Introduction

La prévention de l'infection par le virus de l'hépatite B (VHB) peut se faire soit par la production active d'anticorps dirigés contre l'antigène de surface du VHB (anticorps anti-HBs) grâce à la vaccination, soit par la transmission passive d'anticorps et l'administration d'immunoglobulines anti-HBs.

La vaccination contre le VHB est pratiquée en France et dans les pays développés depuis environ 10 ans. Les critères utilisés pour la prescription du vaccin, son efficacité, la définition des groupes mauvais et non répondeurs, les possibilités d'immunisation des mauvais répondeurs et enfin, les problèmes soulevés récemment par les notions de modulation de la réponse immune de l'hôte et de variants induits par la vaccination sont maintenant bien connus.

Pour une vaccination efficace, trois partenaires doivent jouer un rôle sans faute : le vaccin qui doit être immunogène et induire la formation d'anticorps ; le système immunitaire du sujet vacciné qui doit produire des anticorps à une forte concentration le plus vite possible ; enfin, le virus qui doit être reconnu et neutralisé par les anticorps formés par le sujet après administration du vaccin. Si l'un des partenaires est défaillant, la vaccination devient inefficace. On s'est beaucoup préoccupé, pendant les premières années de la vaccination, du produit qu'est le vaccin ; celui-ci est efficace dans 90 à 95 % des cas. Les deux autres acteurs, la réponse immune de l'hôte et le VHB, cible de la vaccination, en particulier les mutants du VHB, sont peut-être responsables des problèmes non résolus.

Les vaccins utilisés pendant les 10 premières années de la vaccination étaient produits à partir du plasma de porteurs du VHB. Deux options avaient été prises : pour l'Institut Pasteur, producteur du vaccin HEVAC-B, il s'agissait de sélectionner des plasmas de sujets porteurs sains du VHB, riches en anticorps anti-HBe, sans lésion histologique décelable (1) ; à l'inverse, le vaccin dérivé du plasma, produit par l'Institut Merck (MSD) aux Etats-Unis était produit à partir du plasma de sujets porteurs du VHB, avec multiplication virale et riche en antigène HBe (2).

Le vaccin contre le VHB a été développé en France de façon extrêmement précoce. Une étude multicentrique a permis de démontrer à la fois l'efficacité et l'innocuité de la vaccination. Cette étude a consisté en l'administration, de façon aléatoire et en double aveugle, du vaccin ou d'un placebo, dans un groupe de sujets travaillant dans les unités d'hémodialyse (personnel de santé, médecins) (1). Ce vaccin était efficace puisqu'il était apte à induire la production d'anticorps anti-HBs dans 95 % des cas. Les titres moyens des anticorps anti-HBs étaient relativement élevés et pouvaient être multipliés par 10 à 100 grâce à l'injection d'une dose de rappel.

Les études du vaccin dérivé du plasma et produit par l'Institut Merck ont été conduite aux Etats-Unis dans la communauté homosexuelle new-yorkaise en 1980 (2). Elles sont arrivées aux mêmes conclusions et ont démontré l'efficacité et l'innocuité du vaccin dérivé du plasma. Nous avons donc pu disposer de deux vaccins dérivés du plasma, de conception différente, mais d'efficacité et d'innocuité comparable (3).

Secondairement sont apparus des vaccins produits par technique de génie génétique (vaccins recombinants) (4). Deux types de vaccins ont été développés depuis 1985 : les vaccins produits à partir de la levure et les vaccins produits par les cellules de mammifères.

Les vaccins produits par la levure actuellement disponibles contiennent uniquement la protéine HBs du VHB. Les cellules de mammifères sont représentées par la cellule CHO (Chinese Hamster Ovary). Cette cellule, transfectée par un plasmide contenant les séquences pré-S et S de la région de surface du VHB, est susceptible de produire, outre la protéine HBs, les protéines de la région pré-S (5).

Les études cliniques ont montré l'excellente tolérance des vaccins recombinants et leur innocuité. A l'heure actuelle, ces vaccins recombinants ont supplanté les vaccins dérivés du plasma qui restent néanmoins les vaccins de référence. De nombreuses études cliniques concernant les vaccins recombinants produits par la levure sont maintenant disponibles (6,7). Ces vaccins sont immunogènes et ont été utilisés à une large échelle.

Le vaccin produit à partir de cellules de mammifère et contenant des particules pré-S2 ou GèneHevac-B est immunogène et susceptible d'induire une protection dans plus de 90 % des cas ; son efficacité est donc comparable à celle du vaccin dérivé du plasma. Le fait marquant concernant le vaccin GèneHevac-B est la production d'anticorps anti-pré-S2. Ces anticorps anti-pré-S2 ont une cinétique différente de celle des anticorps anti-HBs, puisque leur production est plus précoce (8). Un autre vaccin produit par la cellule CHO est en cours de développement et serait particulièrement intéressant, car il contiendrait, outre les protéines pré-S2 et S, des protéines pré-S1(10). On connaît l'importance de la grande protéine dans la pénétration du virus à l'intérieur de la cellule (région 21-47 décrite par NEURATH) (11), et donc l'importance théorique de l'anticorps anti-pré-S1.

Pendant les dix dernières années, les stratégies de vaccination dans les pays développés ont été basées sur une vaccination des sujets à risque d'infection par le VHB (3,12), c'est-à-dire les personnels de santé (la vaccination est obligatoire pour le personnel de santé, en France, depuis 1990), les sujets homosexuels, les sujets immunodéprimés ou candidats à une transplantation et les nouveau-nés de mères infectées par le VHB. A ce titre, depuis 1992, la détection du VHB est devenue obligatoire en France chez les femmes enceintes.

Une étude menée par le Center for Diseases Control (CDC) d'Atlanta (Etats-Unis) a récemment fait le bilan de cette stratégie de vaccination (13). Une étude colligeant de façon exhaustive les cas d'infection aiguë par le VHB dans les différents centres sentinelles du CDC a montré que l'incidence de l'infection par le VHB n'avait pas été modifiée par la pratique de la vaccination proposée uniquement aux sujets appartenant aux groupes à risque. La stratégie en France est assez comparable à celle qui a été proposée aux Etats-Unis et on sait que le taux de pénétration du vaccin dans les milieux à risque reste faible (une étude récente, menée à l'Assistance Publique de Paris, a montré que parmi les médecins de l'Assistance Publique non immunisés contre le VHB et qui devraient être vaccinés, seuls 50 % le sont en réalité) (14).

Par des techniques de simulation mathématique, des études du CDC ont montré les effets des diverses stratégies de vaccination sur la réduction de l'incidence des infections par le VHB. Actuellement, il semble qu'une vaccination proposée à la fois aux enfants à la naissance, aux adolescents avant la pratique de comportements à risque (toxicomanie, relations sexuelles), une recherche du VHB chez les femmes enceintes avec une immunisation passive-active des nouveau-nés à la naissance, et enfin une immunisation de tous les sujets à risque d'infection par le VHB, induiraient une réduction d'environ 50 % de l'incidence du VHB en 10 ans. Un double but doit être fixé : le contrôle des populations à risque, mais surtout une pratique large de la vaccination, visant à une protection de la population, en particulier des adolescents avant l'exposition au risque d'infection par le VHB. La pratique régulière des rappels de vaccination (tous les 5 ans) est essentielle pour maintenir un titre d'anticorps anti-HBs protecteur. On peut, par la détermination du titres des anticorps anti-HBs le mois suivant le premier rappel, calculer la durée de la protection d'un sujet donné, car la décroissance du titre des anticorps anti-HBs obéit à une courbe exponentielle.

A l'heure actuelle, l'utilisation d'immunoglobulines anti-HBs est recommandée dans certaines situations :

Les vaccins contre le VHB peuvent être administrés sans problème aux femmes enceintes et sont efficaces au cours de la grossesse. Lors de l'expérimentation des vaccins, comme celle de tout nouveau médicament, il était demandé d'exclure les femmes enceintes. On sait maintenant avec un large expérience que le vaccin est efficace et bien toléré chez la femme enceinte.

La vaccination de nouveau-nés de mère porteuse du VHB est un problème majeur et doit être développé à la fois dans les pays de forte et moyenne endémie et dans les pays occidentaux. Ceci est possible par la détection des marqueurs du VHB au cours de la grossesse. Chez les nouveau-nés de mères porteuses du VHB et a fortiori lorsqu'il existe une multiplication virale (16), il est raisonnable de proposer outre la vaccination, une immunisation passive par l'administration d'anticorps anti-HBs, qui procurent une protection immédiate. La vaccination prendra le relais de cette immunisation passive, assurant une protection définitive à ces enfants (22).

En France, la pratique systématique de la vaccination contre le VHB dans le calendrier vaccinal des nourrissons a été officiellement annoncée et devrait être effective dans un très proche avenir.

 La pratique de la vaccination a amené rapidement à reconnaître des groupes de patients mauvais ou non répondeurs au vaccin. Il s'agit des sujets atteints d'insuffisance rénale chronique ou traités par hémodialyse chronique, des sujets candidats à une transplantation (rein/foie/coeur/poumon), des patients alcooliques atteints ou non de cirrhose. Par ailleurs, environ 5 % de sujets sains ne sont pas répondeurs à la vaccination.

Dans les unités de néphrologie où l'infection par le VHB a constitué un problème majeur dans les années 80 (16), la vaccination contre le VHB a été largement appliquée. Il semble qu'à l'heure actuelle, il soit raisonnable de proposer une vaccination précoce à tout sujet insuffisant rénal chronique, candidat éventuel à une hémodialyse chronique. En effet, la réponse à la vaccination, et surtout le titre des anticorps anti-HBs produits, sont directement fonction de la gravité de l'insuffisance rénale chronique, évaluée par la clairance de la créatinine (15). Chez les sujets en hémodialyse chronique, il a été clairement prouvé que l'augmentation du nombre des injections était responsable d'une production de titres plus élevés d'anticorps anti-HBs. Il est habituellement admis de ne pas faire plus de 5 injections (15). Malgré toutes ces améliorations, un certain nombre de sujets traités dans les unités de néphrologie sont mauvais ou non répondeurs à la vaccination. C'est dans ce groupe de sujets qu'il est important de développer les études d'immunostimulation par les cytokines que nous verrons plus loin.

Chez les sujets alcooliques mauvais répondeurs à la vaccination, ce déficit de la réponse est lié d'une part à l'intoxication alcoolique, d'autre part à l'existence d'une maladie chronique du foie. Les sujets atteints de cirrhose alcoolique produisent des quantités minimes d'anticorps anti-HBs ; cette production est diminuée chez les sujets alcooliques sans cirrhose et retardée par rapport à celle de sujets sains (19,20,21).

Dans les pays occidentaux, il est rare que se pose le problème de la vaccination de sujets porteurs d'anticorps anti-HBc isolés. Ce problème est plus fréquent en Asie du Sud-Est où il a été démontré (23) que, dans plus de la moitié des cas, l'anticorps anti-HBc isolé n'était pas retrouvé lors d'un deuxième dosage. Chez les patients pour lesquels ce dosage a été confirmé, la vaccination induit une réponse anamnestique (anticorps anti-HBc témoin d'une infection préalable par le VHB) dans 15 % des cas, et l'absence de réponse dans 40 % des cas. Pour expliquer cette absence de réponse, on peut penser que l'anticorps anti-HBc était témoin d'une infection latente par le VHB.

Un deuxième aspect de la vaccination a été mis en évidence plus tard, celui de la réponse immune de l'hôte. Celle-ci peut être modulée par un état d'immunodépression, ou induite par l'administration de cytokines, et récemment la preuve a été apportée qu'elle est génétiquement déterminée.

Il a été démontré chez les insuffisants rénaux, non répondeurs au vaccin que l'administration préalable d'interleukine 2 (24) ou d'interféron gamma (25) était susceptible d'induire une production d'anticorps anti-HBs chez des patients non répondeurs à une vaccination préalable. Un déficit fonctionnel des cellules T et des monocytes a été suggéré au cours de l'insuffisance rénale chronique ; ce déficit est responsable d'une diminution de la sécrétion d'interleukine 2 dont l'administration viendrait pallier ce déficit et permettre la sécrétion des anticorps anti-HBs.

L'aspect génétique de la réponse immune avait été évoqué depuis de nombreuses années. Une étude récente a permis de la mettre en évidence de façon claire (26). Il a été remarqué que, chez les sujets vaccinés, les titres d'anticorps anti-HBs étaient répartis de façon bimodale, avec un premier groupe de patients mauvais ou non répondeurs, correspondant environ à 15 % de la population, et un deuxième groupe de patients très bons répondeurs. Alper (26) a étudié les haplotypes du système majeur d'histocompatibilité (CMH) des sujets considérés comme mauvais ou non répondeurs et a trouvé, chez ces sujets, une proportion anormalement élevée de l'haplotype HLA B8 SC01 DR3. Il a eu ensuite la possibilité d'étudier la réponse à la vaccination d'une famille comportant des membres homozygotes et hétérozygotes pour cet haplotype du CMH et a comparé les titres d'anticorps anti-HBs produit chez les homozygotes, chez les hétérozygotes et dans une population de référence. Il a démontré que la production d'anticorps anti-HBs était presque nulle chez les sujets homozygotes, de mauvaise qualité chez les sujets hétérozygotes alors qu'elle était normale dans la population de référence. Ces résultats démontrent qu'il existe un gène dominant, régissant la réponse à l'AgHBs, situé dans le système majeur d'histocompatibilité, et que l'absence de réponse normale à la vaccination est un caractère génétique récessif, lié au CMH.

En pratique clinique ces éléments génétiques doivent être impliqués dans l'importance et la qualité de la réponse immune, mais la présence ou l'absence de l'haplotype isolé par Alper n'explique pas toutes les situations de non-réponse à la vaccination. On pourrait penser que le défaut de réponse immune associée à l'hémodialyse révèle un terrain immunogénétiquement prédisposé.

Un deuxième fait constaté récemment et potentiellement préoccupant est l'apparition de mutants induit par la vaccination. Le suivi, en Italie, de plus de 1 000 sujets vaccinés a permis de mettre en évidence la présence de l'AgHBs dans près de 3 % de la population (27). Chez ces sujets, une immunisation active avec production d'anticorps anti-HBs, avait été obtenue après vaccination. La surveillance prolongée des marqueurs du VHB a montré, chez certains sujets ayant des titres d'anticorps anti-HBs considérés comme protecteurs, la présence de l'AgHBs avec des signes de multiplication virale (AgHBe) accompagnés d'une augmentation de transaminases. Une étude plus fine de séquençage du génome du VHB a montré, chez un patient, une mutation portant au niveau du déterminant "a" du gène S. Cette mutation modifie un acide aminé du déterminant "a" (une arginine remplaçant une glycine). De ce fait, l'hydrophilicité du déterminant "a" est modifiée, ainsi que son affinité pour les anticorps anti-HBs induits par la vaccination. On peut alors penser qu'un nouveau déterminant antigénique est produit, non reconnu par les anticorps antiHBs qui ne sont plus protecteurs.

Différentes hypothèses permettent d'expliquer cette mutation. Celle-ci est observée dans une région géographique (Italie) dans laquelle d'autres mutations ont été décrites, en particulier des mutations siégeant au niveau du gène C (mutations du gène pré-C en particulier) (28,29). Il est possible que les caractéristiques immunogénétiques de l'hôte soient impliquées. Il est possible aussi que des mutations soient survenues au niveau d'autres régions du génome viral, induisant des troubles de la réplication virale. Enfin, il est possible que le schéma du calendrier de la vaccination ait été appliqué de façon non rigoureuse et, de ce fait, ait permis une sélection du virus muté. De toute façon, l'existence de ces mutants mérite une surveillance attentive car leur extension poserait le problème d'une mauvaise couverture induite par la vaccination et d'une inefficacité potentielle du vaccin.

Conclusion

Les études épidémiologiques concernant le VHB ont été bien développées aux Etats-Unis où des chiffres de prévalence sont disponibles. Elles sont plus rares en Europe et ont été conduites de façon ponctuelle dans les pays de forte endémie. Elles ont permis de mettre en évidence la diversité des modes de contamination et donc les mesures préventives possibles.

La vaccination contre le VHB est maintenant bien connue à travers le monde. Les différents groupes de patients, bons, mauvais ou non répondeurs à la vaccination, sont cliniquement bien définis. Il est aujourd'hui bien établi que les stratégies de vaccination utilisées dans les pays développés ne sont pas suffisantes pour obtenir une réduction démontrable des incidences des infections par le VHB. Dans ces pays, il est nécessaire d'étendre les indications de la vaccination si on veut espérer une authentique réduction du nombre des patients porteurs chroniques du VHB. Par ailleurs, il faut envisager dans les échecs de la vaccination le rôle de la réponse immune de l'hôte qui joue là un rôle primordial. Cette réponse est génétiquement déterminée mais peut, dans certaines conditions, être modulable.

Enfin, la description assez récente de mutants chez les patients vaccinés doit rendre très vigilant en ce qui concerne l'épidémiologie du VHB et inciter à la mise en place de centres "sentinelles" de biologie moléculaire, chargés de la surveillance de l'apparition éventuelle de mutants.

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