Prevención del síndrome de hiperestimulación ovárica

1,2,3Antonio Pellicer, 1Raul Gómez, 1Carmela Albert, 1Amparo Ruiz, 1,2José Remohí, 1,2Carlos Simón

1Instituto Valenciano de Infertilidad; 2Dept. Obstetricia y Ginecología, Universidad de Valencia; 3Hospital Universitario Dr. Peset, Valencia, España.

El síndrome de hiperestimulación ovárica (SHO) es una complicación del tratamiento con gonadotrofinas al que, con frecuencia, son sometidas mujeres estériles y especialmente anovuladoras con síndrome de ovarios poliquísticos. Se trata de una situación orgánica comprometida que puede incluso llegar a la muerte y en la que se ven afectados, sobre todo, el sistema renal, el de coagulación y el respiratorio (1). La incidencia de las formas graves es escasa, pero en pacientes sometidas a técnicas de reproducción asistida (TRA) puede llegar al 5% (1).

Aunque se han desarrollado muchos esfuerzos para prevenirlo, el hecho de no conocer con exactitud su fisiopatología hace que hasta el momento todas las medidas adoptadas hayan sido empíricas. Sabemos que la administración de la hCG durante la inducción de la ovulación es un factor determinante en su aparición, pues la medida preventiva más importante es probablemente la no administración de la hCG en mujeres consideradas con riesgo por las exploraciones ecográficas (1).

Al existir un aumento de la permeabilidad capilar tras administración de la hCG que desencadena la ascitis y anasarca características del SHO, nuestra atención se ha fijado en potenciales moléculas que puedan influir sobre la integridad vascular, y entre ellas el vascular endothelial growth factor (VEGF) porque tiene la propiedad de aumentar la permeabilidad de los vasos (2), porque es producido a nivel de mRNA en las células luteinizadas del ovario (3) y porque se encuentra segregado en cantidades elevadas en mujeres que desarrollan el SHO (2). De hecho, la medición del VEGF se ha empleado clínicamente como marcador de la evolución del SHO (4).

Nosotros desarrollamos un trabajo clínico en el que medimos la secreción de VEGF en sangre y líquido folicular en mujeres con y sin riesgo de desarrollar SHO (5). El riesgo venía definido por el desarrollo de >25 folículos en TRA. Para nuestra sorpresa, los niveles séricos de VEGF estaban aumentados en sangre, mientras que no los de líquido folicular en el momento de la obtención de los ovocitos. Esto señalaba la más que posible implicación de otro sistema celular, además del ovario, en la secreción de VEGF que, además, era operativo antes que el sistema ovárico (5). Este sistema no podía ser mas que el propio tejido endotelial, pues las células del endotelio tienen receptores para hCG y secretan VEGF (6).

Siguiendo ese razonamiento, iniciamos una serie de estudios con células endoteliales humanas en cultivo (7). En esos estudios, sometimos las células endoteliales a la influencia hormonal que el endotelio encuentra en mujeres con SHO: elevados niveles de E2 y de hCG. Nuestros experimentos in vitro mostraron que la adición de hCG es capaz de hacer segregar VEGF a las células endoteliales, es capaz de aumentar la presencia de receptores KDR (VEGF- receptor 2) y es capaz de aumentar la permeabilidad capilar, demostrada al observar la separación de las células en monocapa al teñir sus filamentos de actina y observarlas con microscopía confocal (7). Lo más interesante de estos estudios fue que, empleando un anticuerpo anti-VEGF fuimos capaces de hacer reversible este efecto de la hCG sobre el endotelio.

Estos experimentos demostraron, por primera vez, que el endotelio puede estar directamente implicado en la fisiopatología del SHO al segregar VEGF y, sobre todo, que una aproximación terapéutica novedosa podía ser bloquear la acción del VEGF sobre los vasos. Para comprobar estos supuestos, realizamos una serie de experimentos in vivo utilizando el modelo animal.

En estos experimentos, ratas inmaduras fueron sometidas a hiperestimulación con gonadotrofinas y comprobamos que a las 48 horas de administración de la hCG era cuando se producía el mayor grado de permeabilidad vascular (8). Tomamos tejido ovárico y mesenterio para determinar la expresión de VEGF en ambos y determinar si era más crítico el ovario o el sistema vascular general en la producción de VEGF. Vimos cómo era el ovario, y exactamente a las 48 horas, el que más VEGF expresaba. Construímos sondas para las diversas isoformas de VEGF y de esta manera determinamos que eran las isoformas VEGF 120 y VEGF 164 las que se expresaban en ovario y eran, por lo tanto, responsables del aumento de la permeabilidad capilar.

Basados en la experiencia anterior con el anti-VEGF, quisimos aplicar el mismo principio in vivo y realizamos experimentos con un inhibidor específico del VEGF receptor 2. Este inhibidor se llama genéricamente SU-5416 y ya ha sido empleado en estudios clínicos fase III en pacientes oncológicos. La administración de SU-5416 fue capaz de inhibir el aumento de permeabilidad capilar, proporcionando pruebas irrefutables de la implicación del VEGF en el SHO y de nuevas formas para la prevención y tratamiento del SHO.

Referencias

1- Navot D, Bergh PA, Laufer N. 1995 The ovarian hyperstimulation syndrome. In: Adashi EY, Rock JA, Rosenwaks Z, editors: Reproductive Endocrinology, Surgery and Technology, Lippincott-Raven Publ, Philadelphia. vol.2: 2215-2232.
2- McClure N, Healy DL, Rogers PAW et al. 1994 Vascular endothelial growth factor as capillary permeability agent in ovarian hyperstimulation syndrome. Lancet.344:235-236.
3- Yan Z, Weich H.A., Bernat W, Beckwoldt M, Neulen J. 1993 Vascular endothelial growth factor (VEGF) messenger ribonucleic acid (mRNA) expression in luteinized human granulosa cells in vitro. J Clin Endocrinol Metab.77:1723-1725.
4- Abramov Y, Barac V, Nisman B, Schenker J.G. 1997 Vascular endothelial growth factor plasma levels correlate to the clinical picture in severe ovarian hyperstimulation syndrome. Fertil Steril. 67: 261-265.
5- Pellicer A, Albert C, Mercader A et al. 1999 The pathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome: In vivo studies investigating the role of interleukin (IL)-1b, IL-6 and vascular endothelial growth factor (VEGF). Fertil Steril. 71: 482-489.
6- Albert C, Garrido N, Rao CV, Remohí J, Simon C, Pellicer A. The role of the endothelium in the pathogenesis of ovarian hyperstimulation syndrome; Submitted
7- Neufeld G, Cohen T, Gengrinovitch S, Poltorak Z. Vascular endothelial growth factor (VEGF) and its receptors. FASEB J 1999;13:9-22
8- Gómez R, Simón C, Remohí J, Pellicer A. Vascular endothelial growth factor 120 and 164 (VEGF120 and VEGF164) isoforms increase vascular permeability in hyperstimulated rats and this increase is prevented by blocking the VEGF receptor-2 (VEGFR-2). Abstract Annual Meeting American Society Reproductive Medicine, Orlando October 21-25, 2001.