Faut-il encore réanimer les enfants avec de l'oxygène?

J.C. JANAUD

Service de Pédiatrie et Réanimation Néonatales

Centre Hospitalier Intercommunal de Créteil

INTRODUCTION

Chaque année dans le monde, environ 4 à 7 millions d'enfants ont besoin d'une réanimation à la naissance. Près d'un million de ceux-ci va mourir et un autre million va développer des séquelles neurologiques: infirmité motrice cérébrale, retard intellectuel et épilepsie (1).

La plupart des manuels, (2) ou protocoles recommande de conduire la réanimation à la naissance avec de l'oxygène à une concentration de 80% à 100%. Mais ceci semble basé sur une succession de recommandations, sans qu'il y ait eu de vérification scientifique du bien-fondé de cette usage.

Il y a pourtant des risques d'hyperoxie chez des enfants à poumons sains, quand la réanimation est menée avec 100% d'O2, bien que ces risques ne soient généralement signalés et pris en compte que pour les enfants prématurés. Cette hyperoxie a été mesurée (3) chez des enfants à terme en salle de naissance: au bout d'une minute environ, des valeurs maximales de près de 400mm Hg de Pa O2 peuvent être atteintes chez des enfants placés sous 75% de FiO2 qui ne crient pas.

Nous sommes avertis des risques de l'hyperoxie. Depuis le début des années 80, les concepts physiopathologiques de lésions d'ischémie-reperfusion et d'hypoxie-réoxygénation sont devenus familiers. Pourtant, on ne sait toujours pas aujourd'hui si les hyperoxies éventuellement induites par nos pratiques de réanimation à la naissance, peuvent avoir des effets préjudiciables. Il aurait été plus logique de vérifier cette possibilité avant d'introduire les pratiques, mais en tous cas il parait maintenant raisonnable de poser la question et de tenter d'y répondre.

Peu d'équipes l'ont fait jusqu'à présent. Mais des chercheurs et des néonatalogistes norvégiens, Saugstad et ses collaborateurs, ont depuis 25 ans, le mérite d'avoir exploré ce problème avec beaucoup de ténacité, en menant à la fois des études expérimentales et récemment une étude clinique multicentrique internationale publiée en 1998: Resair 2, rapportée ici.

TOXICITÉ DE L'HYPEROXIE

De nombreux essais théoriques, des études animales et cliniques démontrent la toxicité de l'hyperoxie.

L'explosion des radicaux libres au cours de la réoxygénation après une hypoxie est le mécanisme le plus attendu de cette toxicité, mais bien d'autres phénomènes négatifs ressortent des différentes expérimentations: sur la ventilation, sur la consommation d'oxygène, sur la circulation cérébrale, sur le métabolisme cérébral, sur le processus de l'inflammation, sur la mortalité et l'évolution neurologique.

Au cours de l'hypoxie, l'hypoxanthine métabolite des bases puriques, s'accumule. Lors de la réoxygénation, l'hypoxanthine est oxydée en présence de xanthine-oxydase en acide urique et en radicaux oxygénés. Ces radicaux libres peuvent être produit en excès, débordant les défenses naturelles. Les radicaux libres sont également produits en grande quantité durant la reperfusion après ischémie.

Produits à partir de nombreuses sources, ils peuvent altérer les membranes cellulaires par peroxydation lipidique, oxyder les protéines ou l'ADN. Il est probable que les radicaux libres peuvent induire l'apoptose.

Les radicaux O2 sont aussi de puissants vasorégulateurs. Vasoconstricteurs dans les poumons mais vasodilatateurs dans des organes tels que le canal artériel, ou le cerveau, leur relation avec la circulation est très complexe puisque selon leur concentration, ils peuvent agir à la fois comme constricteurs et dilatateurs dans un même organe, .

Plusieurs études in vitro et chez l'animal, ont montré que la production de radicaux oxygénés s'accroît avec l'augmentation de la concentration d'oxygène.

L'un des résultats les plus flagrants de l'étude clinique (présentée plus loin) est que la première respiration et le premier cri, sont retardés chez les enfants réanimés sous 100% d'O2 par rapport à ceux réanimés avec l'air ambiant. Un effet aussi rapide sur la ventilation peut sembler surprenant. Pourtant des expérimentations animales, avaient déjà permis de conclure que, par rapport à l'air ambiant, la réanimation avec de l'oxygène pur retarde la récupération ventilatoire d'une hypoventilation.

Des études chez l'animal ou chez des patients dans un état critique, ont aussi montré que l'hyperoxie pouvait diminuer la fréquence cardiaque, le débit cardiaque, les résistances pulmonaires et le travail ventriculaire droit et gauche, témoignant d'une diminution de la consommation d'oxygène myocardique.

La consommation générale de l'organisme pourrait même diminuer sans aucune diminution de l'apport d'O2, suggérant que l'hyperoxie peut entraîner une mauvaise distribution de la circulation sanguine et des shunt fonctionnels, pour protéger les tissus.

Les effets sur la circulation cérébrale.

Depuis les débuts de la réanimation néonatale, on connaît le risque de vasoconstriction des artères rétiniennes par l'exposition à l'hyperoxie et de réduction du flux sanguin cérébral chez les nouveau-nés, surtout chez les prématurés, puisque cette sensibilité à l'hyperoxie semble décroître avec la maturité.

Une équipe danoise(4) a mesuré le flux sanguin cérébral par la technique de clearance du Xenon à H2, chez des prématurés < 33 sem. (A.G. moy 29 sem.) tirés au sort pour qu'ils reçoivent soit de l'air ambiant, soit 80% d' O2 au cours de la stabilisation initiale à la naissance. Dans le groupe avec l'air ambiant, 74% des enfants se sont stabilisés sans oxygène, mais dans le groupe avec oxygène il y avait une réduction moyenne du flux sanguin cérébral de 23% à H2. Ceci suggère qu'une vasoconstriction cérébrale prolongée peut survenir chez des prématurés exposés à une période d'hyperoxie, même brève. Dans cette étude, l'évolution clinique était identique dans les deux groupes, mais le suivi étant court, la signification à long terme de ce phénomène reste inconnue.

Des investigateurs ont étudiés l'effet de l'hypoxie et de la réoxygénation à partir du métabolisme cérébral de la dopamine chez des porcelets (5). Ils en concluent que les taux extrêmement élevés de dopamine extra-cellulaire retrouvés dans le cerveau, après hypoxie et réoxygénation, peuvent exacerber les lésions cérébrales et ce, de manière manifestement plus importante chez les animaux réanimés avec de l'oxygène que chez ceux réanimés avec l'air ambiant.

Le rôle des cellules inflammatoires dans le processus des lésions d'ischémie-reperfusion et d'hypoxie-réoxygénation, est important. La lésion de reperfusion est associée à une activation des leucocytes et des cellules endothéliales. Les leucocytes adhérent et lèsent les cellules endothéliales, traversent les capillaires, infiltrent les organes environnants. Ces cellules sont activées par les cytokines et les autres médiateurs pour produire des radicaux libres au cours de l'hypoxie . Mais la réoxygénation en elle-même provoque l'élévation de plusieurs cytokines telle que l'interleukine (IL1 et IL6). Les microglies activées sont une source importante de ces cytokines médiatrices du flux des cellules inflammatoires à l'intérieur des tissus reperfusés ou réoxygénés.

Dans certaines expériences animales on multiplie par 3 la mortalité des sujets exposés à 100% d'O2 après une ischémie cérébrale de 15 min., par rapport à ceux laissés en air ambiant, et on aggrave les déficits neurologiques après arrêt cardiaque par la réanimation sous 100% d'oxygène.

étude clinique: RESAIR 2

Après une étude pilote, menée sur 84 enfants, le groupe de Saugstad a donc récemment publié (6) un large essai, contrôlé, multicentrique.et international. L'objectif théorique initial était de démontrer que l'utilisation de l'air ambiant, comparé à l'oxygène, dans la réanimation à la naissance des souffrances asphyxiques néonatales pouvait réduire la proportion de décès au cours de la première semaine ou le nombre d'encéphalopathie hypoxo-ischémique modérée ou sévère. L'essai a été mené dans 11 centres de 6 pays, pays développés et pays en développement, sur 609 nouveau-nés ayant une souffrance périnatale et tirés au sort pour être réanimés, en fonction de leur date de naissance, avec de l'oxygène pur ou l'air ambiant.

Les critères d'inclusion étaient une fréquence cardiaque < 80/min ou une apnée, justifiant une réanimation, chez des enfants de PN> 999 g.

Les critères d'évaluation étaient l'Apgar à 5 min, la fréquence cardiaque à 90s, le temps de la première respiration et du premier cri, la durée de réanimation, le gaz du sang artériel, l'équilibre acide-base à 10 et 30 min et les données neurologiques anormales après 4 semaines.

Ainsi, 288 enfants ont été réanimés avec l'air ambiant et 321 avec 100% d'oxygène. Les deux groupes étaient identiques au regard du poids de naissance, de l'age gestationnel et du sexe. Le degré d'asphyxie à la naissance, attesté par le pH et le Base Deficit (BD) dans le sang du cordon était également identique dans les deux groupes .

Il n'y a pas de différence entre les groupes en terme de devenir initial, ou au regard du pH, du BD, ou de la fréquence cardiaque durant la période d'observation des 30 premières minutes. Les 2 groupes ont une réponse rapide à la réanimation en terme de fréquence cardiaque comparée à une réponse lente du BD, en dépit du tamponnement de certains des enfants avec du bicarbonate. Par contre, c'est dans le groupe réanimé avec l'air ambiant que le score d'Apgar à 5 min estt le meilleur, que le délai de la première respiration et du premier cri sont les plus courts, mais avec une PaO2 à 30 min plus basse.

L'incidence de l'encéphalopathie hypoxo-ischémique de gravité moyenne ou sévère aussi bien que la mortalité, au cours de la première semaine de vie, est identique dans les deux groupes: 10,9% dans le groupe air contre 15,3% dans le groupe oxygène ( NS).

Les investigateurs en ont conclu que l'air ambiant s'est révélé aussi efficace pour la réanimation des nouveau-nés avec une souffrance foetale que l'oxygène pur, et a permis une récupération plus rapide de la première respiration et du premier cri. Cependant de nouvelles études sont nécessaires avant de modifier les recommandations de bonne pratique de la réanimation néonatale.

COMMENTAIRES

Les travaux expérimentaux sur l'hyperoxie et cette étude clinique ont naturellement fait l'objet de commentaires attentifs.

Dans Critical Care Medecine en 1997, avant la publication de l'étude clinique, CARCILLO (7) à l'occasion d'un article du même numéro (8) sur l'effet de l'hypoxie-hyperoxie sur les taux d'hypoxanthine dans le cerveau de porcelets de 2 à 5 jours, argumentait l'utilisation des certaines études expérimentales, pour tirer des conclusions sur les effets négatifs de l'hyperoxie à la naissance.

En effet, la plupart de ces études animales sur les effets de l'hyperoxie après une hypoxie n'a pas été menée sur des nouveau-nés au moment de la naissance, mais après les premiers jours de vie et sur des animaux indemnes de pathologies pulmonaires.

Or l'adaptation circulatoire à la naissance est un phénomène physiologique très particulier et on peut penser que l'oxygène doit jouer un rôle à la naissance, non seulement pour maintenir l'oxygénation cérébrale mais aussi pour favoriser le passage de la circulation foetale à la circulation normale, voire pour éviter le retour à la circulation foetale.

D'autre part, la souffrance asphyxique à la naissance survient souvent à la suite de pathologies foetales et les nouveau-nés peuvent avoir une atteinte parenchymateuse pulmonaire secondaire: inhalation méconiale, MMH ou infection. L'oxygène à la naissance a probablement un effet différent chez ces nouveau-nés, atteints de pathologies pulmonaires de celui mesuré chez des nouveau-nés à poumon sain.

Ces arguments ne remettent en cause, ni les risques de l'hyperoxie ni la nécessité d'une réflexion sur l'utilisation systématique de l'oxygène à la naissance, mais soulignent la difficulté d'appliquer à la naissance les modèles expérimentaux, et la prudence à observer, avant de proposer de nouvelles recommandations. D'autant qu'il parait difficile dans les conditions de la salle de naissance de distinguer quel nouveau-né avec une souffrance foetale n'a pas de maladie pulmonaire et quels sont ceux pour lesquels, il y aurait une indication à utiliser l'oxygénothérapie.

L'étude clinique, a été commentée dans un éditorial du Lancet en 1998 par Tarnow-Mordi (9). Avec notamment, des critiques méthodologiques concernant le tirage au sort, de cette étude qui n'a pas été menée en aveugle, ce qui laisse planer le doute de certains déséquilibres, entre les deux groupes. Ainsi il n'est pas possible d'exclure que la récupération plus rapide avec l'air ambiant ait pu être le reflet d'un biais systématique ou fortuit, d'un score d'Apgar à 1 min plus mauvais dans le groupe avec de l'oxygène. D'un autre coté, les investigateurs avaient le souci de ne pas retarder la mise en oeuvre de la réanimation par une procédure trop complexe du tirage au sort.

Cependant, même si cette étude a des limites et quelles que soient les critiques méthodologiques qui lui sont adressées, elle doit être considérée comme une étape importante demandant confirmation. Le simple fait que la réanimation à l'air ambiant soit aussi efficace et ne semble pas plus dangereuse, pourrait avoir des implications immédiates. L'avantage en terme simplicité de fourniture et en terme de coût, par rapport à l'oxygène, est évidemment considérable.

Quelles peuvent être les prochaines étapes? Pour résoudre les difficultés du tirage au sort, il faut imaginer qu'une étude randomisée en aveugle puisse être menée avec des paires d'obus de gaz assorties sans étiquette, l'un d'air, l'autre d'oxygène. L'ouverture d'une enveloppe ferait le choix de l'obus, dès qu'une réanimation serait nécessaire. La faisabilité de telles méthodes et le fait qu'elles ne retardent pas la mise oeuvre de la réanimation devrait faire l'objet d'une pré-étude.

L'analyse statistique montre qu'une étude définitive aurait besoin d'un très grand nombre d'enfants pour la détection d'un effet même plus modeste et réaliste, que les objectifs initiaux de Resair 2. Par exemple, près de 7000 enfants devraient être tirés au sort pour atteindre une puissance de 80% pour démontrer une réduction significative de la mortalité ou de la survenue de lésions cérébrales de 24 à 21%.

Si l'étude de faisabilité montrait qu'une randomisation individuelle n'est pas possible alors il faudrait imaginer que les centres puisse être eux-mêmes regroupés par tirage au sort pour utiliser soit l'air soit l'oxygène. Une étude par groupe demanderait encore un plus grand nombre de patients, mais l'organisation de la réanimation dans chaque centre serait plus simple et accélérerait le recrutement.

CONCLUSION

La remise en cause des idées reçues est une démarche nécessaire et les controverses thérapeutiques en médecine néonatale sont aujourd'hui nombreuses. La nécessité d'utiliser l'oxygène pur pour la réanimation à la naissance n'est peut-être qu'une idée reçue.

Cependant les études publiées jusqu'à présent, pour vérifier les risques de l'hyperoxie et comparer l'efficacité de l'air et de l'oxygène, autorisent seulement à conclure que la réanimation à la naissance avec l'air ambiant ne semble pas plus dangereuse, et qu'elle semble permettre même une récupération immédiate plus rapide. Mais ces conclusions sont encore trop limitées pour autoriser un changement des recommandations sur les pratiques, actuellement en vigueur pour la réanimation des nouveau-nés qui ont une souffrance foetale.

Par contre, il semble raisonnable de monitorer l'effet de l'oxygène au cours de la réanimation à la naissance, et d'adapter la concentration d'O2 délivrée à ce monitorage.

Par ailleurs, l'intérêt de ces études est considérable. Malgré les difficultés méthodologiques, il semble indispensable de les poursuivre. L'impact médical et économique de la réponse à la question:"Faut-il encore réanimer les enfants avec de l'oxygène à la naissance ?" serait énorme, si l'utilisation de l'air ambiant devait effectivement être recommandé, pour les pays en développement, naturellement, mais compte tenu du nombre d'enfants concernés, pour le monde entier .

1- SAUGSTAD OD

Resuscitation with room-air or oxygen supplementation

Clin Perinat 1998; 25:741-756

2 - GRANDSENNE P , "Accueil du nouveau-né pathologique" in Pédiatre en Maternité, FRANCOUAL C, BOUILLE J, HURAUX-RENDU C,

(Ed) Médecine Sciences Flammarion, Paris, 1989: p 326

3 - HUCH A, HUCH R, ROOTH G

Monitoring the intravascular pO2 in newborn infants

J Perinat Med 1973; 1: 53

4 - LUNDSTROM K, PRYDS O, GREISEN G

Oxygen at birth and prolonged cerebral vasoconstriction in preterm infants

Arch Dis Child 1995; 73: F81

5- HUANG CC, YONETAMI M., LAJEVARDI N., DELIVORIA-PAPADOPOULOS M, WILSON DF, PASTUSZKO A

Comparison of postasphyxial resuscitation with 100% and 21% oxygen on cortical oxygen pressure and striatal dopamine metabolism in newborn piglets.

J Neurochem 1995; 64:292-8

6 - SAUGSTAD OD, ROOTWELT T, AALEN O

Resuscitation of asphyxiated newborn infants with room air or oxygen. An international controlled trial: The Resair 2 Study.

Pediatrics 1998; 102: E1

7- CARCILLO JA

100% oxygen in the delivery room is just fine, for now.

Crit Care Med 1997; 25:1269

8 -FEET BA, YU X-Q, ROOTWELT T, OYASAETER S, SAUGSTAD OD

Effects of hypoxemia and reoxygenation with 21% or 100% oxygen in newborn piglets: Extracellular hypoxanthine in cerebral cortex and femoral muscle.

Crit Care Med 1997; 25:1384-1391

9 - TARNOW-MORDI W O

Room air or oxygen for asphyxiated babies?

Lancet 1998 ; 352:341-342

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Mickel et coll ont étudié la peroxydation lipidique en mesurant le pentane dans l'air expiré de gerboises mongoles exposées à 15 minutes d'ischémie cérébrale et ensuites exposées à 21 ou 100%. Après 3 heures de réoxygébation, les animaux respirant en air ambiant avaient produit seulement la moitié du pentane comparés avec les animaux exposés à l'O2 pur. Le même groupe a montré dans un modèle similaire qu' après une hypoxie, l'hyperoxie comparée à l'air ambiant semblait permettre une plus grande préservation des neurones; cependant l'hyperoxie donnait une plus grande mortalité et plus de dégâts sévères de la myéline dans plusieurs régions cérébrales.

Les calculs statistiques avaient indiqués que 920 enfants étaient nécessaires pour détecter avec une puissance de 80% à 2p=0,05, une réduction de 15 à 9% des primary endpoints. Des analyses intermédiaires ont été faites après que 150 à 300 enfants furent enrôlés. Sur les 703 recrutés à partir de 11 centres, les 94 d'un centre ont été exclus du fait de fréquentes violations des critères de réanimation.

La mortalité néonatale montrait une tendance à être significativement plus basse dans le groupe air ( 13,9% comparée au groupe oxygène (19%) odds ratio 0,69 ( 95% intervalle de confiance 0,44 à 1,06) . Qunad nous avons ajusté pour les petites différences non significatives en terme de Poids de naissance , age gestationnel, et sexe, cependant l'ODDs ratio changeait à 0,72 ( 95% intervalle de confiance 0,45 à 1,15).

MORTOLA JP, FRAPELL PB, DOTTA A, MATSUOKA T, FOX, G, WEEKS S, MAYER D

Ventilatory and metabolic reponses to acute hyperoxia in newborn

Am Rev Resp Dis 1992; 146: 11-5

MORTOLA a aussi observé une rapide dépression initiale une minute après la ventilation de nouveau-nés respirant de l'oxygène pur.

Chez des animaux prématurés et des nouveau-nés humains un effet inverse, probablement aussi préoccupant, a été observé puisque l'hyperoxie a semblé accroître la consommation d'oxygène.

Les examens neurologiques à 4 semaines n'étaient pas été rapportés.

L'échantillon était trop petit pour prouver que les deux traitements étaient aussi efficaces.