Chapitre 8 - La grande prématurité : jusqu'où aller ?
AVANCEES MEDICALES ET TECHNIQUES QUI ONT PERMIS LA SURVIE DES GRANDS PREMATURES
T. LACAZE-MASMONTEIL* Service de pédiatrie et réanimation néonatales,
Hôpital Antoine-Béclère, 92141 Clamart, France.
Depuis plus d'une dizaine d'années, on assiste à une amélioration régulière et
très significative de la survie des grands prématurés. Des études rétrospectives
récentes sur des populations importantes démontrent qu'avec une prise en charge
optimale, il est aujourd'hui possible d'atteindre une survie supérieure à 90 % à 28
jours de vie (85 % à la sortie de l'hôpital) pour des enfants de poids inférieur à
1500 grammes (poids moyen d'environ 1 000 grammes, âge gestationnel moyen compris entre
28 et 29 SA) admis au sein de centres de niveau 3 [1, 2]. Cette amélioration du pronostic
vital est aussi observée parmi les enfants extrêmement immatures (AG =B2
27 SA) : elle se traduit pour les centres les plus actifs par une mortalité
inférieure à 50 % dès 25 SA et inférieure à 25 % à 26 SA [3]. Ces résultats sont
sensiblement ceux obtenus dans notre service depuis 1992 pour les trois tranches d'âge
gestationnel de 25 SA (50 % de survie), 26 SA (75 %) et 27 SA (78 %). Dans cette
population, les principales causes de décès ne sont plus l'extrême immaturité mais
surtout une pathologie respiratoire secondaire souvent plus précoce et plus sévère que
la classique dysplasie bronchopulmonaire (DBP) et les complications neurologiques de la
grande prématurité. Ce constat se traduit par une augmentation très significative de la
durée moyenne de survie avant décès [4], ce qui n'est pas sans conséquence sur le
fonctionnement des unités de néonatalogie et sur le coût de la prise en charge de ces
très grands prématurés. Une autre conséquence est l'abaissement des limites de
viabilité à ou en deçà de 24 SA, période où les craintes inhérentes aux risques
d'une intervention excessive demeurent légitimes [5, 6].
Cette amélioration du pronostic vital de la grande prématurité est très
certainement multifactorielle. Si une somme de nombreux progrès ou d'innovations
techniques dans des domaines très différents y a contribué sans qu'il soit possible
dans la plupart des cas de l'affirmer à défaut d'une évaluation prospective
suffisamment démonstrative, deux approches thérapeutiques complémentaires ont eu un
effet décisif et statistiquement indiscutable sur la mortalité et la morbidité liées
à la grande prématurité : l'accélération anténatale de la maturation foetale
par la corticothérapie anténatale et le traitement du déficit en surfactant pulmonaire
lié à l'immaturité par l'administration endotrachéale d'un surfactant exogène (SE)
après la naissance.
CORTICOTHERAPIE ANTENATALE ET GRANDE PREMATURITE
Corticothérapie, maladie des membranes hyalines et grande prématurité
Si l'efficacité de la corticothérapie anténatale en termes de réduction de
l'incidence de la maladie des membranes hyalines (MMH) dans un sous-groupe d'enfants nés
avant 30 SA est suggérée dès le premier essai multicentrique conduit par Liggins [7],
l'effectif des sous-populations de grands prématurés dans beaucoup des études qui ont
suivi est souvent trop faible pour mettre en évidence une différence statistiquement
significative (tableau I). Cette absence de signification a conduit certains, au début
des années 1980, à préconiser l'abstention thérapeutique en cas de MAP avant 30 SA
[16]. Le bénéfice spectaculaire de la thérapeutique substitutive par les SE sur la
mortalité des grands prématurés à la fin des années 1980 a entretenu cette
désaffectation. Ce sont les travaux expérimentaux de plusieurs groupes, dont notamment
ceux de P.-L. Ballard et de A. Jobe, et les premières métaanalyses démontrant sans
ambiguïté une efficacité de la corticothérapie anténatale sur la prévention de la
MMH chez le grand prématuré qui vont finalement conduire à un changement d'attitude de
la part des obstétriciens et des pédiatres au début des années 1990 [17-19]. Selon une
récente métaanalyse excluant pour des raisons méthodologiques la première étude de
Morales (aux conclusions pourtant très favorables au traitement) (tableau I) [20], l'OR
se révèle finalement très peu différent de l'OR déterminé par une métaanalyse
portant sur la population des prématurés d'âge gestationnel =B2 34 SA
(0R : 0.54 ; 5-95 % CI : 0.44 - 0.66), seul l'intervalle de confiance est
plus large compte tenu de l'effectif global plus faible des grands prématurés. La MMH
étant la première cause de décès dans cette population, la réduction de l'incidence
de la MMH s'accompagne d'une réduction significative de la mortalité d'environ 40 %.
Ceci est indirectement confirmé par la diminution très significative de la mortalité
observée dans le sous-groupe de prématurés d'AG =B2 34 SA traités
(0R : 0.61 ; 5-95 % CI : 0.48 - 0.78), puisque les grands prématurés
contribuent à la majeure partie des décès.
Tableau I - Incidence de la MMH parmi les sous-populations de grands prématurés
(essais randomisés) et métaanalyse
L'impact de la corticothérapie anténatale sur l'augmentation de la survie chez le
grand prématuré est aussi confirmé par des études rétrospectives portant sur de très
larges populations d'enfants et réalisées après 1990 (" ère
post-surfactant ") [1, 2]. La mortalité à 28 jours de vie dans la
sous-population soumise à une cure complète avant la naissance est inférieure à 10 %
dans les deux études multicentriques récemment publiées (tableau II). La réduction de
la mortalité par rapport au groupe non traité avoisine 50 %. Ces études confirment
ainsi indirectement la persistance d'un bénéfice majeur du traitement hormonal en termes
de mortalité chez les grands prématurés à l'ère post-surfactant.
Tableau II
Vermont Oxford Trials Network [2]
Etude rétrospective (1991-1992) portant sur environ 9 000 enfants de poids de
naissance compris entre 500 et 1 500 grammes (PN moyen : 1 065 grammes, AG
moyen : 28,5 semaines). L'incidence moyenne de la corticothérapie anténatale est de
26 % (71 % des enfants traités ont bénéficié d'une cure complète). Les groupes
traités et non traités sont comparables en PN moyen, en AG moyen et pour tous les items
essentiels (race, sexe, circonstances de naissance…). 54 % des enfants ont reçu un
SE après la naissance. Sont rapportés ici l'incidence de 3 principales complications et
les OR non ajustés en fonction du caractère partiel ou complet de la cure. Des
résultats similaires sont présentés par le réseau NICHD [1].
Corticothérapie, maladie des membranes hyalines et très grande prématurité
Peu de données sont disponibles pour évaluer l'impact de la corticothérapie
anténatale sur la mortalité parmi les très grands prématurés. Dans la seule étude
prospective récente de Garite [15], l'incidence de la MMH est diminuée d'environ 10 %.
Cette diminution n'est pas significative, peut-être parce que le nombre d'enfants
enrôlés dans cette étude est peu important. La pression moyenne d'insufflation est
diminuée de 25 % dans le groupe traité, suggérant une gravité moindre de la maladie
respiratoire. C'est surtout la diminution très significative de l'incidence des HIV
sévères dans le groupe traité qui constitue le résultat le plus original de cette
étude (3 % versus 25 %, p < 0.01). Selon une étude rétrospective
récente portant sur 146 enfants d'AG compris entre 26 et 28 SA, une cure complète permet
une diminution très significative de la mortalité (0 % versus 34,6 %, p =3D
0.009) et de l'incidence de la MMH (53,8 % versus 86,5 %, p< 0.002) [21]. Les
résultats de cette étude sont à interpréter avec prudence car l'incidence de la
corticothérapie anténatale dans cette sous-population de très grands prématurés est
inférieure à 10 %.
Synergie corticothérapie anténatale - administration d'un SE après la naissance
La biosynthèse du surfactant n'est pas la seule cible pulmonaire de la
corticothérapie anténatale [cf. revues générales 18, 22]. Celle-ci modifie
expérimentalement les propriétés biomécaniques du poumon par des voies indépendantes
du métabolisme du surfactant. L'architecture des espaces alvéolaires est modifiée et le
volume pulmonaire est augmenté. La fuite capillaire postnatale dans les espaces
alvéolaires est significativement diminuée. La synthèse fibroblastique des composantes
de la matrice extracellulaire (élastine, collagène) est modifiée qualitativement. Chez
le lapin prématuré, les propriétés biomécaniques du poumon après administration de
cortisol sont améliorées sans changement significatif du pool de surfactant
intraalvéolaire. La corticothérapie anténatale stimule aussi l'activité d'enzymes
susceptibles de jouer un rôle postnatal important : c'est ainsi le cas des enzymes
aux activités antioxydantes, et de canaux impliqués dans la résorption du liquide
pulmonaire. Toutes ces données suggèrent que la corticothérapie anténatale améliore
le pronostic respiratoire immédiat selon des mécanismes surfactant et non surfactant -
dépendants. Il est donc logique d'observer expérimentalement une synergie entre la
corticothérapie anténatale et l'administration d'un surfactant exogène. Les mécanismes
biochimiques sous-tendant cette synergie sont a priori nombreux : diminution de la
fuite capillaire trans-épithéliale susceptible de limiter l'inactivation secondaire du
surfactant exogène, effet maturatif sur les enzymes du métabolisme phospholipidique
modifiant le " turn-over " et la réutilisation du surfactant administré,
combinaison apoprotéines endogènes - phospholipides exogènes. Tout récemment, le
groupe de A. Jobe a montré qu'une partie du pool fonctionnel du surfactant
intraalvéolaire peut être enzymatiquement converti en une forme inactive [23]. Cette
conversion implique une sérine protéase appelée convertase. L'activité de cette enzyme
semble plus importante chez le prématuré que chez l'adulte [23]. La corticothérapie
anténatale diminuerait chez l'agneau prématuré le pool de surfactant non fonctionnel en
diminuant l'activité de conversion [24].
La synergie corticothérapie anténatale-surfactants exogènes apparaît évidente lors
de l'analyse rétrospective des essais contrôlés avec les surfactants exogènes
artificiels ou naturels [25-27]. Le bénéfice de la corticothérapie sur la mortalité à
28 jours, la
mortalité d'origine respiratoire et l'incidence des HIV sont clairement présents dans
les populations traitées par surfactant naturel ou exogène [25-27] (tableau III, [28]).
Dans l'une des plus récentes études prospectives évaluant le bénéfice de la
corticothérapie à l'ère du surfactant exogène, les besoins en surfactant, la durée de
ventilation et d'oxygénothérapie, l'incidence des HIV sont moindres dans le groupe
soumis au traitement anténatal [29].
Tableau III
Exosurf Neonatal treatment investigational new drug program [28]
Etude rétrospective (1989-1990) portant sur plus de 11 000 enfants ayant tous reçu un
SE artificiel (Surfexon) pour le traitement prophylactique (12 %) ou curatif (88 %) d'une
MMH. L'incidence moyenne de la corticothérapie anténatale est de 15% (57 % des enfants
traités ont bénéficié d'une cure complète). Sont rapportés ici l'incidence de 3
principales complications et les OR ajustés en fonction du caractère partiel ou complet
de la cure. 34% des enfants avaient un AG =B3 31 SA. La mortalité est
malgré tout supérieure à 10 % parce que dans cette étude rétrospective, la très
large majorité des enfants ont développé par définition une MMH.
Effets extra-respiratoires de la corticothérapie anténatale et amélioration de la
survie du grand prématuré
L'effet bénéfique de la corticothérapie anténatale sur la mortalité chez le grand
prématuré n'est pas seulement lié à une diminution de l'incidence de la MMH. Ce
bénéfice est aussi démontré pour la prévention de 2 complications potentiellement
létales de la grande prématurité : les formes graves d'hémorragies
intraventriculaires (HIV) et l'entérocolite ulcéronécrosante (ECUN). Le bénéfice non
respiratoire le plus spectaculaire de la corticothérapie anténatale est la diminution de
l'incidence des HIV, complication très spécifique de la grande prématurité. Celui-ci
est mise en évidence par la dernière métaanalyse de Crowley portant sur 6 essais (OR
< 0.38 ; 5-95 % IC : 0.23 - 0.94) [30], et par plusieurs études
prospectives ou rétrospectives récentes [1, 2, 15, 31-33]. L'une des études
rétrospectives porte sur environ 4800 enfants grands prématurés et démontre une
réduction très significative de l'incidence des HIV grade 3 et 4 dans le groupe traité
avec une cure complète (18 % à 8 %) [33]. Cette réduction d'environ 50 % s'observe
aussi parmi les très grands prématurés, ce qui corrobore l'étude prospective de Garite
[15]. Très récemment, Garland a montré que la diminution de l'incidence des HIV
sévères (OR : 0.4, 5-95 % IC : 0.4 - 0.8) n'était pas liée uniquement à une
meilleure adaptation hémodynamique à la naissance et à une moindre gravité de la
pathologie respiratoire [34]. Ce résultat suggère que la corticothérapie anténatale a
peut-être un effet direct sur la maturation de la paroi des vaisseaux de la matrice
germinale. L'incidence de l'ECUN est aussi diminuée, selon la métaanalyse de 3 études
prenant spécifiquement en compte cette complication (OR : 0.32, 5-95 % IC :
0.16 - 0.64) [30]. L'étude plus récente prospective et multicentrique de Halac confirme
cet avantage : l'incidence de l'ECUN est de 7/205 (3.4 %) dans le groupe traité,
pour 17/118 (14.4 %) dans le groupe témoin [35]. Cette différence est indépendante de
la gravité de la pathologie respiratoire initiale. Un autre bénéfice de la
corticothérapie anténatale, qui pourrait contribuer à diminuer à la fois la mortalité
et la morbidité neurologique, est la meilleure adaptation cardiocirculatoire à la vie
extra-utérine observée expérimentalement chez l'animal prématuré soumis au traitement
anténatal [36].
Synergie glucocorticoïdes - TRH chez le grand prématuré
L'effet des hormones thyroïdiennes sur la maturation pulmonaire est expérimentalement
bien établi [37]. Les poumons de foetus de lapin soumis à un traitement par la T4 ont
une meilleure aération, un nombre plus important d'inclusions lamellaires, une maturation
morphologique accélérée. Ex vivo, dans des explants pulmonaires, l'effet des hormones
thyroïdiennes seules sur la biosynthèse des phospholipides est modéré, mais l'effet
d'un traitement par les glucocorticoïdes est multiplié en présence de T4. La très
faible perméabilité du placenta des primates ne permet pas d'envisager de traiter le
foetus avec une administration maternelle, et oblige à l'administration de TRH à la
mère. Plusieurs essais randomisés et contrôlés sont maintenant publiés [38-42]. Les
populations concernées sont essentiellement des grands prématurés. Tous comparent
l'effet de la bétaméthasone seule à celui de l'association bétaméthasone-TRH. La
métaanalyse des résultats de 4 des 5 essais [38-41] conclut à une diminution dans le
groupe TRH-glucocorticoïdes de l'incidence de la MMH (OR : 0.7, 5 - 95 % IC :
0.55-0.89), et de celle de la DBP (OR : 0.55, 5 - 95 % IC : 0.39-0.78). C'est
surtout sur l'incidence des formes graves de MMH que l'action semble la plus bénéfique
(OR : 0.50, 5 - 95 % IC : 0.34-0.72). Le bénéfice de la bithérapie sur le
taux de mortalité est très variable selon les études : certain dans l'étude
Néo-zélandaise de Knight, non significatif dans celles de Ballard. Récemment, l'étude
australienne ACTOBAT incluant le plus grand nombre de patientes (environ 1200) conclut à
l'absence de différence significative entre les 2 groupes en termes de mortalité,
d'incidence de la MMH, de besoins en SE, de durée de ventilation et d'oxygénation [42].
Il existe même une tendance à l'augmentation de l'incidence de la MMH dans le groupe
soumis à la bithérapie (OR : 1.17, 5 - 95 % IC : 1.00-1.36), tendance qui
disparaît dans le sous-groupe des enfants nés 10 jours après l'administration de TRH.
Les effets maternels (flush, nausées, vomissements, élévation de la pression
artérielle) sont fréquents, et ce malgré des bolus de TRH de 200 microg. L'absence
d'efficacité de la bithérapie dans cette étude n'est pas expliquée par la posologie
moindre de TRH : cette dernière dose stimule aussi efficacement l'axe foetal
hypophyse-thyroïde qu'une dose de 400 microg [43]. Dans l'attente des résultats
d'études complémentaires (une étude européenne prévoyant l'inclusion d'environ 3 000
patientes devrait prochainement être initiée), il est déconseillé d'avoir recours hors
étude contrôlée à cette association thérapeutique en l'état actuel des
connaissances.
IMPACT DES SURFACTANTS EXOGENES (SE) SUR LA SURVIE DES GRANDS PREMATURES
Les différents surfactants exogènes
Depuis 1980, date du premier succès thérapeutique rapporté avec un surfactant
exogène naturel purifié à partir de poumons de veau et supplémenté en phospholipides
[44], de nombreux produits ont fait l'objet de multiples études prospectives et
contrôlées démontrant leur efficacité. Le SE exogène est le premier médicament
conçu en premier lieu et produit à grande échelle pour un usage exclusivement
néonatologique. Plusieurs de ces SE sont maintenant commercialisés et utilisés
quotidiennement dans les services de réanimation néonatale. Il existe actuellement trois
types de SE (tableau IV) [45] : 1) le SE naturel humain, homologue, extrait du
liquide amniotique, contient les phospholipides et toutes les protéines spécifiques du
surfactant naturel, incluant les glycoprotéines SP-A et SP-D. Il reste
L'" étalon or " des SE, mais son coût de purification est trop
élevé, et son administration comporte un risque inacceptable de transmission
d'organismes pathogènes ; 2) les SE naturels modifiés d'origine animale
(hétérologues), purifiés à partir de broyats ou de lavages, sont extraits à l'aide de
solvants organiques (chloroforme/méthanol) de poumons de boeuf, de veau, ou de porc.
Certains subissent un ajustement final des concentrations en DPPC et une supplémentation
en acides gras libres. Tous ces surfactants naturels ont des concentrations en
phospholipides =B3 80 %. Le procédé d'extraction préserve les protéines très
lipophiles SP-B et SP-C, mais élimine les glycoprotéines SP-A et SP-D ; 3) les SE
artificiels sont tous à base de DPPC. La première génération est exempte de protéines
naturelle ou artificielle. Son représentant le plus connu et utilisé est
l'Exosurf-Surfexo (DPPC additionnée d'agents chimiques favorisant l'adsorption et
l'étalement des phospholipides : tyloxapol et hexadécanol). La deuxième
génération, au stade maintenant des essais cliniques, est constituée par l'addition de
peptides synthétiques ou recombinants mimant ou reproduisant les domaines actifs des
protéines SP-B et/ou SP-C à des phospholipides (majoritairement ou exclusivement de la
DPPC).
Tableau IV - les différentes surfactants exogènes (seuls le Surfexo, le Survanta et
le Curosurf ont actuellement l'AMM)
Les protéines spécifiques du surfactant sont classées en 2 groupes : les
protéines SP-B et SP-C sont 2 petites protéines hydrophobes qui accélèrent
l'adsorption des phospholipides à l'interface alvéolaire, stabilisent le film
phospholipidique et protègent le matériel tensioactif de l'effet inhibiteur des
protéines sériques. La glycoprotéine SP-A est une lectine essentielle à la formation
de la myéline tubulaire, forme structurale intermédiaire mais fonctionnellement très
active du surfactant. Elle joue aussi un rôle important dans la régulation du
métabolisme du surfactant et lui confère une résistance vis-à-vis des inhibiteurs
sériques. Avec une autre glycoprotéine SP-D plus récemment identifiée, elle constitue
probablement un élément important de l'immunité non spécifique dans le poumon.
Propriétés des SE [46].
La principale propriété exigée d'un SE est sa capacité à abaisser la tension
superficielle. Les propriétés tensioactives sont d'abord testées in vitro sur balance
de Langmuir-Wilhelmy ou à l'aide d'un surfactomètre à bulle. L'effet tensioactif et la
stabilité, après plusieurs cycles de compression-décompression, du SE testé sont
variables selon le type de SE : excellents avec le SE naturel entier et les SE
naturels modifiés, moins marqués avec les SE artificiels. Les SE sont ensuite testés in
vivo chez l'animal prématuré (lapin, agneau, babouin) ou chez l'animal adulte ayant
préalablement subi un lavage alvéolaire. L'efficacité est démontrée par amélioration
de la gazométrie et de la mécanique ventilatoire : expansion alvéolaire, volume
pulmonaire, et augmentation de la compliance. Cette efficacité est plus nette avec les SE
naturels qu'avec les SE artificiels. L'importance fonctionnelle des protéines hydrophobes
est ainsi indirectement démontrée et expérimentalement, le Surfexo substitué avec ces
mêmes protéines acquière des propriétés fonctionnelles voisines de celles des
surfactants naturels [47]. Les SE sont enfin testés dans des études pilotes chez le
grand prématuré : l'efficacité clinique immédiate est démontrée par une
amélioration des échanges gazeux après instillation. Cette amélioration est en
général très rapide (quelques minutes), majeure, et soutenue avec un surfactant
naturel. La réponse est plus lente avec un surfactant artificiel (quelques heures), moins
marquée mais en règle générale aussi soutenue. L'amélioration clinique s'accompagne
d'une augmentation des volumes pulmonaires et d'un éclaircissement radiologique. Un
monitorage rigoureux s'impose dans les heures après administration du SE pour éviter
hyperoxie, hyperventilation et distension pulmonaire. Environ 20% des grands prématurés
traités répondent médiocrement ou pas du tout à l'instillation de surfactant. La
non-réponse est un facteur de mauvais pronostic vital (risque multiplié par 2 de
décès). Les principales causes de non-réponse sont détaillées dans le tableau V.
Les essais thérapeutiques
Les bénéfices des SE sont surtout jugés sur la diminution des complications
respiratoires secondaires et sur l'amélioration du pronostic en termes de survie et de
séquelles. Actuellement plus d'une trentaine d'essais thérapeutiques contrôlés ont
été publiés, ce qui représente plus de 6 000 enfants [48]. Les métaanalyses de ces
essais (tableau VI) permettent de tirer certaines conclusions : 1) les SE diminuent
significativement la mortalité (40 %) et ceci d'autant plus que la population d'étude
est immature (diminution de près de 50 % chez les " grands "
prématurés) ; 2) les SE diminuent la fréquence des complications barotraumatiques
- pneumothorax et emphysème interstitiel - de 30 % à 50 % ; 3) le taux absolu de la
DBP est peu modifié mais le nombre de survivants sans DBP est augmenté ; 4) la
morbidité non respiratoire en particulier neurologique (hémorragie intra-ventriculaire
et ischiémie périventriculaire) n'est pas augmentée, mais n'est pas non plus diminuée,
et ce malgré une meilleure survie. L'impact de l'administration d'un SE sur la mortalité
des grands prématurés est quasi indépendant (cf. infra) de la nature du surfactant
administré (naturel ou artificiel) et du moment de l'administration (administration
prophylactique dans les 10 premières minutes de vie ou stratégie curative dans les
premières heures, une fois la détresse respiratoire installée). L'administration d'un
SE augmente d'un risque évalué par les métaanalyses inférieur à 1,5 l'incidence des
hémorragies pulmonaires, notamment chez le grand prématuré hypotrophe ou le très grand
prématuré [49]. Les SE ont une faible toxicité inflammatoire, infectieuse et
immunologique : aucun effet secondaire spécifiquement lié à cette toxicité n'a
été rapporté à ce jour.
Tableau V - Facteurs de faible, transitoire ou non réponse à l'administration d'un SE
Tableau VI - Métaanalyse des essais contrôlés et randomisés pour évaluer
l'efficacité du traitement de la MMH par surfactant exogène (SE) Oxford Database of
Perinatal Trials (décembre 1993)
Le délai d'administration du SE a-t-il une influence sur le pronostic vital ?
Des données expérimentales suggèrent que l'administration du SE à un animal
prématuré immédiatement à la naissance permet une distribution plus homogène et
limite le barotraumatisme lié à la ventilation mécanique. Une métaanalyse des essais
comparant l'efficacité d'une stratégie prophylactique par rapport à un traitement une
fois la détresse respiratoire constituée (instillation effectuée 6 heures en moyenne
après la naissance) démontre l'existence d'une différence significative en termes de
mortalité (OR< 0.72, 5 - 95 % IC [0.52 - 0.98]) et en termes de complications
barotraumatiques (OR < 0.66, 5 - 95 % IC [0.36 - 0.91]) [48]. L'administration
systématique en salle de naissance d'un SE sur la simple base de l'AG a cependant
plusieurs inconvénients : 1) elle impose un traitement systématique non justifié
pour un large pourcentage d'enfants aux poumons matures. Ce pourcentage est évalué à 50
% parmi les grands prématurés d'AG =B2 à 31 SA et devrait connaître une augmentation
dans les prochaines années, compte tenu d'un plus large recours à la corticothérapie
anténatale ; 2) elle implique une intubation systématique potentiellement source de
complications, notamment dans des mains peu expérimentées ; 3) elle représente un
surcoût considérable [51]. Un compromis entre les 2 stratégies est peut-être à
trouver dans une prise en charge ventilatoire du grand prématuré par PPC nasale dès la
naissance, avec l'objectif d'identifier les enfants aux poumons matures. Malgré la PPC
nasale, le nouveau-né aux poumons immatures, et tout particulièrement le grand
prématuré, va très rapidement manifester une détresse respiratoire avec une majoration
rapide des besoins en oxygène : l'instillation après intubation endotrachéale peut
être alors réalisée, dans un délai inférieur à 2 heures de vie, c'est-à-dire
largement plus court que celui de la stratégie curative classique.
La nature du SE administré influence-t-elle la survie ?
Deux études multicentriques comparant l'efficacité d'un SE naturel (Survanta) à
celle d'un SE artificiel (Surfexo) ont montré que, si dans les 72 heures suivant la
première administration du surfactant, la FIO2 et les pressions moyennes sont plus
faibles dans le groupe traité par le SE naturel, il n'y a pas de différence
significative dans les 2 groupes en termes de mortalité et d'incidence de DBP [52, 53].
L'incidence des pneumothorax est significativement plus faible dans le groupe traité par
le SE naturel dans l'une des 2 études [46]. Parce que son administration conduit à une
amélioration des échanges gazeux et une baisse des constantes de ventilation et de la
FIO2 plus rapides, le recours à un SE naturel est préférable en cas de très grande
prématurité (risque élevé de DBP sévère) ou d'hypoxémie sévère ou réfractaire.
SE et dysplasie bronchopulmonaire
Si l'utilisation des SE ne permet pas, par rapport au groupe témoin, une diminution
significative de la DBP définie selon les critères classiques, il est indéniable que
l'incidence de la DBP chez les enfants d'âge gestationnel > à 28 SA et celle des
formes graves de DBP tout âge gestationnel confondu ont considérablement diminué. Si
une diminution significative de l'incidence de la DBP n'est pas observée, c'est avant
tout parce que beaucoup plus de très grands prématurés survivent à la période
immédiatement postnatale. A l'exception de la très grande prématurité, la DBP est
maintenant une cause exceptionnelle de décès. De plus, les formes très sévères de DBP
(définie par une oxygénodépendance ou une assistance respiratoire prolongée au-delà
de 36 semaines d'âge corrigé) ne s'observent plus que chez les prématurés d'AG =B2 27
SA avec une incidence inférieure à 30 %. Outre le bénéfice apporté par la
corticothérapie anténatale et les SE, il faut voir ici (sans que cela soit
statistiquement démontrable avec la rigueur des métaanalyses) le résultat de la
convergence de plusieurs progrès [54] :
1) les nouveaux modes de ventilation (PPC et ventilation à l'aide d'une sonde nasale)
permettant un sevrage plus précoce de la ventilation assistée et une diminution du
risque de lésions trachéobronchiques et de surinfections respiratoires, ventilation
asservie par " trigger " assurant une adaptation du respirateur à
l'enfant et supposée diminuer le barotraumatisme ;
2) le monitorage non invasif et continu (PO2 et PCO2 transcutanées, enregistrement
continu de la saturation par oxymètre de pouls) facilitant un meilleur ajustement des
paramètres ventilatoires après administration du SE et contribuant à éviter
l'hyperoxie - les formes graves de rétinopathie sont maintenant exceptionnelles chez les
prématuré d'AG> 27 SA - et l'hypoxie chronique - l'hypertension artérielle
pulmonaire post hypoxique est aujourd'hui très rare et habituellement réversible
- ;
3) l'introduction au lit du patient de l'échocardiographie Doppler qui permet une
analyse physiopathologique plus fine de l'hypoxémie (hypoperfusion pulmonaire, HTAP,
incompétence myocardique) et une évaluation de l'efficacité de la prise en charge
hémodynamique de l'enfant (expansion volémique, inotropes, vasodilatateurs) ; iv)
le recours plus large et plus précoce à des thérapeutiques spécifiques de la
DBP : bronchodilatateurs inhalés et corticothérapie générale.
Perspectives actuelles
Une amélioration du pronostic vital et fonctionnel des détresses respiratoires du
grand prématuré est attendue de nouveaux modes de ventilation actuellement en cours
d'évaluation :
- chez le grand prématuré avec MMH, l'administration précoce d'un SE naturel suivie
d'une extubation rapide (moins d'une heure) avec relais par PPC nasale permet de diminuer
le recours à la ventilation mécanique par rapport à un groupe d'enfants traités par
PPC nasale seule (réduction de 50 % du taux d'intubation pour ventilation mécanique)
[55]. Cette étude démontre l'intérêt de l'association SE - PPC nasale dans la prise en
charge de MMH de gravité modérée chez le grand prématuré. Elle suggère aussi que les
équipes, notamment scandinaves, ayant rapporté de très bons résultats avec la PPC
seule ont pris en charge des détresses respiratoires finalement peu sévères (très
large couverture par les glucocorticoïdes, étroite collaboration obstétricopédiatrique
avec transfert in utero et naissance " inborn ") ;
- la ventilation à haute fréquence par oscillation (VHFO) permet d'obtenir un
meilleur recrutement alvéolaire à moindre volotraumatisme. Ce mode de ventilation a
démontré son efficacité en cas de détresse respiratoire sévère réfractaire à la
ventilation mécanique conventionnelle chez le nouveau-né à terme ou proche du terme
(meilleure survie et moindre recours à l'assistance respiratoire extracorporelle) [56].
Chez l'animal prématuré ventilé, l'association SE -VHFO permet un meilleur recrutement
alvéolaire à lésions histologiques moins sévères [57]. Plusieurs essais
multicentriques dont un français ont été initiés pour évaluer l'intérêt, en termes
de survie et d'incidence des complications respiratoires, de l'association SE - VHFO par
rapport à l'association SE - ventilation conventionnelle dans la prise en charge des MMH
du grand prématuré ;
- l'administration de monoxyde d'azote inhalé (NOi) représente aujourd'hui le
traitement le plus adapté au syndrome d'hypertension artérielle persistante du
nouveau-né, complication gravissime de beaucoup de pathologies respiratoires néonatales
et responsable d'une hypoxémie profonde et réfractaire. Une première étude pilote
française non randomisée a montré l'efficacité du NOi en termes d'amélioration
immédiate de l'oxygénation chez le grand prématuré atteint d'une forme sévère de MMH
réfractaire aux thérapeutiques usuelles [58]. Un deuxième essai randomisé est
actuellement en cours : l'un de ses objectifs est de déterminer si l'administration
de NOi dans des MMH de gravité moins sévère chez le prématuré permet d'éviter
l'évolution vers l'hypoxémie réfractaire, de diminuer la mortalité d'origine
respiratoire, et de réduire l'incidence des formes graves de DBP ;
- enfin, un mode de ventilation radicalement nouveau - la ventilation liquide totale ou
partielle -, permis par le développement de molécules originales, les perfluorocarbones,
pourrait constituer une alternative de choix dans la prise en charge des détresses
respiratoires du très grand prématuré. Une étude pilote récente a rapporté des
résultats prometteurs chez de grands prématurés présentant une pathologie respiratoire
gravissime et réfractaire à la ventilation conventionnelle et à l'administration d'un
SE [59]. Cette thérapeutique révolutionnaire est sérieusement envisagée
outre-Atlantique pour le traitement des très grands prématurés aux limites de la
viabilité.
AUTRES PROGRES AYANT POTENTIELLEMENT AMELIORE LE PRONOSTIC VITAL DE LA GRANDE
PREMATURITE
Nombreuses sont les avancées médicales et techniques qui ont possiblement contribué,
à une échelle moins spectaculaire et non appréciable objectivement, à l'amélioration
de la survie des grands prématurés ces dix dernières années. Parmi les plus
évidentes :
- l'organisation du transport des enfants " outborn " par des
équipes mobiles de médecins formés à la réanimation et à la prise en charge de ces
enfants : les conditions de transport ont récemment bénéficié de
perfectionnements des incubateurs permettant une meilleure préservation de la
" chaîne du chaud ", du monitorage non invasif et de la
miniaturisation des respirateurs. Ces améliorations ne sauraient cependant effacer
l'avantage que représente une naissance sur le site de l'unité de réanimation ;
- le développement récent d'incubateurs permettant un réchauffement rapide et le
maintien d'une stabilité thermique en dépit des soins infirmiers ou des gestes
nécessitant l'ouverture des portes. Ces incubateurs de nouvelle génération assurent un
degré hygrométrique très élevé, voisin de 100 %, ce qui permet de minimiser la
déperdition calorique et hydrique des premiers jours de vie, et ce malgré l'immaturité
cutanée majeure des très grands prématurés ;
- la mise sur le marché de microcathéters posés par voie percutanée et permettant
une nutrition parentérale prolongée même chez des enfants pesant environ 500
grammes : celle-ci est rendue nécessaire par une immaturité digestive durable
(péristaltisme et absorption) limitant pendant plusieurs semaines la contribution
entérale au métabolisme de base et à la croissance. Les solutés de nutrition
parentérale (équilibre amino-acidique, acides gras essentiels, électrolytes, vitamines
et oligo-éléments) et les laits pour prématurés (enrichissement en phosphore, calcium,
protéines et acides gras essentiels) ont évolué avec une meilleure connaissance des
besoins spécifiques de cet organisme en période de croissance accélérée qu'est le
grand prématuré. L'incidence moindre des formes graves de DBP trouve très probablement
ici l'une de ses origines. Sans qu'il soit possible d'en faire la preuve, le recours à la
nutrition parentérale prolongée plusieurs semaines chez le grand prématuré, en
permettant une augmentation très progressive des apport entéraux sous forme de lait de
femme, a sûrement aussi contribué à la diminution spectaculaire de l'incidence des
ECUN. Des progrès sont encore envisageables dans le domaine de la nutrition, notamment
pour les très grands prématurés, chez lesquels la mauvaise tolérance métabolique et
hormonale à la nutrition parentérale rend compte d'un catabolisme prolongé et sobrement
délétère dans les premiers jours de vie ;
- enfin, si la fréquence des surinfections d'origine nosocomiale (cathéter central
essentiellement) reste très élevée chez le grand prématuré, il est aujourd'hui
exceptionnel qu'elles soient directement responsables du décès de l'enfant. Plusieurs
facteurs expliquent cette amélioration du pronostic vital des surinfections :
dépistage plus précoce permis par des examens biologiques plus sensibles, meilleure
connaissance de la pharmacocinétique des antibiotiques chez un organisme immature,
efficacité accrue des associations synergiques d'antibiotiques, nutrition entérale et
parentérale plus performante. Il n'en reste pas moins que, avec la menace que pose
l'émergence d'organismes pathogènes multirésistants, la prévention, qui repose encore
essentiellement sur des règles d'asepsie rigoureuse, reste la thérapeutique la plus
efficace et la plus économique.
CONCLUSION
Les innovations technologiques et thérapeutiques en cours d'évaluation
permettent-elles d'espérer une diminution prochaine de la mortalité d'origine
respiratoire parmi les grands prématurés ? Oui, très probablement, mais dans une
proportion moindre que celle apportée par la corticothérapie anténatale et les SE. Par
exemple, les résultats préliminaires de certains essais portant sur la VHFO laissent
supposer que seule une métaanalyse a des chances de mettre en évidence une différence
significative en termes de mortalité en faveur de ce mode de ventilation. En fait, ces
dernières années et si l'on exclue les enfants d'AG < 27 SA, les complications
neurologiques sont devenues la première cause de décès des grands prématurés dans
beaucoup d'unités. L'incidence des HIV compromettant le pronostic neurologique (grade 4)
a heureusement considérablement diminué mais celle de la leucomalacie périventriculaire
est restée malheureusement inchangée. Or, la découverte de lésions extensives et
étendues remet en cause, pour beaucoup d'équipes, le bien fondé de la réanimation
initiale et de la poursuite des soins : est-il humainement acceptable de poursuivre
cette réanimation s'il est établi avec certitude que la survie de l'enfant ne se fera
qu'au prix d'un très lourd handicap ? La décision d'arrêt thérapeutique prise
dans cette situation contribue aujourd'hui pour une large part à la mortalité chez les
grands prématurés. Si aucune thérapeutique ne permet actuellement de prévenir ou de
limiter les lésions, la mise en évidence par une étude rétrospective de facteurs de
risque anté et per natals pour la survenue d'une leucomalacie (chorioamniotite, rupture
prématurée et prolongée des membranes, métrorragies du troisième trimestre) et de
nouvelles hypothèses physiopathologiques récemment proposées impliquant les cytokines
et la cascade excitotoxique pourraient ouvrir dans un proche avenir la voie à une
prévention de cette complication, prérequis indispensable à une amélioration
significative de la survie dans cette population [60].
BIBLIOGRAPHIE
[1] Wright L.L., Verter J., Younes N., et al. : Antenatal corticosteroid
administration and neonatal outcome in very low birth weight infants : the NICHD
neonatal research network. Am J Obstet Gynecol, 1995 ; 173 : 269-274.
[2] Horbar J.D. : Antenatal corticosteroid treatment and neonatal outcomes for
infants 501 to 1500 gm in the Vermont-Oxford trials network. Am J Obstet Gynecol,
1995 ; 173 : 275-281.
[3] Dehan M., Zupan V. : Devenir des prématurés. In : Obstétrique,
Papiernick E, Cabrol D, Pons JC (eds), Médecine-Sciences Flammarion, Paris, 1995,
pp : 1407-1420.
[4] Hack M, Fanaroff AA. Outcomes of extremely low birth weight infants between 1982
and 1988. N Engl J Med, 1989 ; 137 : 787-791.
[5] Rutter N. : The extremely preterm infant. Brit J Obstet Gynecol, 1995 ;
102 : 682-687.
[6] Allen M.C., Donohue P.K., Dusman A.E. : The limit of viability - neonatal
outcome of infants born at 22 to 25 weeks' gestation. N Engl J Med 1993 ; 329 :
1597-1601.
[7] Liggins GC, Howie RN. A controlled trial of antepartum glucocorticoid treatment for
prevention of the respiratory distress syndrome in premature infants. Pediatrics,
1972 ; 50 : 515-525.
[8] Morrison J.C., Whybrew W.D., Bucovaz E.T., Schneider J.M. : Injection of
corticosteroids into mother to prevent neonatal respiratory distress syndrome. Am J Obstet
Gynecol, 1978 ; 131 : 358-366.
[9] Papageorgiou A.N., Desgranges M.F., Masson M., Colle E., Shatz R., Gelfand
M.M. : The antenatal use of betamethasone in the prevention of respiratory distress
syndrome : a controlled double-blind study. Pediatrics, 1979 ; 63 : 73-79.
[10] Taeusch H.W., Frigoletto F., Kitzmiller J., et al. : Results of a
double-blind controlled study on the use of betamethasone treatment. Pediatrics,
1979 ; 63 : 64-72.
[11] Doran T.A., Swyer P., MacMurray B., et al. : Results of a double-blind
controlled study on the use of betamethasone in the prevention of respiratory distress
syndrome. Am J Obstet Gynecol, 1980 ; 136 : 313-320.
[12] Collaborative group on antenatal steroid therapy : Effect of antenatal
steroid administration on the prevention of respiratory distress syndrome. Am J Obstet
Gynecol, 1981 ; 141 : 276-287.
[13] Morales W.J., Diebel N.D., Lazar A.J., Zadrozny D. : The effect of antenatal
dexamethasone on the prevention of respiratory distress syndrome in preterm gestation with
premature rupture of membranes. Am J Obstet Gynecol, 1986 ; 154 : 591-595.
[14] Gamsu H.R., Mullinger B.M., Donnai P., Dash C.H. : Antenatal administration
of betamethasone to prevent respiratory distress syndrome in preterm infants : report
of a UK multicentre trial. Br J Obstet Gynecol, 1989 ; 96 : 401-410.
[15] Garite T.J., Rumney P.J., Briggs G.G., et al. : A randomized placebo
controlled trial of betamethasone for the prevention of respiratory distress syndrome at
24 to 28 weeks' gestation. Am J Obstet Gynecol, 1992 ; 166 : 646-651.
[16] Robertson N.R.C. : Advances in respiratory distress syndrome. Br Med J,
1982 ; 284 : 917-918.
[17] Ballard P.L., Ballard R.A. : Scientific basis and therapeutic regimens for
use of antenatal glucocorticoids. Am J Obstet Gynecol, 1995 ; 173 : 254-262.
[18] Jobe A. : Surfactant in the perinatal period. Early Human Development,
1992 ; 29 : 57-62.
[19] Crowley P., Chalmers I., Keirse M.J.N.C. : The effects of corticosteroid
administration before preterm delivery : an overview of the evidenced from controlled
trials. Br J Obstet Gynecol, 1990 ; 97 : 11-25.
[20] Hudak M.L. The use of antenatal steroid therapy for anticipated preterm delivery.
In : Textbook of Prematurity, FR Witter, LG Keith (eds), Little, Brown and company,
Boston, 1993, pp : 185-202.
[21] Maher J.E., Cliver S.P., Goldenberg R.L., et al. : The effect of
corticosteroid therapy in the very premature infant. Am J Obstet Gynecol, 1994 ;
170 : 869-873.
[22] Jobe AJ. : Lung maturational agents and surfactant treatments : are they
complementary in preterm infants ? J Perinatol, 1989 ; 9 : 14-18.
[23] Ueda T., Ikegami M., Jobe A. : Developmental changes of sheep
surfactant : in vivo function and in vitro subtype conversion. J Appl Physiol,
1994 ; 76 : 2701-2706.
[24] Ueda T., Ikegami M., Polk D., Mizuno K., Jobe A.H. : Effects of fetal
corticosteroid treatments on postnatal surfactant lung function in preterm lambs. J Appl
Physiol, 1995 ; 79 : 846-851.
[25] Jobe A.H., Mitchell B.R., Gunkel J.H. : Beneficial effects of the combined
use of prenatal corticosteroids and postnatal surfactant on preterm infants. Am J Obstet
Gynecol, 1993 ; 168 : 508-513.
[26] Gunkel J.H., Mitchell B.R. : Observational evidence for the efficacy of
antenatal steroids from randomized trials of surfactant replacement. Am J Obstet Gynecol,
1995 ; 173 : 281-285.
[27] White A., Marcucci G., Andrews E. : Antenatal steroids and neonatal outcomes
in controlled clinical trials of surfactant replacement. Am J Obstet Gynecol, 1995 ;
173 : 286-290.
[28] Andrews E., Marcussi G., White A., et al. : Associations between use of
antenatal corticosteroids and neonatal ourcomes within the Exosurf Neonatal Treatment
Investigational New Drug Program. Am J Obstet Gynecol, 1995 ; 173 : 290-295.
[29] Kari M.A., Hallman M., Eronen M., et al. : Prenatal dexamethasone treatment
in conjonction with rescue therapy of human surfactant : a randomized
placebo-controlled multicenter study. Pediatrics, 1994 ; 93 : 730-736.
[30] Crowley P.A. Antenatal corticosteroid therapy : a meta-analysis of the
randomized trials, 1972 - 1994. Am J Obstet Gynecol, 1995 ; 173 : 322-335.
[31] Ment L.R., Oh W., Ehrenkranz R.A., et al. : Antenatal steroids, delivery
mode, and intraventricular hemorrhage in preterm infants. Am J Obstet Gynecol, 1995 ;
172 : 795-800.
[32] Leviton A., Kuban K.C., Pagano M., et al. : Antenatal corticosteroids appear
to reduce the risk of germinal matrix hemorrhage in intubated low birth weight babies.
Pediatrics, 1993 ; 91 ; 1083-1088.
[33] Shankaran S., Bauer C.R., Bain R., et al. : Relationship between antenatal
steroid administration and grade III and IV intracranial hemorrhage in low birth weight
infants. Am J Obstet Gynecol, 1995 ; 173 : 305-312.
[34] Garland J.S., Buck R., Leviton A. : Effect of maternal glucocorticoid
exposure on risk of severe intraventricular hemorrhage in surfactant-treated preterm
infants. J Pediatr, 1995 ; 126 : 272-279.
[35] Halac E., Halac J., Beque E.F., et al. : Prenatal and postnatal
corticosteroid therapy do prevent neonatal necrotizing enterocolitis : a controlled
trial. J Pediatr, 1990 ; 117 : 132-138.
[36] Stein H.M., Oyama K., MArtinez A., et al. : Effects of corticosteroids in
preterm sheep on adaptation and sympathoadrenal mechanisms at birth. Am J Physiol,
1993 ; 264 : E763-E769.
[37] De Zegher F., Spitz B., Devlieger H. : Prenatal treatment with thyrotropin
releasing hormone to prevent neonatal respiratory distress. Arch Dis Child, 1992 ;
67 : 450-454.
[38] Morales W.J., O'brien W.F., Angel J.F., et al. : Fetal lung maturation :
the combined use of corticosteroids and TRH. Obstet Gynecol, 1989 ; 73 :
111-116.
[39] Ceriani Cernades J., Fustihara C., Althabe F., Althabe O. : Controlled trial
of prenatal betamethasone plus TRH for prevention of respiratory distress syndrome in
preterm infant. Pediatr Res, 1992 ; 32 : 738-742.
[40] Ballard R.A., Ballard P., Creasy R.K., et al. : Respiratory disease in very
low birthweight infants after prenatal thyrotropin-releasing hormone and glucocorticoid.
Lancet, 1992 ; 339 : 510-515.
[41] Knight D.B., Liggins G.C., Wealthall S.R. : A randomized controlled trial of
antepartum TRH and betamethasone in the prevention of respiratory disease in preterm
infants. Am J Obstet Gynecol, 1994 ; 171 : 11-16.
[42] ACTOBAT study group. Australien collaborative trial of antenatal
thyrotropin-releasing hormone for prevention of neonatal respiratory disease. Lancet,
1995 ; 345 : 877-882.
[43] Crowther C., Haslam R., Hiller J., et al. Thyrotropin-releasing hormone :
does 200 micrograms provide effective stimulation to the preterm fetal pituitary compared
with 400 micrograms ? Am J Obstet Gynecol, 1995 ; 173 : 719-723.
[44] Fujiwara T., Maeta H., Chida S., Morita T., Watabe Y., Abe T. : Artificial
surfactant therapy in hyaline-membrane disease. Lancet, 1980 ; i : 55-59.
[45] Jobe A.H. : Pulmonary surfactant therapy. N Engl J Med, 1993 ;
328 : 861-868.
[46] Milner A.D. : How does exogenous surfactant work. Arch Dis Child, 1993 ;
68 : 253-254.
[47] Cummings J.J., Holm B.A., Hudak M.L., Hudak B.B., Ferguson W.H., Egan E.A. :
A controlled clinical comparison of four different surfactant preparations in
surfactant-deficient preterm lambs. Am J Respir Dis, 1992 ; 145 : 999-1004.
[48] Soll R.F. : Clinical trials of surfactant therapy in the newborn, in
Surfactant Therapy for Lung Disease, B. Robertson and H.W. Taeusch (eds), Dekker, New
York, 1995 : pp. 407-442.
[49] Raju T.N.K., Langenberg P. : Pulmonary haemorrhage and exogenous surfactant
treatment : a meta-analysis. J Pediatrics, 1993 ; 123 : 603-610.
[50] Carlton D.P., Cho S.C., Davis P., Lont M., Bland R.D. : Surfactant treatment
at birth reduces lung vascular injury and edema in preterm lambs. Pediatr Res.,
1995 ; 37 : 265-270.
[51] Dunn M.S. : Surfactant replacement therapy : prophylaxis or
treatment ? Pediatrics, 1993 ; 92 : 148-150.
[52] Horbar J.D., Wright L.L., Soll R.F., et al. : A multicenter randomized trial
comparing two surfactants for the treatment of neonatal respiratory distress syndrome. J
Pediatrics, 1993 ; 123 : 757-766.
[53] Vermont-Oxford Neonatal Network. A multicenter randomized trial comparing
synthetic surfactant with modified bovine surfactant extract in the treatment of neonatal
respiratory distress syndrome. Pediatrics 1996 ; 97 : 1-6.
[54] Zupan V., Dehan M. : Que reste-t-il de la dysplasie bronchopulmonaire ?
Presse Med, 1996 ; 25 : 658-660.
[55] Verder H., Robertson B., Greisen G., et al. : Surfactant therapy and nasal
continuous positive airway pressure for newborns with respiratory distress syndrome. N
Engl J Med, 1994 ; 331 : 1051-1055.
[56] Clark R.H. High-frequency ventilation. J Pediatrics, 1994 ; 124 :
661-670.
[57] Jackson J.C., Truog W.E., Standaert T.A., et al. : Reduction in lung injury
after combined surfactant and high-frequency ventilation. Am J Respir Crit Care Med,
1994 ; 150 : 534-539.
[58] Lacaze-Masmonteil T. Inhaled nitric oxide in severely hypoxemic premature
newborns : the french premiminary experience. In : Proceedings of the 'Hot
topics '94 Ross Special conference in Neonatology. J Lucey (ed), Ross Products Division,
Abbott Laboratories, 1994 : pp : 277-280.
[59] Leach C.L., Greenspan J.S., Rubenstein S.D., et al. Partial liquid ventilation
with perflubron in premature infants with severe respiratory distress syndrome. N Engl J
Med, 1996 ; 335 : 761-767.
[60] Zupan V., Lacaze-Masmonteil T. : Leucomalacie périventriculaire du
prématuré. Médecine thérapeutique, 1996 ; 2 : 553-561.
|