emergency post coital contraception. N. Engl. J. Med. 1992, 327, 1041-44.

Joëlle BRUNERIE-KAUFFMANN Service de Gynécologie-Obstétrique du Pr. R. Frydman, Hôpital A. Béclère

157, rue de la Porte de Trivaux 91141 Clamart Cedex

 : JOURNÉES DE TECHNIQUES AVANCÉES EN GYNÉCOLOGIE OBSTÉTRIQUE ET PÉRINATALOGIE PMA, Fort de France 12 - 19 Janvier 1995