Chapitre VI - La ménopause et l'ovaire

L'OVAIRE ENDOCRINE EN PERI ET POST-MENOPAUSE

CH. JAMIN* Paris.

Le vieillissement ovarien débute très tôt dans la vie, et même avant la naissance ! Lors du début de la vie intra-utérine on estime à 7 millions le nombre de follicules, il n'en resterait qu'un million le jour de la naissance, 400 000 lors de la puberté, [5, 22]. Ce nombre continue à décroître indépendamment du nombre d'ovulations. Cette décroissance serait sous l'influence de l'apoptose et pourrait être faiblement modulée par des facteurs environnementaux [17, 28].

Pour ce qui est du fonctionnement ovarien, il semble qu'à partir d'un seuil de follicules dans les ovaires apparaissent des anomalies d'abord de la fertilité et des modifications hormonales, puis des troubles cliniques où altèrent des épisodes d'hyper et d'hypofonctionnements ovariens. Petit à petit les épisodes d'hypofonctionnement ovarien deviennent dominant, l'aménorrhée est installée et l'on parle de ménopause. En réalité longtemps après la ménopause, il semble que l'ovaire ait des épisodes de reprise de fonctionnement, ceux-ci s'espaçant puis disparaissant avec le temps.

A un âge très avancé, il est peut-être une phase de vieillissement de l'axe hypothalamo-hypophysaire avec baisse des gonadotrophines.

La périménopause

" La périménopause est la période pendant laquelle apparaissent des signes biologiques et/ou cliniques annonçant l'approche de la ménopause et au moins l'année qui suit les dernières règles. " (Définition de l'OMS.)

I. LA PERIMENOPAUSE INSIPIENS

Il s'agit d'une période où, bien que les règles surviennent régulièrement, en l'absence de tout signe clinique, il existe une baisse de la fécondité liée majoritairement à des anomalies du génome et des perturbations hormonales. Ces perturbations hormonales débutent tôt dans la vie : 35 ans alors même que les cycles ne sont pas perturbés.

Au cours de cette période, il n'est pas détecté au début de modification des taux circulants de gonadotrophines LH, FSH, ni des stéroïdes circulants E2,P lors des phases folliculaires et lutéales. En revanche, il existe une augmentation de la FSH circulante en tout début de cycle, lors de la phase dite lutéofolliculaire. Cette élévation de la FSH s'accompagne d'une baisse de l'inhibine B [1, 14].

D'autres articles font état d'une élévation de la FSH tout au long du cycle [13, 15] que les auteurs rendent responsable d'un raccourcissement de la phase folliculaire. Par ailleurs il existe une faible mais réelle diminution de l'estradiolémie préovulatoire [15].

La discordance n'est peut-être qu'apparente. En effet, il est probable que les modifications soient évolutives au cours du temps.

Aucune publication ne fait état de modification du taux de progestérone.

Lors des tests de stimulation par le Gn RH la réponse en FSH est normale alors que celle de LH est diminuée au cours de la phase folliculaire précoce [6].

En première approche le dosage de FSH au cours des premiers jours du cycle est à ce jour le meilleur témoin du vieillissement ovarien et doit faire partie intégrante de tout bilan de fertilité. Il est possible que l'on puisse sensibiliser cette évaluation par un dosage après administration de Clomifène [10].

II. LA PERIMENOPAUSE CLINIQUE

Avec le temps apparaissent des anomalies du cycle menstruel avec modification du volume des règles et de la durée du cycle. Il ne semble pas que les modifications du volume des règles aient la moindre signification hormonale, en effet, en ce cas les dosages hormonaux pratiqués ne diffèrent pas de ceux observés chez des femmes n'ayant noté aucune variation de leurs règles [2].

En revanche une modification de la fréquence des règles est corrélée à une augmentation de la FSH [2].

Il faut attendre que les troubles du cycle soient importants pour que la baisse de l'estradiolémie soit flagrante associée à une baisse de l'inhibine totale [2].

Cependant, des mesures fines de l'estradiolémie au jour le jour permettent d'observer une baisse de celle-ci en particulier lors du pic ovulatoire et de la phase lutéale. De plus, il existe une élévation de l'estradiolémie en phase folliculaire précoce.

Au fur et à mesure que la femme avance en âge, l'anomalie des cycles n'est plus seulement qualitative mais quantitative. Tout se passe comme si malgré l'élévation de la FSH, il n'y avait plus à chaque cycle de recrutement d'un follicule et de maturation.

Il y a alors déficit ovulatoire et phases plus ou moins longues d'hypooestrogénie. Le nombre de cycles anovulatoires ainsi que la longueur des phases d'hypoestrogénie augmentent au fur et à mesure que l'on s'approche de la ménopause.

Il semble que cette baisse de l'estradiolémie puisse avoir un effet sur le taux du cholestérol total et du LDL cholestérol qui s'élèvent [30] et sur la masse osseuse qui baisse [19, 20].

Cependant l'image en miroir est que l'élévation de la FSH permet souvent en début de périménopause plus rarement ultérieurement une maturation folliculaire. Il y a alors un cycle avec règles, phase folliculaire courte (13), signes d'hyperestrogénie et biologiquement baisse de la FSH et probablement élévation moyenne de l'estradiolémie en phase folliculaire surtout [21, 8].

Les alternances de phases d'hyper et d'hypoestrogénie déterminent pour certains une entité : la période charnière, très difficile à gérer cliniquement.

III. L'INSUFFISANCE LUTEALE EXISTE-T-ELLE ?

On vient de voir que l'existence de cycles anovulatoires est fréquente en périménopause, l'insuffisance lutéale absolue est donc une réalité au cours de nombreux cycles [8, 20]. On peut parler d'insuffisance lutéale cumulée.

En revanche, l'insuffisance lutéale par corps jaune inadéquat ou phase lutéale courte pose d'avantage de problèmes. A cette période de la vie ovarienne certaines publications ne mettent en évidence aucune anomalie de sécrétion de la progestérone lorsque l'ovulation a lieu [13, 15] alors que certaines autres trouvent une baisse [20, 21, 24].

Il existe dans le corps jaune deux types de cellules sécrétant de la progestérone. Les grandes cellules lutéales probablement issues des cellules de la granulosa. Elles produisent des peptides, ne sont pas LH dépendantes et sont responsables du taux basal de progestérone. Les petites cellules lutéales dérivées des cellules de la thèque produisent peu ou pas de peptides, sont sensibles à la LH et produisent la progestérone (Pg) LH dépendante [9].

L'insuffisance lutéale peut donc être liée théoriquement à un déficit de sécrétion des grandes cellules, des petites par déficit en LH ou insensibilité à la LH. Ces trois types d'insuffisance lutéale ont été décrits (9).

La période périménopausique n'a pas été spécifiquement étudiée dans cette optique.

Cependant des cultures de cellules de la granulosa montrent une diminution de la synthèse de progestérone et d'inhibine par les cellules issues d'ovaires âgés [18].

In vivo il a été trouvé une corrélation en phase lutéale entre la baisse de l'inhibine A et le taux de progestérone avec corrélation inverse avec l'âge [3].

IV. L'OVAIRE MENOPAUSIQUE

L'entrée dans la ménopause se fait donc de manière progressive avec augmentation des périodes d'hypoestrogénie et raréfaction des reprises de fonctionnement ovarien puis disparition de celles-ci.

Le fonctionnement ovarien post-ménopausique pose encore quelques interrogations.

En effet, les taux circulants des hormones stéroïdes sont le fait des productions hormonales des ovaires et de la surrénale mais aussi de leurs conversions périphériques.

Ainsi l'évaluation de la production de stéroïdes par l'ovaire en post-ménopause doit croiser les informations obtenues par les dosages périphériques, les dosages dans les veines ovariennes et les effets sur ces mesures de la castration chirurgicale et par analogues du Gn RH.

Dans une étude élégante Sluijnier [26] mesure ces divers paramètres. Dans les veines ovariennes les taux de testostérone (T) et de la delta4 andosténédione   sont plus élevés qu'en périphérie et ceux de SDHA et de SHBG plus bas.

Un traitement par analogue du Gn RH entraîne une chute dans les veines ovariennes de T et delta4. En périphérie le traitement par Gn RH n'abaisse de manière significative que le taux de T.

L'ovariectomie abaisse les taux ovariens et périphériques de testostérone même après traitement par le Gn RH.

On peut conclure de ce travail que l'ovaire post-ménopausique sécrète à la fois de la delta4 et de la testostérone, seule la testostérone participe aux taux circulants périphériques, la grande majorité de la delta4 périphérique provenant de la surrénale. Les gonadotrophines sont sans effet sur la sécrétion de delta4 en revanche participent en partie à la sécrétion de testostérone dont une partie cependant est autonome.

V. LES REPRISES DE FONCTIONNEMENT OVARIEN

Les reprises de fonctionnement ovarien sont partie intégrante de la périménopause. Avec le temps ces épisodes de reprise se raréfient pour disparaître et on parle de ménopause installée un an après la disparition des règles chez une femme de 50 ans [31]. Cette définition, cependant n'est que statistique, il existe de nombreux exemples où une femme bien que considérée comme ménopausée suivant la définition ci-dessus, ait vu réapparaître des saignements utérins, précédés d'une sensation de mastodynie des mois ou des années après que la ménopause ait été " officiellement " décrétée [12].

Cette définition arbitraire n'est valable que pour des femmes de 50 ans [31]. Le délai d'un an doit être d'autant plus allongé que la femme débute son aménorrhée plus jeune.

De nombreux cas de grossesses ont été décrits alors que la femme était considérée à tort comme ménopausée. Dans les ménopauses précoces, le délai entre début de l'aménorrhée et la survenue de la grossesse a pu dépasser 10 ans. Mais, il s'agit de cas particuliers, qui n'ont probablement rien à voir avec la ménopause classique [11].

Il n'existe pas de travail prospectif bien fait permettant de déterminer jusqu'à quel âge ce type de reprise est possible. On note çà et là quelques cas isolés de découverte fortuite de corps jaunes lors de laparotomie, 65 ans est l'âge maximum décrit [4].

L'existence d'un nombre élevé de kystes ovariens de type fonctionnel découverts par échographie systématique et la diminution du taux d'estradiolémie circulant lors de leur ablation [25] peut peut-être entrer dans le même cadre.

Enfin, des mesures d'estradiol dans les veines ovariennes chez des femmes ménopausées depuis 2 à 14 ans montrent de rares mais réels épisodes de sécrétion [29].

Il est un certain nombre d'arguments sur l'effet de facilitation d'une hormonothérapie substitutive sur ces épisodes [11].

Les survenues de grossesse sont plus fréquentes lors du THS [11] de même que les ovulations [7]. Ceci n'est guère étonnant du fait de l'effet positif de l'estradiol sur la synthèse des récepteurs des gonadotrophines sur l'ovaire, sur la libération et production des ces gonadotrophines et sur la maturation ovocytaire [27]. Pour ce qui est des kystes de l'ovaire post-ménopausique, le THS n'a pas été accusé de les favoriser mais le tamoxifène oui.

VI. LE VIEILLISSEMENT HYPOTHALAMO-HYPOPHYSO-OVARIEN

L'effet du vieillissement tant sur l'ovaire que sur l'axe hypothalamo-hypophysaire est mal connu.

Au niveau ovarien les données exposées, ci-dessus, ont été colligées chez des femmes peu âgées. Il serait hasardeux de les extrapoler à des femmes âgées (que signifie âgées ?)

Au niveau de la commande il est admis de tous que les gonadotrophines s'élèvent en post-ménopause [20].

Pour certains auteurs, avec l'âge, la sécrétion de gonadotrophine décroît [20] pour atteindre lors de la sénescence des taux équivalents à ceux observés en préménopause. Il y a diminution de sécrétion, il semble que cette décroissance soit d'origine hypothalamique comme en témoigne le respect de la réponse au Gn RH. [23]. Ce déclin avec l'âge de l'activité hypothalamique n'est pas admis par tous ; certains l'attribuent à des maladies intercurrentes plutôt qu'à l'âge lui-même.

Le vieillissement ovarien n'a pas livré tous ses secrets loin de là. Au plan hormonal le processus est mieux exploré, il s'agit de modifications s'étalant sur plusieurs dizaines d'années débutant alors même que des cycles sont encore réguliers. Le " silence hormonal ovarien " n'est après la ménopause qu'apparent, l'ovaire continuant à sécréter de la testostérone sous l'influence des gonadotrophines, quant à l'ovaire sénescent il est, à ce jour, mal connu.

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