Les vaccins rotavirus

Pr Emmanuel Grimprel

Hôpital d'enfants Armand-Trousseau, Paris

Introduction.

Les diarrhées aiguës infectieuses constituent une affection fréquente en pédiatrie dans le monde entier (1). Les principaux agents responsables sont les virus (rotavirus, adénovirus entériques, calicivirus dont le virus de Norwalk et apparentés, et les astrovirus) et les bactéries (salmonelles, Campylobacter). Les rotavirus représentent à eux seuls 30 à 40% des étiologies dans les pays développés comme dans les pays en voie de développement. Toutefois dans les pays en voie de développement, la part attribuée aux infections bactériennes est plus importante qu'ailleurs et responsable également d'une importante morbidité et mortalité.

Epidémiologie mondiale de l'infection à rotavirus

Les gastro-entérites aiguës représentent la deuxième cause de morbidité dans le monde, après les infections aiguës des voies aériennes supérieures. Chaque année, les rotavirus seraient responsables de 125 millions de cas de diarrhée aiguë dans le monde et de 600 000 à 870 000 décès dans les pays en voie de développement.
L'infection à rotavirus sévit donc partout dans le monde avec la même incidence par tranches d'âge aussi bien dans les pays industrialisés que dans les pays en voie de développement. La plupart des épisodes ont lieu pendant l'hiver dans les climats tempérés, tandis que sous les tropiques, la gastroentérite à rotavirus est présente toute l'année avec des recrudescences aussi bien en saison sèche qu'en saison humide. Des foyers épidémiques peuvent apparaître chez les nouveau-nés toute l'année. Dans les pays industrialisés, le rotavirus est l'agent infectieux le plus fréquemment retrouvé au cours des gastroentérites sévères du nourrisson et de l'enfant de moins de cinq ans et environ un enfant sur 75 serait susceptible d'être hospitalisé pour une déshydratation secondaire à une infection à rotavirus.
Ainsi, aux Etats-Unis l'infection à rotavirus serait responsable chaque année, de 3 500 000 cas de diarrhée aiguë, 500 000 consultations, 50 000 hospitalisations et 20 décès parmi les enfants âgés de moins de cinq ans (2). En Europe, l'infection à rotavirus survient sur un mode épidémique hivernal et est également responsable d'une importante morbidité, en particulier chez le jeune nourrisson de moins de deux ans.
L'épidémiologie des diarrhées aiguës de l'enfant et du nourrisson reste imprécise en France. Si la diarrhée aiguë est un motif fréquent de consultation pédiatrique en médecine libérale, son caractère habituellement peu sévère permettant une gestion ambulatoire des patients, et l'absence de déclaration à un niveau national, expliquent cette méconnaissance actuelle. Aux urgences pédiatriques, l'épidémie hivernale des infections à rotavirus survient chaque hiver en France (3) et de façon synchrone avec celle des bronchiolites à VRS, ce qui pose de sérieux problèmes d'organisation des réseaux de soins (4). Les quelques études effectuées à partir de réseaux de médecins libéraux montrent que les diarrhées aiguës surviennent toute l'année en France avec un pic épidémique important chaque hiver (5). Au sein de ces cas de diarrhée, le rotavirus est le premier agent infectieux pathogène identifié, en particulier chez l'enfant hospitalisé. Le réseau des médecins sentinelles (RMTMT) a permis d'estimer à 3 millions le nombre annuel de cas de diarrhées aiguës vues en consultation chez le médecin généraliste. Ceci correspond à une incidence générale de 5 500 cas pour 100 000 habitants, toutes classes d'âge confondues, mais les enfants de moins de 5 ans représentent 18% des cas rapportés. Aucune donnée d'incidence des infections à rotavirus chez l'enfant en France n'est actuellement disponible. On estime cependant que plus de 90 % des enfants auront au moins un épisode de diarrhée aiguë avant l'âge de 3 ans. Le rôle précis du rotavirus au cours des diarrhées aiguës chez l'enfant et le nourrisson reste mal connu. Une étude récente (6) conduite dans la région de Dijon sur 414 échantillons de selles diarrhéiques prélevés chez des nourrissons et des enfants pendant 2 ans a montré que le rotavirus était le 1er virus identifié avec un taux de 61% devançant de loin les autres virus humains tel que les calicivirus 14% astrovirus 6.3% et adénovirus entériques 3.1%. Une infection double est retrouvée dans 16.7 % des cas, principalement avec un rotavirus, associé à un autre virus entérique. Aucune donnée n'est actuellement disponible en France concernant l'hospitalisation pédiatrique pour infection à rotavirus, de même pour la mortalité.
Le réservoir des rotavirus pathogènes pour l'homme est strictement humain. La gastro-entérite à rotavirus est essentiellement une maladie du jeune enfant de moins de 2 ans, avec un maximum d'incidence entre 6 et 12 mois. En France, 90% des enfants font au moins une infection avant l'âge de 3 ans. Chez l'adulte et le grand enfant, l'infection est moins fréquente et le plus souvent asymptomatique, mais ces porteurs sains constituent un important facteur de dissémination. Bien que les rotavirus soient reconnus comme cause majeure de gastroentérite aiguë pour les nourrissons et les jeunes enfants, il n'est pas rare qu'ils soient excrétés sans aucun symptôme clinique. La transmission du rotavirus est essentiellement oro-fécale, mais elle serait aussi respiratoire, à un moindre degré. Le virus peut survivre des semaines dans le milieu environnant.
Ainsi, la très forte contagiosité de ce virus est non seulement responsable d'épidémies hivernales, mais aussi d'épidémies en crèches et d'infections nosocomiales. Ici encore, les études françaises sont rares. Une enquête récente effectuée à Trousseau en 1995 lors du pic hivernal de diarrhée aiguë à rotavirus, a montré que 20 % des isolats recueillis à partir de selles diarrhéiques chez des patients hospitalisés correspondaient à une infection nosocomiale (6).
Toutes ces données confirment que le rotavirus est un agent infectieux majeur de la première enfance et pose un problème de santé publique à la fois en ce qui concerne la gestion des flux épidémique et leur prise en charge (coût). C'est pour cela que depuis plusieurs années de nombreux travaux ont été conduits afin de mettre au point des vaccins antirotavirus efficaces. La mise au point de ces vaccins a été guidée par des connaissances concernant l'immunité antirotavirus et la structure de l'agent infectieux.

Structure des rotavirus.

Les rotavirus appartiennent à la famille des Rhéoviridae. Ce sont de petits virus non enveloppés, de 70 nm de diamètre, avec une capside icosaèdrique contenant un génome d'ARN segmenté en 11 fragments. La capside est constituée de 3 couches protéiques dont les plus externes portent les principaux antigènes viraux. Les protéines de la capside (VP pour viral protéin) sont au nombre de 7. La protéine VP6 appartient à la capside interne et porte les déterminants antigéniques de groupe et de sous-groupe. Deux protéines couvrent la capside externe, les protéines VP4 et VP7 qui portent la spécificité de type et définissent les sérotypes. En particulier, la protéine VP7, codée par le gène N° 9, définit les sérotypes G qui sont les plus importants sur le plan épidémiologique. Ces sérotypes sont au nombre de 14 mais 90% des souches isolées chez l'homme appartiennent aux sérotypes 1, 2, 3 et 4.
Ainsi les rotavirus humains se répartissent en 3 groupes (A B et C). Le groupe A est le plus important et comporte 10 sérotypes G (VP7) humains, les sérotypes G1, G2, G3 et G4 étant prépondérants. Les études épidémiologiques montrent qu'au cours d'une même épidémie, différents sérotypes peuvent coexister et être responsables de réinfections observées chez les nourrissons. Des études récentes montrent également que les sérotypes prédominants peuvent changer d'une année sur l'autre.

Immunité anti-rotavirus.

Nos connaissances concernant la réponse immune aux infections à rotavirus proviennent essentiellement des modèles animaux. Chez l'homme, nos connaissances sont parcellaires et ne permettent pas encore de proposer un modèle clair.
Réponse humorale. La réponse la plus intense s'observe vis-à-vis de la protéine VP6 ; les anticorps anti-VP6 ne sont cependant pas neutralisants. Les protéines de la couche externe VP4 et VP7 induisent des anticorps neutralisants, mais sans corrélation avec la protection clinique. L'inoculation par voie orale de virus vivant se répliquant dans la muqueuse intestinale stimule le système immunitaire. Une protection peut aussi être obtenue par l'administration parentérale de virus vivant ou tué, voire de particules vides ou reconstituées à partir de protéines recombinantes. Il est probable que l'immunité locale induite sous la forme d'immunoglobulines A secrétoires joue un rôle important dans la protection.
Réponse cellulaire. Le rôle de l'immunité de type cellulaire est encore très mal connu. Les protéines VP1, VP2, VP4, VP6 et VP7 sont capables d'induire une réponse lymphocytaire T cytotoxique. Cependant, ces lymphocytes T cytotoxiques n'auraient aucun rôle dans la protection contre l'infection. Ces cellules interviennent dans la guérison, mais uniquement en association avec une réponse immunitaire de type humorale.
Enfin, l'immunité contre le rotavirus est éphémère et s'installe de façon progressive à la suite d'infections itératives. Compte tenu de la variabilité du virus et la brièveté de la protection acquise, le jeune enfant n'est pas à l'abri de la récidive d'une gastroentérite aiguë à rotavirus du même sérotype dans la même année ou d'une année sur l'autre. Cependant, même si le rôle de la réponse immunitaire dans les gastroentérites à rotavirus n'est pas encore très clair, la maladie demeure particulièrement sévère chez l'immunodéprimé.

La vaccination

L'objectif d'une vaccination est habituellement double : protéger un individu contre une maladie donnée et éradiquer cette maladie d'une population donnée. La gravité potentielle des gastro-entérites aiguës à rotavirus ainsi que leur importance épidémiologique sont suffisamment importants pour que le développement d'un vaccin soit considéré comme l'une des priorités de l'OMS.
La mise au point d'un vaccin réellement efficace s'est longtemps heurtée à bien des problèmes du fait de la diversité des sérotypes, de la variabilité génétique et de la possibilité de réassortiments génétiques ou du très jeune âge de la population à protéger. Différentes stratégies de développement ont été élaborées à ce jour. Plusieurs types de vaccins ont été l'objet de travaux : vaccins sous-unités comportant un pour plusieurs antigènes majeurs, vaccins ADN, vaccins vivants atténués de diverses origines. C'est la dernière approche, qui a suscité le plus de travaux et qui a été proche de réussir. Plusieurs types de préparations vaccinales ont été préparés à partir de souches animales, à partir de souches humaines atténuées par le froid ou avirulentes, et à partir de souches animales et humaines issues de réassortiments génétiques. C'est finalement cette dernière approche, Jennerienne modifiée, de réassortiment génétique qui a fait l'objet d'un développement complet jusqu'à la commercialisation.
Ces vaccins sont des vaccins oraux atténués tétravalents comportant les 4 principaux sérotypes G VP7 (G1 à G4). Ces vaccins ont été fabriqués par réassortiment génétique entre une souche animale et des rotavirus humains de sérotypes différents (7). Les virus réassortants comportent tous les gènes du rotavirus animal à l'exception du gène 9 qui a été substitué par celui de la souche humaine. Les réassortants ne sont donc pas a priori pathogènes du fait des gènes d'origine animale mais ont une antigènicité G identique à celle des rotavirus humains correspondant aux sérotypes G1 à G4. Deux principaux vaccins tétravalents ont été dans le passé en évaluation: un vaccin d'origine bovine comportant un mélange de 4 virus réassortants de la souche bovine BRV WC3, et un vaccin d'origine simienne (dit vaccin rhésus) comportant un mélange de la souche simienne RRV de sérotype G3 avec 3 virus réassortants de sérotypes G1, G2 et G4. Ces vaccins se sont tous révélés efficaces.
Le seul vaccin développé aux Etats-Unis à ce jour est un vaccin vivant réassortant de type rhésus tétravalent RRV-TV administré par voie orale (Rotashield®, Wyeth-Lederlé). Le schéma vaccinal comporte l'administration de 3 doses vaccinales de 4 103 pfu. à 2, 4 et 6 mois de vie. Au cours des différents essais pratiqués dans le cadre du développement de ce vaccin, la tolérance a été évaluée. Globalement, le vaccin semble bien toléré, il entraîne la survenue de fièvre au-delà de 38°C dans 14% des cas versus 7% dans le groupe placebo. Il ne semble pas entraîner significativement plus de diarrhée ou de vomissements (8% vs. 10% et 7% vs. 7%, respectivement). Toutefois, 5 cas d'invagination intestinale aiguë (IIA) ont été rapportés au cours des 27 essais préliminaires à la commercialisation et ont fait inclure l'IIA parmi les effets secondaires indésirables rares mais potentiels de ce type de vaccin. Diverses études d'efficacité ont été conduites aux USA et en Europe (8). L'efficacité de ce vaccin a été estimée entre 31 et 76% en ce qui concerne la protection vis-à-vis de la survenue d'une gastroentérite aiguë à rotavirus. L'efficacité est jugée meilleure (supérieure ou égale à 96%) pour la protection contre les infections jugées sévères et conduisant à une hospitalisation. Elle est proche de 100% pour les cas comportant une déshydratation clinique.
Au vu de ces résultats, ce vaccin a été mis sur le marché aux Etats Unis pour la vaccination des nourrissons en août 1998. Une surveillance attentive a été conduite pendant la première saison de commercialisation de ce vaccin en particulier en ce qui concerne la survenue d'IIA. Cette surveillance nationale a été conduite par le biais du réseau de surveillance VAERS (Vaccine Adverse Event Reporting System). De septembre 1998 à juillet 1999, quinze cas d'invagination intestinale aiguë dont deux décès sont survenus chez des jeunes nourrissons ayant reçu ce vaccin. L'IIA est survenue après la première dose vaccinale dans 87% des cas, et 80% des cas ont été diagnostiqués dans la semaine qui a suivi la vaccination. Chez tous ces patients, l'invagination intestinale aiguë a été documentée radiologiquement. Huit nourrissons ont subi une réduction chirurgicale de l'invagination et l'un d'entre eux a eu une résection de 18 centimètres d'intestin grêle. L'analyse histopathologique de la pièce opératoire a retrouvé une hyperplasie lymphoïde et une nécrose ischémique de l'iléon distal.
Sur ces données préliminaires mais inquiétantes, le vaccin a été retiré du marché en novembre 1999. Dès lors, une grande enquête nationale rétrospective a été conduite aux USA sur la période comprise entre le 1er novembre 1998 et le 30 juin 1999 (9). Les diagnostics de sortie d'hospitalisation pour IIA ont été recensés à partir de 19 états (soit 75% des diagnostics de ce type sur le territoire national). Deux types d'analyse ont été effectués : analyse cas-contrôle (sujets appariés ¼ par âge, naissance et hôpital) et analyse temporelle (distribution des cas selon le temps). Pendant la période étudiée, 446 cas d'IIA ont été recensés, et 429 ont pu être analysés dans l'étude cas-contrôle. Au total, 74 cas sont survenus après vaccination par le RRV-TV (17%), dont 67 après la première, seconde ou troisième dose. Le pic de fréquence est observé entre le 3ème et le 14ème jour après l'administration orale du vaccin (Odd Ratio, OR = 10,6) ; se répartissant comme suit : 43 après la 1ère dose (OR = 21,7), 9 après la 2ème dose (OR = 3,3) et un seul cas après la 3ème dose. Le risque de survenue d'une IIA apparaît significativement plus élevé chez les nourrissons de sexe mâle (OR = 1,6), d'origine hispanique (OR = 2,3) ou africaine (OR = 2,0), et est également corrélé avec un bas niveau d'éducation des mères (OR = 2,3), et une faible couverture sociale (OR = 1,7). Il est par contre inversement corrélé avec une diversification tardive et non corrélé avec l'allaitement maternel ou les autres vaccinations. L'âge de survenue de l'IIA est plus précoce dans le groupe vacciné par le RRV-TV que dans le groupe contrôle non vacciné (4,1 mois vs. 6,4 mois). La gravité du tableau est étonnamment importante dans les deux groupes sans différence significative comme en témoignent les taux élevés de laparotomie (44,2% vs. 55,2%) et de résection intestinale (15,4% vs. 17,8%). Il n'y a pas de différence concernant la mortalité (0 cas vs. 1 cas). Enfin, l'estimation du risque annuel d'IIA en cas de vaccination généralisée est, pour 1291 cas annuels hors programme vaccinal, de 361 cas supplémentaires annuels (+28%, soit 1 cas pour 9474 sujets vaccinés) selon l'analyse cas-contrôle, et de 732 cas supplémentaires annuels (+56,7%, soit 1 cas pour 4670 sujets vaccinés) selon l'analyse temporelle. Si ces résultats montrent clairement le rôle du vaccin dans la survenue de cas d'IIA et justifient pleinement la décision des autorités américaines de retirer le vaccin du commerce, l 'épidémiologie des IIA dans ce pays est surprenante, en particulier par la gravité des cas spontanés. Des différences en termes de gravité et de prise en charge peuvent exister ailleurs qui seraient susceptibles de moduler dans un sens comme dans un autre, l'appréciation de la tolérance de ce type de vaccin.
Par ailleurs, les explications quant à la physiopathologie du phénomène ne sont toujours pas claires. Le rôle de l'hyperplasie lymphoïde induite par l'infection digestive secondaire à l'administration des souches vaccinales est avancé pour expliquer la survenue de l'IIA mais l'enquête américaine ne semble pas confirmer cette hypothèse puisque 38,9% d'hyperplasies lymphoïdes ont été retrouvées chez les vaccinés contre 60% chez les non vaccinés (p = 0,13). Aucune différence quant à la fréquence d'une masse anatomique identifiée lors de la laparotomie n'a pu être retrouvée (4% vs. 4,2%). Le choix des souches vaccinales pourrait cependant intervenir dans ce phénomène. Les espoirs se tournent donc vers d'autres vaccins de ce type, comportant des souches différentes qui seraient dépourvus de tels effets indésirables. De tels candidats vaccins sont actuellement à l'étude, mais la prudence induite par ce premier échec risque de ralentir sérieusement leur mise au point et leur développement.
Enfin, une étude contrôlée a récemment démontré que l'immunisation de 30 mères par un vaccin anti-rotavirus permettait d'augmenter significativement le taux des anticorps spécifiques anti-rotavirus dans le lait maternel. Vacciner les mères qui allaitent pourrait également faire partie d'une stratégie vaccinale anti-rotavirus...

Conclusion.

Les infections digestives du nourrisson à rotavirus représentent un important problème de santé publique et la réponse passe en partie par la vaccination. Le développement d'une stratégie vaccinale est une priorité, et il faut espérer que la première tentative avortée n'est qu'un contretemps et que rapidement, de nouveaux vaccins pourront être mis au point et proposés. En attendant, afin de préparer la venue de nouveaux vaccins sur le marché, il est urgent de conduire de sérieuses études épidémiologiques et économiques sur l'infection à rotavirus dans notre pays ainsi que sur la survenue spontanée d'IIA dans notre population.

Mots-clés : gastroentérites, rotavirus, vaccination.

Références.

1. Blacklow NR, et al. Viral gastroenteritis. N Engl J Med 1981 ; 304 : 397-406.
2. Glass RI, et al. The epidemiology of rotavirus diarrhea in the United States : surveillance and estimates of disease burden. J Infect Dis 1996 ; 174 Suppl : 5-11.
3. Grimprel E, et al. Epidemiology of gastroenteritis in Paris, 1989-1997. 16th Meeting of the European Society for Paediatric Infectious Diseases, Bled, Slovenia : 27-29 may 1998. P 106.
4. Gendrel D, et al. Coincidence des épidémies de rotavirus et de virus respiratoire syncytial à Paris : une enquête de 1993 à 1998. Arch Pediatr 1999 ; 7 : 735-9.
5. Valleron AJ. Six ans de surveillance épidémiologique des diarrhées aiguës en médecine générale française. MT Pédiatrie 1998 ; 1 : 55-63.
6. Bon F, et al. Prevalence of group A rotavirus, human calicivirus, astrovirus, and adenovirus type 40 and 41 infections among children with acute gastroenteritis in Dijon, France. J Clin Microbiol 1999 ; 37 : 3055-8.
7. Barnes G. Rotavirus vaccine. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2000 ; 1 :12-7.
8. Vesikari T. Rotavirus vaccine studies in Europe. Acta Paediatr Suppl. 1999 ; 426 : 9-13.
9. Murphy TV, et al. Intussusception among infants given an oral rotavirus vaccine. N Engl J Med 2001 ; 344 : 564-72.