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Titre: Acide folique, anomalies du tube neural et facteurs prédisposant aux maladies cardio-vasculaires
Année: 1997
Auteurs: - Goulet O.
Spécialité: Néonatologie
Theme: Acide folique

Chapitre 11 - Nutrition et pédiatrie

acide folique, anomalies du tube neural et facteurs prédisposant aux maladies cardiovasculaires

O. GOULET* Hôpital Necker-Enfants Malades, 149, rue de Sèvres, 75743 Paris Cedex 15.

 

 

INTRODUCTION

L’acide folique, ou vitamine B9, est une vitamine hydrosoluble appartenant au groupe des folates, composés organiques synthétisés par les plantes et les micro-organismes mais non par l’homme [1]. Il est connu depuis longtemps que les carences en acide folique sont responsables d’anémies mégaloblastiques. L’acide folique joue, en effet, un rôle essentiel dans la croissance et la division cellulaire. L’intérêt pour cette vitamine est actuellement renouvelé à plusieurs titres. Il existe un lien entre la carence en acide folique au cours de la grossesse et les défauts de fermeture du tube neural (DFTN) [2, 3]. Une anomalie du métabolisme de l’homocystéine dépendant de l’acide folique pourrait être à l’origine des DFTN [4]. Enfin, l’hyperhomocystéinémie est actuellement considérée comme un facteur de risque de maladies cardiovasculaires suggérant donc que l’acide folique puisse jouer un rôle dans leur prévention [5]. L’identification des gènes responsables du métabolisme de l’homocystéine ouvre le vaste champ des interactions entre la génétique et les facteurs nutritionnels [6].

SOURCES ET MÉTABOLISME DES FOLATES

L’acide folique, ou acide ptéroyl-glutamique est composé de l’acide ptéroïque et d’un résidu glutamique. Les folates se trouvent dans la nature sous forme de polyglutamates. Les folates alimentaires sont d’origine végétale ou animale. Ils sont facilement détruits par l’exposition à la lumière, la chaleur, l’oxydation et lors de la conservation. Les principales sources de folates (Tableau I) sont la levure, le foie, les œufs, les asperges, les épinards et la salade verte. La teneur en folates du lait de femme est d’environ 50 µg/l. La concentration diminue chez les femmes malnutries, la supplémentation l’augmente. La teneur en folates du lait de vache est voisine de celle du lait de femme. Les aliments lactés diététiques sont supplémentés en folates.

Dans la lumière intestinale, les polyglutamates sont transformés en monoglutamates sous l’action de déconjugases spécifiques situées au niveau de la bordure en brosse des entérocytes. L’absorption intestinale des folates est élevée (60 à 90 %), essentiellement jéjunale mais peut avoir lieu tout le long de l’intestin.

Les folates circulent essentiellement sous forme de dérivés méthyl-tétrahydrofolates faiblement liées à des protéines non spécifiques. La protéine liant les folates (FABP pour folic acid binding protein) a une grande affinité pour les folates oxydés et les oriente vers le foie. L’entrée des folates dans la cellule dépend d’un système de transport spécifique mis en évidence à la surface des hépatocytes, des entérocytes, des plexus choroïdes et du placenta. Dans la cellule, les folates sont transformés en polyglutamates grâce à une déméthylation dépendant de la vitamine B12. L’étape suivante est une réduction par la déhydrofolate réductase aboutissant à la synthèse de dihydro et surtout de tétrahydrofolates (THF). Cette étape est inhibée par le méthotréxate et les autres analogues de l’acide folique entraînant ainsi une diminution de la synthèse de THF à partir de l’acide folique. Les THF jouent un rôle dans le transport d’unités monocarbonées nécessaires notamment à l’interconversion de certains acides aminés (glycine, méthionine), ou à la synthèse des bases puriques et pyrimidiques. Ils interviennent également dans la dégradation de l’histidine et la méthylation des amines biologiques aboutissant à la synthèse de neurotransmetteurs. L’acide folique joue donc un rôle important dans la division cellulaire et la synthèse protéique. Les effets de sa carence sont d’autant plus marqués chez les sujets en croissance et dans les tissus à renouvellement rapides (hématopoïèse). Enfin, l’acide folique joue un rôle important dans le développement et le fonctionnement du système nerveux central.

CARENCE EN FOLATES AU COURS DE LA GROSSESSE

La carence expérimentale chez l’animal a démontré l’importance des réserves en folates au moment de la conception. Les rates privées d’apport neuf semaines avant celle-ci ne peuvent mener leur grossesse à terme. A l’inverse, chez les rates carencées après la conception la taille des portées n’est pas différente de celle des animaux témoins. Dans l’espèce humaine, il existe une relation significative entre carence en folates et avortement spontané d’une part et prématurité d’autre part [7]. Les mères d’enfants présentant un retard de croissance intra-utérin ont un statut en folates moins bon [8]. La prescription d’acide folique à partir du sixième mois allonge la grossesse d’une semaine et augmente proportionnellement le poids de naissance [9]. En revanche, cette supplémentation, même lorsqu’elle est administrée précocement, ne modifie pas le taux d’avortement spontané.

FOLATES ET FERMETURE DU TUBE NEURAL

La fermeture du tube neural survient chez l’embryon entre le 22e et le 29e jour après la conception et relève de mécanismes complexes. L’incidence des défauts de fermeture du tube neural (DFTN) est estimée entre 1 et 9 pour 1 000 naissances. Les études chez l’animal (souris, porc, lapin, rat) suggèrent que cette fermeture se déroule séquentiellement sur plusieurs sites tout le long du tube neural [10, 11]. Ce mécanisme n’a pas été démontré chez l’embryon humain mais pourrait rendre compte des différentes expressions anatomiques des DFTN. Les travaux expérimentaux suggèrent également que les différents sites de fermeture puissent être génétiquement contrôlés. La mise en évidence de facteurs environnementaux, hyperthermie chez l’animal, acide valproïque chez l’homme, ou la prévention des DFTN par la supplémentation en acide folique, n’excluent pas l’intervention de facteurs génétiques. Les mutations de certains gènes (hox2, pax3) affectent le développement et la migration des crêtes neurales [12, 13]. Chez la souris, un certain nombre de mutations sont connues pour produire des DFTN. On ne peut exclure que de telles mutations chez l’animal ou chez l’homme puissent modifier la réponse à certains facteurs d’environnement, comme l’hyperthermie chez l’animal et l’acide valproïque ou l’acide folique chez l’homme.

La région du chromosome 4 chez la souris peut être intéressée par la mutation d’un gène responsable de malformations de la queue. Cette région chromosomique correspond chez l’homme à l’extrémité distale du bras court du chromosome 1, sur laquelle se situe le gène codant pour la méthylène tétrahydrofolate réductase (MTHFR) (région 1p36.3) [14]. Il est intéressant de rapprocher ce fait de la démonstration d’une prévention possible des DFTN par l’administration de folates à la mère au moment de la conception [15-20]. Des travaux ont étudié la relation entre teneur en folates de l’alimentation et risque de récurrence ou de première survenue d’un DFTN [21-24]. Certaines études mettent en évidence une relation inverse entre la teneur en folates de l’alimentation des mères et la prévalence des DFTN [21, 22]. Néanmoins, chez des femmes à haut risque, une supplémention en acide folique (4 mg/jour) poursuivie jusqu’à 12 semaines de grossesse n’a eu d’effet préventif que dans 72 % des cas [25]. Cette étude a donc permis de dégager un groupe de femmes à haut risque chez lesquelles la supplémentation permettait d’obtenir des concentrations sanguines convenables d’acide folique mais n’évitait pas la survenue d’un DFTN.

Lorsque la supplémentation en acide folique permet d’éviter un DFTN, le mécanisme par lequel l’acide folique agit est inconnu. Il pourrait simplement corriger un déficit ou contourner un bloc métabolique. Il peut agir au niveau maternel ou directement sur l’embryon. Les études de charge en folates chez des mères d’enfants présentant un DFTN donnent des résultats variables [26, 27]. Une étude montre qu’il existe chez les mères d’enfants normaux une corrélation significative entre la consommation de folates et les taux sériques d’acide folique d’une part et de folates intra-érythrocytaires d’autre part [28]. Cette corrélation n’existe pas chez les femmes ayant mis au monde un enfant avec un DFTN. De plus une heure après une charge orale en folates, les mères d’enfants présentant un DFTN ont une élévation des folates sériques inférieure aux femmes ayant donné naissance à un enfant normal. Des cultures de cellules trophoblastiques provenant de placenta d’enfants avec ou sans DFTN ont permis d’identifier des anomalies se situant dans le compartiment fœtal [29]. Ces cultures sont réalisées dans des milieux appauvris en thymidine et en précurseurs du DNA dans lesquels on rajoute de la (14C) méthyl-tétrahydromonoglutamate. La vitesse d’incorporation des acides nucléiques est plus lente dans les cellules trophoblastiques des enfants ayant un DFTN. La différence de cinétique reste cependant relativement faible, suggérant que ce relatif déficit puisse être modifié par l’administration de folates.

Les folates agissent comme cofacteurs d’enzymes impliquées dans la synthèse de novo, des acides nucléiques, essentiels au développement normal de l’embryon. Chez l’animal, un déficit maternel en folates est associé à une diminution de la vitesse de division cellulaire chez l’embryon en particulier au niveau des structures nerveuses [30]. Par ailleurs, les folates ont un rôle important dans la méthylation. Or il est bien établi que les gènes pax sont des facteurs de transcription régulés par méthylation [13]. Dans une large étude rétrospective chez des femmes au cours de la première moitié de la grossesse, Kirke et coll. [31] ont trouvé des taux significativement plus bas de folates plasmatiques érythrocytaires et de vitamine B12 sériques chez les mères ayant un fœtus atteint de DFTN. Ils ont également démontré que la baisse des taux plasmatiques de folates et des taux plasmatiques de B12 étaient des facteurs de risque indépendants. Un déficit associé en vitamine B12 peut être également en cause [32, 33]. La méthionine synthase est la seule enzyme pouvant être influencée indépendamment par l’acide folique et la vitamine B12. Cette dernière pourrait donc être impliquée dans la survenue des DFTN. Elle est impliquée dans la méthylation et la réduction du méthylene-tétrahydrofolate. La MTHFR catalyse la réduction du méthylène-tétrahydrofolate en 5 méthyl-tétrahydrofolate, cofacteur de la méthylation de l’homocystéine en méthionine (figure 1). Elle maintient ainsi le pool de méthionine permettant d’éviter l’élévation de l’homocystéine potentiellement responsable de DFTN.

Ces différentes études et les données de la génétique moléculaire montrent clairement la relation entre le métabolisme de l’homocystéine et la survenue des DFTN [34]. Mais la responsabilité de l’homocystéine ne se limite pas aux DFTN puisque des travaux récents l’impliquent dans la survenue de maladies cardiovasculaires, relançant le débat sur le rôle de l’acide folique et le niveau de ses apports chez l’homme [35-50].

HOMOCYSTéINE, FOLATES ET MALADIES CARDIOVASCULAIRES

Depuis quelques années, un certain nombre de travaux ont mis en évidence une relation entre des taux élevés d’homocystéine et différentes formes de maladies du cœur et des vaisseaux. Une méta-analyse récente a montré que l’hyperhomocystéinémie était un facteur de risque indépendant de maladies cardiovasculaires, 10 % du risque de maladie coronarienne pouvant lui être attribué. Une élévation de 5 µmol/l de l’homocystéinémie augmente le risque de maladie coronarienne de 60 % chez les hommes et 80 % chez les femmes [51]. Connaissant les conséquences sur le système vasculaire de l’homocystinurie, erreur innée du métabolisme de transmission autosomique récessive, il était logique de penser que les sujets hétérozygotes étaient à risque d’hyperhomocystéinémie. L’homocystinurie est liée à un déficit en cystathionine synthase. Certaines études chez des patients atteints de maladies cardiovasculaires ont montré des taux bas de cystathionine synthase suggérant que ces sujets puissent être hétérozygotes pour la mutation [52, 53]. Cependant des études chez les parents et grand-parents de sujets atteints d’homocystinurie n’ont pas montré une fréquence supérieure de maladie cardiovasculaire [54]. L’identification du gène de la cystathionine synthase et de ses mutations a permis la détection des hétérozygotes [55]. Au moins 17 mutations différentes ont été mises en évidence [56]. Malgré ce nombre élevé de mutations, 50 % à 70 % des cas analysés ne correspondent qu’à une unique mutation [56, 57]. Un certain nombre de patients atteints de maladies cardiovasculaires ont été testés à la recherche d’une hétérozygotie sans la mettre en évidence, suggérant ainsi l’intervention d’autres facteurs génétiques que des mutations du gène de la cystathionine synthase [56, 58].

L’absence d’hétérozygotie pour la mutation de la cystathionine synthase suggère qu’un autre déficit enzymatique rende compte de la relation entre hyperhomocystéinémie et maladies cardiovasculaires. Des déficits sévères en MTHFR impliqués dans le métabolisme de l’acide folique sont responsables de taux très élevés d’homocystéine et s’accompagnent de retard important du développement. Ce déficit est extrêmement rare et transmis selon un mode autosomique recessif [59]. La rareté des hétérozygotes rend les études difficiles et souligne l’importance de la mise en évidence d’un polymorphisme de la MTHFR (thermolabile) à l’état homozygote chez 5 % des caucasiens [60, 61]. Les mutations responsables de ce polymorphisme ont été mises en évidence par Frosst et coll. en 1995 [62]. La fréquence des homozygotes pour cette mutation varie selon les populations de 1,4 % chez les noirs américains à 12 à 15 % en Europe [5]. Dès 1988, Kang et coll. avaient montré une incidence élevée d’homozygotes pour ce polymorphisme chez des patients atteints de maladies coronaires [60]. Ils avaient également montré que les taux élevés d’homocystéine pouvaient être abaissés chez certains sujets par l’administration d’acide folique. Une étude récente a montré que 28 % des patients présentant à la fois une hyperhomocystéinémie et une maladie cardiovasculaire étaient porteurs de la mutation à l’état homozygote [63]. Dans une population de 60 sujets hollandais présentant une maladie cardiovasculaire précoce (infarctus du myocarde, accident vasculaire cérébral, artérite des membres inférieurs), et qui n’avaient aucun des facteurs de risque habituels (hyperlipidémie, hypertension, diabète), 15 % des patients étaient homozygotes pour la mutation comparés à 5,2 % des témoins. Rozen et coll. ont démontré que bien que les taux moyens d’homocystéine soient statistiquement plus élevés chez les homozygotes, cette élévation n’intéresse que les sujets homozygotes dont les taux plasmatiques d’acide folique sont inférieurs à la normale [64]. Ceci démontre l’existence d’une interaction entre le terrain génétique et les apports nutritionnels dans la survenue de maladies cardiovasculaires. Ces variants homozygotes ne rendent probablement pas compte de toutes les homocystéinémies d’origine génétique. D’autres polymorphismes du locus de la MTHFR pourraient être en cause. D’autres enzymes dépendants de l’acide folique comme la méthionine synthase [64], ou dépendants de la vitamine B12 pourraient être en cause [65]. La mise en évidence de ces mutations et l’implication de l’acide folique et/ou de la vitamine B12 posent le problème du niveau d’apport en ces vitamines chez l’homme.

PRéVENTION DES MALADIES CARDIOVASCULAIRES ET ACIDE FOLIQUE

De nombreuses études ont montré que des taux plasmatiques élevés d’homocystéine pouvaient être réduits par l’augmentation des apports en acide folique. Une étude récente a montré que des apports de 200 µg d’acide folique par jour pouvaient réduire les taux d’homocystéine de 4 µmol/l [51]. Si comme le montrent certains travaux, l’hyperhomocystéinémie peut être à l’origine de maladies cardiovasculaires, il est raisonnable de penser que la réduction de ses taux plasmatiques pourrait diminuer la morbidité et la mortalité par maladie cardiovasculaire. Motulsky a calculé que 9 % des décès d’hommes et 54 % des décès de femmes par maladie cardiovasculaire aux Etats-Unis pourraient être prévenus par l’enrichissement de la farine ou des produits céréaliers par 350 µg d’acide folique pour 100 g d’aliments [5]. Cet enrichissement de l’alimentation reste toutefois discutable. A la dose de 400 µg par jour, il expose à un certain nombre de complications, notamment de faire méconnaître une anémie par carence en vitamine B12, alors même que l’acide folique est incapable de corriger les troubles neurologiques liés à un déficit prolongé en vitamine B12, pouvant aboutir à des lésions neurologiques irréversibles [66]. Il est d’autre part connu que les folates peuvent interférer avec l’absorption intestinale de certaines drogues anti-épileptiques, être responsables de réaction d’hypersensibilité, et peut-être affecter le métabolisme du zinc [36]. La supplémentation en acide folique reste donc un sujet de controverse même s’il est maintenant bien établi que la prescription de 4 mg par jour d’acide folique 1 mois avant et 3 mois après la conception chez les femmes ayant mis au monde un enfant avec un DFTN permet la prévention d’une récidive dans 72 % des cas, et qu’il existe une relation entre le métabolisme de l’homocystéine et la survenue de DFTN d’une part, et de maladie cardiovasculaire d’autre part. Les mutations du gène de la MTHFR sont en cause mais n’expliquent pas tout. Des études épidémiologiques associées à la recherche de mutations d’autres enzymes devraient être conduites pour élucider l’ensemble des relations entre les différents facteurs génétiques et nutritionnels.

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Chapitre 11 - Nutrition et pédiatrie

vitamine A et prévention de la transmission de la rougeole et du virus de l’immunodéficience humaine

D. TURCK* Service de Pédiatrie, Gastroentérologie Pédiatrique et Génétique Médicale, Hôpital Huriez, Lille.

 

La vitamine A est un nutriment indispensable au maintien de nombreuses fonctions physiologiques : croissance, différenciation cellulaire, maintien de l’intégrité des épithéliums, fonctionnement membranaire, immunité, reproduction et vision, qui fut historiquement la première à être reconnue. Dans l’Antiquité, les Egyptiens puis les Grecs avaient en effet coutume de traiter l’héméralopie par application sur les yeux du patient de jus extrait de foie cuit. La carence en vitamine A est rare dans les pays développés, en dehors de pathologies chroniques nutritionnelles ou digestives mal contrôlées par des apports inadéquats en vitamine A. Il n’en est pas de même dans les pays en développement, où le déficit en vitamine A constitue un problème de santé publique : il est ainsi considéré comme la 1re cause de cécité dans le monde et participe à l’augmentation de la mortalité et de la morbidité infantiles dans les pays défavorisés. Un grand intérêt pour le rôle protecteur de la vitamine A a été suscité dans les années 1980 par la réduction de la mortalité infantile observée après supplémentation dans les pays en développement. Le but de ce travail , après un rappel sur la structure, le métabolisme et les fonctions de la vitamine A, est de passer en revue les données de la littérature concernant l’intérêt potentiel de la vitamine A dans la prévention de la transmission de la rougeole et du virus de l’immunodéficience humaine (VIH).

Structure et métabolisme de la vitamine A [1]

Le terme de vitamine A est employé pour l’ensemble des substances rétinoïdes qui présentent une structure ou une activité biologique comparables à celle du tout-trans-rétinol. De nombreux rétinoïdes n’ont cependant pas d’activité vitaminique A. Le terme de provitamine A regroupe quant à lui certains caroténoïdes présents dans les plantes, les bactéries, les algues et certains champignons, qui peuvent être convertis in vivo en rétinol ; le caroténoïde ayant la plus grande activité provitaminique A est le beta-carotène. Tout le rétinol provient des caroténoïdes synthétisés par les végétaux et les micro-organismes, puisque aucune espèce animale, y compris l’homme, n’a la capacité de synthétiser de novo la vitamine A. Seuls les aliments d’origine animale contiennent de la vitamine A préformée, c’est-à-dire du rétinol, même s’ils contiennent également des petites quantités de caroténoïdes. Il est convenu que la teneur des aliments en vitamine A préformée (rétinol) ou en provitamine A (caroténoïdes) soit exprimée en équivalents rétinol (ER), pour tenir compte du fait que la provitamine A est beaucoup moins active biologiquement que le rétinol, selon la formule suivante : 1 µg rétinol = 1µg ER = 6 µg de beta-carotène = 12 µg des autres carotènes. La quantité totale d’ER dans un aliment, un repas ou un régime est ainsi obtenue : ER = µg rétinol + µg beta-carotène/6 + µg autres carotènes/12. Cette formule est en fait approximative car elle ne tient pas compte de la biodisponibilité très variable des carotènes alimentaires. Le rétinol et les caroténoïdes sont liposolubles et nécessitent donc l’intervention des sécrétions bilio-pancréatiques dans la lumière intestinale pour être absorbés ; chez le sujet sain, environ 80-90 % du rétinol et 50 % des rétinoïdes sont ainsi absorbés. Les unités internationales (UI) sont parfois encore utilisées pour quantifier la vitamine A. Une UI est égale à 0,3 µg de rétinol ; la capsule standard de l’UNICEF, dont l’activité vitaminique A est de 60 mg ER, correspond donc à 200 000 UI. Le tableau I résume le contenu en vitamine A et en provitamine A des produits d’origine animale ou végétale les plus riches. Le rétinol est stocké sous forme d’esters dans le foie, qui contient 90 % de la vitamine A totale de l’organisme, dont 50 % dans les cellules de Ito. Le beta-carotène est lui aussi stocké dans le foie et dans d’autres tissus, notamment le tissu adipeux, mais en plus faibles quantités. En raison de son hydrophobicité, le rétinol se lie dans le sérum à une protéine d’origine hépatique, la retinol-binding protein (RBP), qui le protège de l’oxydation et le transporte jusqu’aux sites récepteurs spécifiques de la surface des cellules cibles, protégeant ainsi la cellule des effets toxiques des rétinol-esters libres.

Fonctions et besoins en vitamine A

— Fonctions cellulaires : la vitamine A joue un rôle important dans les processus de différentiation cellulaire. En cas de déficit, les cellules à mucus disparaissent et sont remplacées par des cellules kératinisées dans les épithéliums de la conjonctive et de la cornée de l’œil, ainsi que des appareils digestif et respiratoire.

— Vision : la vitamine A intervient à 2 niveaux. D’une part, l’adaptation à l’obscurité est liée à la présence dans les bâtonnets de la rétine de rhodopsine, dont la synthèse se fait à partir d’opsine et de 11-cis rétinal provenant de la transformation du rétinol d’origine plasmatique. D’autre part, la vitamine A participe comme indiqué ci-dessus au maintien de l’intégrité de la conjonctive et de la cornée. On estime que plusieurs centaines de milliers d’enfants présentent chaque année dans le monde des lésions oculaires secondaires à une carence en vitamine A : il s’agit initialement d’héméralopie ou cécité crépusculaire, et à un stade ultérieur de la carence, d’une sécheresse de la conjonctive puis de la cornée, responsable d’ulcérations et de cicatrices pouvant conduire à la cécité définitive.— Immunité : la vitamine A renforce les défenses immunes. Un déficit en vitamine A entraîne une diminution de la phagocytose, des concentrations de lymphocytes T et de l’immunité humorale, en particulier de la synthèse d’anticorps. De nombreux travaux expérimentaux ont confirmé chez l’animal la diminution de la réponse immune et la plus grande sensibilité aux infections bactériennes, virales et parasitaires en cas de carence en vitamine A. Chez l’homme, une méta-analyse de 8 essais contrôlés a montré que la supplémentation en vitamine A chez des enfants âgés de 6 mois à 5 ans issus de populations à risque de carence en vitamine A réduisait la mortalité de 23 % en moyenne [2]. De même, une supplémentation orale de 50 000 UI de vitamine A réalisée dès le premier jour de vie chez des nouveau-nés indonésiens diminue la mortalité infantile et la prévalence des infections respiratoires sévères pendant les 4 premiers mois de vie [3]. Il est néanmoins indispensable de bien cibler les populations susceptibles de recevoir cette supplémentation avant d’édicter des recommandations générales comme en témoigne la description récente d’une augmentation paradoxale de l’incidence des infections respiratoires et des épisodes de diarrhée chez des enfants indonésiens d’âge préscolaire bien nourris, alors que l’effet protecteur de la vitamine A était retrouvé chez leurs congénères dénutris [4].

— Interactions avec d’autres métabolismes : une carence en vitamine A favorise le développement d’une anémie hypochrome insensible à un traitement martial. La vitamine A pourrait affecter l’hématopoïèse directement, en agissant sur la différentiation des érythrocytes, ou en facilitant la mobilisation des réserves de fer. En augmentant la résistance aux infections, elle pourrait aussi empêcher que celles-ci ne ralentissent indirectement l’hématopoïèse. Une carence en zinc peut provoquer une baisse du rétinol plasmatique en agissant indirectement, au niveau du foie, sur ses transporteurs protéiques (RBP).

— Besoins - Recommandations : les apports recommandés chez l’enfant et l’adolescent ont été revus par un groupe d’experts de la FAO et de l’OMS (tableau II). Le statut vitaminique A peut être influencé par l’âge, le sexe, les saisons, la zone géographique et bien sûr les conditions socio-économiques. Dans les pays industrialisés, l’apport en rétinol est satisfaisant, supérieur à 500 µg/jour, sous réserve d’une alimentation bien équilibrée. Les apports de provitamine A sont habituellement élevés dans les pays en développement et compensent en partie l’apport insuffisant de rétinol. En Asie, l’apport est en moyenne de 95 µg/jour. En Afrique, il est de l’ordre de 160 µg/jour, mais dépend étroitement du climat. Ainsi, la sécheresse, qui entraîne une pénurie de fruits et de légumes, peut aggraver la carence en vitamine A dans les pays du Sahel. A l’inverse, la consommation régulière d’huile de palme, de fruits et de légumes en Afrique Tropicale assure un apport stable en vitamine A pendant toute l’année.

La prévalence de la carence en vitamine A varie beaucoup selon les pays en développement ; elle est surtout présente en Asie : Inde, Indonésie, Bangladesh et Philippines. On estime qu’environ 120 millions d’enfants d’âge préscolaire souffrent d’une carence en vitamine A à la surface du globe, qui serait responsable chaque année de 1,3 à 2,5 millions de morts et de 500 000 cas de cécité.

Vitamine A et prévention de la transmission de la rougeole

Malgré l’ancienneté et l’efficacité de la vaccination, la rougeole est responsable du décès de 1,5 à 2 millions d’enfants chaque année dans le monde. On considère classiquement qu’elle provoque environ la moitié des décès qui pourraient être évités par une vaccination dans les pays en développement. Sa gravité est notablement accentuée en cas de malnutrition sous-jacente.

L’effet protecteur contre la rougeole de la vitamine A, souvent appelée vitamine anti-infectieuse, a été suggéré dès 1932 par Ellison [5]. Parmi des enfants britanniques atteints de rougeole, la mortalité était moitié moindre chez ceux recevant une supplémentation en vitamine A et D sous forme d’huile de foie de morue que chez ceux qui n’en recevaient pas. Ce travail est resté isolé pendant plus de 50 ans, avant qu’une étude randomisée concernant 180 enfants, réalisée en Tanzanie, ne retrouve une diminution de 50 % de la mortalité due à la rougeole chez les enfants supplémentés par 400 000 UI de vitamine A (6). Cette différence, qui n’était pas significative pour l’ensemble du groupe supplémenté, le devenait chez les nourrissons âgés de moins de 2 ans et chez ceux présentant une laryngite ou une laryngotrachéobronchite. Ces résultats ont conduit dès 1987 l’Organisation Mondiale de la Santé et l’UNICEF à recommander conjointement une supplémentation immédiate en vitamine A chez les enfants atteints de rougeole vivant dans des populations à risque de carence en vitamine A et/ou dans les régions où la mortalité en rapport avec la rougeole est égale ou supérieure à 1% [7]. La dose recommandée est de 30 mg ER (100 000 UI) pour les nourrissons et 60 mg ER (200 000 UI) pour les enfants plus âgés. L’OMS et l’UNICEF ont également conseillé que les enfants ayant des signes oculaires de carence en vitamine A reçoivent une seconde dose le lendemain et une troisième dose 4 semaines plus tard.

Deux autres essais randomisés, effectués en Afrique du Sud, ont confirmé l’effet protecteur de la vitamine A au cours de la rougeole. Une étude réalisée au Cap a d’abord montré que 92 % des enfants étudiés, d’un âge moyen de 10 mois, avaient une rétinolémie inférieure à 0,7 µmole/L (20 µg/dl), soit un taux associé à un risque significativement plus élevé de mortalité et de morbidité au cours de la rougeole, alors que très peu d’entre eux présentaient des signes cliniques évocateurs de carence en vitamine A. Dans le groupe supplémenté par une dose unique de 400 000 UI de vitamine A dans les 5 jours suivant l’apparition de l’éruption morbilleuse, on notait une diminution de la mortalité et des transferts en réanimation de respectivement 64 % et 59 %, ainsi qu’une réduction de la durée de séjour de 22 % et une guérison plus rapide des épisodes de diarrhée et des pneumopathies de surinfection [8]. La seconde étude, réalisée à Durban, confirmait la fréquence élevée de l’hyporétinolémie (< 0,7 µmol/L) au cours de la rougeole (90 %) et soulignait l’effet bénéfique sur la morbidité (diarrhée, infection des voies aériennes, stomatite herpétique) de la supplémentation recommandée par l’OMS chez des nourrissons âgés de 4 à 24 mois, ainsi qu’un meilleur gain pondéral après 6 semaines d’évolution [9]. Les auteurs rapportaient également une amélioration de la réponse IgG anti-rougeole et une augmentation du compte des lymphocytes totaux.

La mortalité due à la rougeole est faible dans les pays développés, même si elle n’a malheureusement pas encore disparu, en raison notamment de la proportion encore insuffisante d’enfants vaccinés, en particulier en France. Aux Etats-Unis, cette mortalité était estimée en 1990 à 3,2 pour 1 000 cas. L’Académie Américaine de Pédiatrie a néanmoins estimé que la stratégie recommandée par l’OMS et l’UNICEF se justifiait aux Etats-Unis dans certaines circonstances, notamment chez les enfants hospitalisés pour une rougeole et/ou ses complications, chez ceux ayant un risque particulier de carence en vitamine A et chez les immigrants provenant de pays où la mortalité liée à la rougeole est élevée [10]. Les effets bénéfiques ainsi démontrés de la supplémentation en vitamine A au cours de la rougeole et d’une façon plus générale dans la diminution de la morbidité et de la mortalité associées à la carence en vitamine A ont incité l’Organisation Mondiale de la Santé à profiter du contact avec les enfants que représente la réalisation des vaccinations pour recommander en 1993 de supplémenter avec 100 000 UI de vitamine A les nourrissons au moment de la vaccination anti-morbilleuse, c’est-à-dire initialement à l’âge de 9 mois puis, secondairement chez les enfants âgés de 6 à 9 mois, en raison de la fréquence et de la gravité importantes de la rougeole dès le plus jeune âge en pays d’endémie [11].

Peu de données sont cependant disponibles quant aux effets délétères éventuels d’une telle supplémentation chez de jeunes enfants et/ou aux conséquences sur la réponse immune après vaccination. Un essai clinique randomisé, effectué récemment en Indonésie, a eu pour but d’évaluer l’effet de la supplémentation en vitamine A sur l’efficacité de la vaccination anti-morbilleuse (souche Schwartz) réalisée à l’âge de 6 mois. Près d’un tiers des enfants n’avaient plus d’anticorps protecteurs d’origine maternelle, confirmant ainsi le bien-fondé d’une vaccination anti-morbilleuse précoce dans les pays en développement. Une séro-conversion était observée chez 82 % des 336 enfants inclus ; elle était moins fréquente dans le groupe des enfants supplémentés en vitamine A. De même, l’apparition d’une éruption d’aspect morbilleux dans les jours suivant la vaccination était moins fréquente dans le groupe supplémenté (8,7 % vs 15,9 %). Il est possible que la stimulation de la réponse immune provoquée par la vitamine A limite les capacités du vaccin morbilleux, de type vivant atténué, à permettre une infection infra-clinique, aboutissant ainsi à un échec vaccinal plus fréquent. Ces résultats confirment, tout comme les études antérieures, que la vitamine A peut limiter l’infection par le virus de la rougeole, qu’elle soit primitive, de type « sauvage », ou secondaire à une souche vaccinale atténuée [12]. Les bénéfices de l’amélioration du statut en vitamine A doivent donc être pesés contre les risques potentiels d’une diminution de la séro-conversion après la vaccination contre la rougeole. Les résultats de cette étude indonésienne suggèrent néanmoins que les risques d’interférence de la vitamine A avec la séro-conversion anti-morbilleuse sont faibles chez les enfants n’ayant plus d’anticorps d’origine maternelle circulants, ce qui est habituellement le cas des nourrissons après l’âge de 9 mois. Un travail analogue effectué en Guinée-Bissau n’a au contraire retrouvé aucune réduction du taux de séroconversion chez les enfants vaccinés à 6 mois et supplémentés par 100 000 UI de vitamine A [13]. Cette différence pourrait être due à la probable moindre fréquence de la carence en vitamine A en Guinée-Bissau par rapport à l’Indonésie, en raison de la disponibilité en huile de palme et en mangues, et de la poursuite quasi-constante de l’allaitement maternel jusqu’à l’âge d’un an. D’autres études sont nécessaires chez l’enfant, avec une évaluation soigneuse de l’imprégnation vitaminique A, avant de modifier éventuellement, voire de supprimer, la recommandation d’une réalisation concomitante de la supplémentation en vitamine A et d’une vaccination, qu’il s’agisse de la vaccination contre la rougeole ou d’autres vaccinations, par exemple, contre diphtérie, tétanos, coqueluche et poliomyélite.

Par ailleurs, une étude conduite au Bangladesh sur l’administration successive de 3 doses de 50 000 UI de vitamine A à 1,5, 2,5 et 3,5 mois de vie, de façon concomitante à la vaccination contre diphtérie, coqueluche, tétanos et poliomyélite, a retrouvé une fréquence plus élevée de bombement de la fontanelle dans le groupe supplémenté (11,5 %) que dans le groupe placebo (1 %). Une tendance à un effet cumulatif des doses de vitamine A sur le risque d’apparition d’un bombement de la fontanelle était observée. Ce travail soulève donc le risque d’hypertension intra-crânienne secondaire à une intoxication aiguë par la vitamine A, en particulier chez des jeunes nourrissons dont le statut vitaminique A se situait peut-être pour une proportion significative d’entre eux dans les limites de la normale ; les taux de rétinol plasmatique n’ont malheureusement pas été mesurés dans cette étude [14].

Au total, aucune étude ne permet de conclure qu’un apport exogène en vitamine A prévienne la transmission de la rougeole. Par contre, la recommandation conjointe de l’OMS et de l’UNICEF sur l’intérêt d’une supplémentation en vitamine A au cours de la rougeole déclarée dans les pays à risque de carence en vitamine A paraît justifiée au vu de la diminution de la morbidité et de la mortalité infantiles liées à la rougeole après supplémentation. Si un effet protecteur de l’apport en vitamine A semble donc démontré sur la sévérité de la rougeole déclarée, il n’en est pas de même pour l’incidence de la rougeole qui ne semble pas varier dans les populations ainsi supplémentées. La vaccination reste l’arme essentielle contre la rougeole ; sa promotion, non seulement dans les pays en développement, mais aussi dans les pays industrialisés, est donc un objectif fondamental de santé publique à l’orée du troisième millénaire. Il paraît urgent de préciser définitivement l’innocuité ou non des doses recommandées (100 000 à 200 000 UI selon l’âge pour l’OMS voire 400 000 UI pour certains auteurs) et l’interférence éventuelle de la supplémentation en vitamine A avec la réponse immune après vaccination, en particulier anti-morbilleuse, surtout chez les jeunes nourrissons encore porteurs d’anticorps protecteurs d’origine maternelle. En l’état actuel de nos connaissances, aucun argument ne supporte l’application de la recommandation OMS-UNICEF dans notre pays.

Vitamine A et prévention de la transmission du VIH

Les données concernant l’implication éventuelle de la vitamine A dans la prévention de la transmission du VIH sont à l’heure actuelle très fragmentaires, mais n’en sont pas moins intéressantes pour autant.

Une étude réalisée au sein d’une population de 179 jeunes adultes toxicomanes a tout d’abord montré que la carence en vitamine A, définie par un taux de rétinol inférieur à 1,05 µmol/L, atteignait 15 % des 126 patients infectés par le VIH et était plus fréquente que chez les 53 toxicomanes séro-négatifs (3,7 %). Le déficit en vitamine A était associé à un taux plus faible de lymphocytes CD4 +, qu’il s’agisse de patients séro-positifs mais également de sujets séro-négatifs (15). En cas de séro-positivité, le déficit en vitamine A était associé à un risque 6,3 fois plus élevé de mortalité ; la médiane de survie était de 50,3 ± 1,1 mois en cas de statut vitaminique normal, contre 39 ± 4,4 mois en cas de déficit en vitamine A. Cette étude confirme l’augmentation de la mortalité en cas de carence en vitamine A, bien connue chez l’enfant, dont le mécanisme invoqué est la diminution des défenses spécifiques et non spécifiques contre l’infection. L’origine de la carence en vitamine A est vraisemblablement multifactorielle : diminution de la consommation alimentaire en rétinol et en caroténoïdes, diminution de l’absorption intestinale, hépatopathie, surtout fréquence et intensité des épisodes infectieux opportunistes. Dans ce dernier cas, un cercle vicieux s’instaure, les infections favorisant la carence en vitamine A, qui à son tour favorise l’apparition d’infections ; une intervention nutritionnelle, comportant notamment une supplémentation en vitamine A pourrait peut-être favoriser la sortie de ce cycle. Il est bien sûr tout à fait prématuré d’imaginer que la correction du déficit en vitamine A puisse influencer favorablement l’évolution clinique de l’infection à VIH et donc proposer dès à présent une supplémentation systématique en vitamine A dans ces circonstances.

Les effets de la supplémentation en vitamine A sur la morbidité de 118 enfants nés de mères séro-positives ont été évalués dans la ville de Durban (Afrique du Sud), où la carence en vitamine A ne se présente pas sur un mode endémique. Cette étude randomisée contre placebo comportait une supplémentation en vitamine A à 1 et 3 mois (50 000 UI), puis à 6 et 9 mois (100 000 UI), et enfin à 12 et 15 mois (200 000 UI). La morbidité était contrôlée chaque mois au cours des visites de suivi et l’analyse a porté sur 806 enfants-mois. Dans le groupe supplémenté, la morbidité était inférieure de 31 % à celle du groupe placebo. Parmi les 85 enfants dont le statut vis-à-vis du VIH était connu (28 infectés, 57 non infectés), la morbidité due à la diarrhée était plus faible chez les enfants infectés et supplémentés, alors qu’aucun effet de la supplémentation n’était observé chez les enfants non infectés [16].

Le taux de transmission materno-fœtale du VIH varie de 10 à 40 % selon les études. Parmi les facteurs de risque de contamination, on retient la prématurité, les taux bas de CD4+ chez la mère, l’allaitement maternel, et la vie dans un pays en développement. Le rôle délétère de la malnutrition maternelle a également été suggéré, mais sans précision sur le(s) facteur(s) nutritionnel(s) responsable(s). La grossesse et l’infection à VIH sont deux situations à risque de carence en vitamine A, qui intervient dans l’immunité et le maintien de l’intégrité des surfaces muqueuses. Une étude conduite au Malawi chez 338 mères séro-positives a ainsi eu pour objectif de rechercher une corrélation entre le statut maternel en vitamine A et le risque de transmission materno-fœtale du VIH, qui était de 21,9 % parmi les mères d’enfants en vie à l’âge d’un an [17]. Le taux maternel en vitamine A était significativement plus bas en cas de transmission du VIH (0,86 vs 1,07 µmol/L). En divisant la population maternelle en 4 groupes en fonction du taux de vitamine A (< 0,70 µmol/L ; 0,70-1,05 µmol/L ; 1,05-1,40 µmol/L ; >1,40 µmol/L), on obtient des taux respectifs de transmission materno-fœtale de 32,4 % ; 26,2 % ; 16,0 % et 7,2 % (p<0.OOO1). En utilisant une analyse statistique multi-variée, les taux maternels de CD4+, le pourcentage de CD4+ et le rapport CD4/CD8 étaient également associés à un risque de transmission materno-fœtale plus élevé, contrairement à l’âge maternel, à l’indice de corpulence ou indice de Quetelet et à l’allaitement maternel. Le déficit en vitamine A pourrait intervenir par plusieurs mécanismes : charge virale plus élevée permettant un passage transplacentaire du VIH, altération des surfaces muqueuses au moment de la délivrance, et quantité plus élevée de VIH dans le lait maternel. Il est bien sûr impossible d’attribuer à la seule carence en vitamine A l’augmentation de la transmission du VIH de la mère infectée à l’enfant ; d’autres carences en mitro-nutriments, non étudiées dans ce travail, ont été décrites au cours de l’infection à VIH et pourraient également jouer un rôle (vitamines E, B2, B6, B12, cuivre et zinc). Il paraît prématuré d’envisager systématiquement une supplémentation en vitamine A chez toutes les femmes enceintes séro-positives, avant de mieux préciser les sous-populations à risque de déficit et le rôle éventuel de cofacteurs nutritionnels, d’autant que les accidents d’hypertension intra-crânienne liés à la vitamine A et la tératogénicité de la vitamine A administrée pendant la grossesse doivent être soigneusement gardés en mémoire [18].

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Chapitre 11 - Nutrition et pédiatrie

vitamine K et prévention de la maladie hémorragique du nouveau-né

G. PUTET * Hôpital Debrousse, Lyon.

 

 

L’absence de supplémentation de vitamine K à la naissance s’accompagne d’un risque d’hémorragie précoce ou tardive. S’il existe un consensus sur la nécessité de cette supplémentation chez le nouveau-né, la voie d’administration, la posologie, le nombre et la fréquence des doses à administrer sont en revanche plus discutés. La confusion des modalités d’administration de cette vitamine a été par ailleurs accrue par des études évoquant un éventuel lien entre l’administration de vitamine K par voie intramusculaire à la naissance et un risque augmenté de cancer ultérieurement, et par le fait qu’il existerait des risques d’hémorragie tardive plus importants après apport de vitamine K par voie orale qu’après apport de vitamine K par voie intramusculaire.

DÉFINITION ET SOURCES DE LA VITAMINE K

Définition

— Le terme de vitamine K définit l’ensemble des substances liposolubles possédant un noyau 2-méthyl-1,4-naphtoquinone ou ménadione (vitamine K3) qui participent à l’activation de certains facteurs de la coagulation.

— Il existe deux formes naturelles de vitamine K :

• la phylloquinone ou phytoménadione (vitamine K1) d’origine végétale ;

• les ménaquinones (vitamine K2) d’origine animale ou bactérienne.

Il existe également des formes synthétiques représentées par la vitamine K3 (ménadione) et la vitamine K4 (ménadiol).

— les vitamines K1 K2 et K3 sont liposolubles. La formation d’un sel de ces vitamines permet d’obtenir des composés hydrosolubles gardant l’activité vitaminique ;

— les vitamines K ont en commun d’être sensibles à la lumière mais restent stables à la chaleur.

Sources

Il existe deux sources naturelles de vitamine K :

— les aliments et

— les bactéries de la flore intestinale.

Les aliments les plus riches en vitamine K sont les choux (choucroute), les légumes verts (épinards, brocolis, salades vertes), le persil et, à un degré moindre, les viandes (surtout le foie).

La teneur en vitamine K du lait de femme est faible [1] (le plus souvent compris entre 2 et 5 µg/dl, ce taux est d’ailleurs variable et influencé par la nutrition maternelle) et insuffisant pour subvenir aux besoins du nouveau-né. Le lait de vache contient plus de vitamine K et le taux est le plus souvent supérieur à 50 µg/l. Les laits artificiels infantiles à base de lait de vache contiennent une teneur en vitamine K suffisante pour les besoins du nouveau-né et du nourrisson [2].

La flore intestinale est capable de fournir une source endogène de vitamine K. Chez l’adulte cette production endogène peut fournir de 10 à 100 % des besoins réels en fait de vitamine. Par contre, chez l’enfant ou le nouveau-né la quantité de vitamine K fournie par cette production endogène est inconnue. Dans les premiers jours de vie cette production endogène est de toute façon très insuffisante du fait d’une flore microbienne non encore complètement établie. La flore intestinale de l’enfant nourri au sein produirait moins de vitamine K2 que celle de l’enfant nourri au lait artificiel [3].

BESOINS DU NOUVEAU-Né EN VITAMINE K

Les besoins minimaux chez l’enfant sain sont mal précisés. Les chiffres les plus souvent cités varient entre 1 µg/kg/j et 25 µg/j. Avec cet apport le taux plasmatique de vitamine K atteint un taux considéré comme normal chez l’adulte (variable entre 1 à 1,7 ng/ml).

méTABOLISME DE LA VITAMINE K

L’absorption des formes liposolubles de la vitamine K a lieu essentiellement au niveau de l’intestin grêle. La phylloquinone, d’origine végétale, est absorbée essentiellement au niveau du grêle proximal alors que les ménaquinones, d’origine animale ou synthétisées par la flore intestinale sont absorbées au niveau du grêle et du colon.

Cette absorption dépend également des facteurs réglant l’absorption des graisses.

On estime que le contenu alimentaire en vitamine K est absorbé dans une proportion de 40 à 70 %. La rapidité de l’absorption est variable mais la vitamine K apparaît dans le plasma environ 30 minutes après son absorption chez l’adulte et un pic est observé environ 3 heures après l’absorption d’une dose orale de vitamine K. Chez le nouveau-né le pic plasmatique s’observe environ 12 heures après l’absorption d’une dose orale.

Le pool corporel est peu important et il est estimé de 50 à 100 µg chez l’adulte avec un turn over complet très rapide (quelques heures au maximum chez l’adulte).

Le stockage se fait essentiellement au niveau du foie où la vitamine K est métabolisée. Il peut également exister un stockage au niveau des muscles et des os. Si ce stockage est estimé comme suffisant pour couvrir les besoins pendant environ 1 semaine chez l’homme adulte, chez le nouveau-né et le nourrisson l’importance du stockage en vitamine K est mal connu.

Le catabolisme de la vitamine K se fait essentiellement au niveau du foie. 50 % de la vitamine K sont éliminés dans les selles et environ 20 % dans les urines sous forme de métabolites.

RôLE DE LA VITAMINE K

La vitamine K joue essentiellement un rôle au niveau de la coagulation où elle intervient dans l’activation d’au moins 6 facteurs de coagulation : le facteur II (prothrombine), VII (proconvertine), IX (anti-hémophylique B), X (stuart) et sur les protéines C et S. Ces protéines sont impliquées dans le processus de formation de la prothrombine et dans les processus de son inhibition. La vitamine K intervient comme cofacteur de leur carboxylation qui a lieu au niveau du foie.

L’absence de vitamine K se caractérise sur le plan biologique par la formation d’une prothrombine anormale, la PIVKA II (Protein Indice Vitamin K Absence) qui constitue un marqueur précoce du déficit vitaminique.

NOUVEAU-NéS ET VITAMINE K

Le fœtus dépend totalement du transfert materno-fœtal de vitamine K et ce transfert est limité [1,5]. Chez le nouveau-né le taux des facteurs vitamino-K-dépendants est bas à la naissance (40 à 50 % du taux de l’adulte) et s’abaisse même dans les premiers jours de vie du fait de la réserve limitée en vitamine K d’origine maternelle et de l’insuffisance relative des synthèses protéiques hépatiques. L’absence de production endogène de vitamine K pendant les premiers jours de vie (alimentation insuffisante, stérilité du tube digestif) aggravent ce déficit. le problème est encore plus marqué pour l’enfant prématuré. Le risque de maladie hémorragique du nouveau-né est donc important et existe essentiellement sous 3 formes :

La forme précoce, survenant à la naissance ou durant les premières 24h de vie. Cette forme se rencontre essentiellement chez des enfants dont la mère est soumise à une thérapeutique affectant le métabolisme de la vitamine K : antivitaminiques K, anticonvulsivants (phénobarbital, diphénylhydantoïne), certaines céphalosporines de 2e et 3e générations (telles que cefamandole, céfoperazone, latamoxef), certains antibiotiques antituberculeux (tels que rifampycine, rimifon). De même, une hypervitaminose A chronique ou l’administration de fortes doses de vitamine E peuvent entraîner une hypoprotrombinémie. L’administration de salycilés à forte dose et l’intoxication par le fer peuvent également interférer avec le métabolisme de la prothrombine. Cette forme peut également se voir alors que la mère ne reçoit aucune thérapeutique, ceci traduisant peut-être un état nutritionnel maternel déficient.

La forme classique, survenant autour du 5e jour de vie. Sa fréquence se situerait autour de 2 % d’une population d’enfants à terme non supplémentés en vitamine K(7). Cette fréquence varie en fait en fonction de l’alimentation puisque la qualité de celle-ci (lait féminin pauvre en vitamine K ou lait artificiel enrichi en vitamine K) et également la quantité de lait absorbé jouent un rôle important [7, 8]. Le risque hémorragique parmi les enfants alimentés au lait de femme et n’ayant pas reçu de vitamine K serait 10 fois plus important que chez des enfants recevant du lait artificiel enrichi en vitamine K.

La forme tardive, survient le plus souvent après le premier mois de vie, essentiellement chez des enfants nourris au lait de femme et n’ayant pas reçu de vitamine K à la naissance [7]. Cette forme tardive se complique fréquemment d’hémorragie intracérébrale ce qui lui confère une gravité particulière. Cette pathologie pourrait être favorisée par une altération de la fonction hépatique (avec perturbation biologique et cholestase) [9, 10], ou par des pathologies gastro-intestinales aiguës entraînant un syndrome de malabsorption passager.

Chez l’enfant plus grand, toutes les pathologies entraînant une malabsorption intestinale portant essentiellement sur les graisses vont retentir sur l’absorption et le métabolisme de la vitamine K.

PRéVENTION DE LA MALADIE HéMORRAGIQUE DU NOUVEAU-Né

Les recommandations du Comité de Nutrition de la Société Française de Pédiatrie publiées en 1991 sont les suivantes [2] :

— à la naissance, tout nouveau-né doit recevoir de la vitamine K1. Cette prévention est assurée de façon efficace par l’injection intramusculaire de 0,5 à 1 mg de vitamine K1 naturelle. Chez l’enfant à terme, ne présentant aucune pathologie, l’apport oral d’une dose de 2 mg de vitamine K 1 est également efficace. Dans les situations où l’absorption intestinale de vitamine K 1 peut être incomplète (prématurité, pathologie néonatale, ...) cet apport doit se faire par voie IM ou par voie IV lente ;

— avant la naissance et dans certaines situations connues pour entraîner un déficit en vitamine K (mère sous traitement anti-épileptique, prise d’antituberculeux ou de certains antibiotiques, ...) une administration préventive de vitamine K1 doit être faite à la mère soit sous forme d’un apport régulier par voie orale de vitamine K1 dans les semaines précédant la naissance soit par voie IM au début du travail. Cette action préventive n’empêche pas l’administration systématique de vitamine K1 à l’enfant à la naissance ;

— après la naissance, la prévention d’une forme tardive de la maladie hémorragique du nouveau-né doit être effectuée en cas d’alimentation au lait féminin exclusive. L’administration hebdomadaire orale de 2 à 5 mg de vitamine K1 semble suffisante.

COMMENTAIRES SUR L’APPORT INTRAMUSCULAIRE ET L’APPORT ORAL DE VITAMINE K

En 1990 Golding et Coll [11] rapportaient une étude dans laquelle ils notaient une association inexpliquée entre cancer chez l’enfant et administration néonatale de vitamine K et de pethidine. En 1992, les mêmes auteurs [12] rapportaient que l’augmentation observée de cancers dans la population pédiatrique était essentiellement associée à l’administration intramusculaire de vitamine K. Ces études ont amené certains pays à réviser leur politique d’administration de vitamine K dans le but de prévention de la maladie hémorragique et à recommander que la supplémentation se fasse par voie orale plutôt que par voie intramusculaire, plusieurs doses étant administrées aux enfants alimentés exclusivement au sein.

Ainsi, en 1992, la politique de prévention fut modifiée en Allemagne avec passage de la voie intramusculaire à un apport oral. Cependant, dans une étude ultérieure, 11 cas de maladie hémorragique tardive furent identifiés sur une période de 6 mois, ce nombre paraissant plus important que celui attendu si la vitamine K1 avait été donnée par voie intramusculaire [13].

En 1993 l’Académie Américaine de Pédiatrie [14], après avoir étudié les travaux de Golding, confirmait ses recommandations antérieures à savoir que la vitamine K1 devait être donnée à tous les nouveau-nés par voie intramusculaire à une dose variant de 0,5 à 1 mg. Par ailleurs, et sous réserve qu’une forme orale appropriée puisse être disponible aux Etats-Unis, l’Académie Américaine de Pédiatrie reconnaissait qu’une prévention efficace de la maladie hémorragique du nouveu-né pouvait être effectuée par un apport oral. Elle recommandait alors qu’une dose de 2 mg de cette forme orale soit administrée à la naissance et que cette dose soit répétée à nouveau entre la première et la deuxième semaine de vie puis à la quatrième semaine de vie chez les enfants nourris au sein. Il était également recommandé de répéter cette dose chez les enfants nourris au sein et chez qui survenait une diarrhée.

En 1996, Brousson et coll [13] ont repris les différentes études publiées dans la littérature entre 1991 et 1994 dans le but de déterminer la façon la plus efficace et la moins dangereuse d’administrer de la vitamine K aux enfants pour prévenir la maladie hémorragique tardive sans augmenter le risque de cancer [11, 12, 15-17]. Leur conclusion est qu’à ce jour, seules les études de Golding [11, 12] rapportent une association entre injection intramusculaire et cancer alors qu’au moins trois autres études [15-17] ne peuvent pas démontrer une telle association. Pour ces auteurs il n’existe pas de preuve convaincante incitant à modifier la pratique qui consiste à administrer aux nouveau-nés de la vitamine K par voie intramusculaire. La deuxième conclusion de ces auteurs est que la vitamine K administrée par voie intramusculaire reste pour l’instant la façon la plus efficace de prévenir la maladie hémorragique du nouveau-né et que l’administration orale effectuée à la naissance, entre 2 et 4 semaines et à 8 semaines de vie peut constituer une solution de rechange acceptable mais devant faire l’objet d’autres essais. Ces auteurs expriment donc un doute quant à l’efficacité de l’administration orale de la vitamine K. Ce doute repose surtout sur le fait que dans certains pays il n’existe pas de forme galénique appropriée de vitamine K administrable par voie orale et qu’il demeure par ailleurs l’éternel problème d’une compliance correcte à cette supplémentation [13, 18].

L’expérience du Danemark [19] semble cependant confirmer l’efficacité de cette thérapeutique administrée par voie orale selon le protocole suivant : 2 mg à la naissance, puis 1 mg par semaine chez les enfants dont l’alimentation au sein constitue plus de 50 % de l’apport (il était demandé aux parents d’être certains qu’une dose d’1 mg était réellement absorbée par leur enfant et qu’en cas de doute -régurgitations par exemple- la prise de 1 mg soit répétée). Aucun cas de maladie hémorragique tardive n’a été observé dans ce pays pendant 3 ans chez les enfants recevant cette prévention. D’autres expériences semblent confirmer également l’efficacité de cette prévention par voie orale [20, 21].

Les recommandations du Comité de Nutrition de la Société Française de Pédiatrie peuvent donc être considérées comme tout à fait valables actuellement. Certains proposent de répéter pendant les 2 - 3 premiers jours de vie l’administration orale de vitamine K. Bien que ceci ne semble pas nécessaire lorsqu’on est certain que la dose administrée ait été absorbée et du fait qu’il n’existe pas de toxicité connue avec la vitamine K1 on peut admettre qu’une dose de 2 mg soit répétée au 2e ou 3e jour de vie.

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Chapitre 11 - Nutrition et pédiatrie

acides gras polyinsaturés à chaînes longues et antioxydants (vitamine E en particulier) au cours de la grossesse

P. SARDA * Service de pédiatrie néonatale CHU Arnaud de Villeneuve, Montpellier.

 

 

Chez le fœtus humain, les besoins en acides gras polyinsaturés, notamment des séries essentielles n-6 et n-3, sont d’une extrême importance pour sa croissance et tout particulièrement pour celle du tissu cérébral qui se développe intensément en période périnatale.

rappel du mÉtabolisme des acides gras polyinsaturÉs (agpi)

Il existe trois grandes familles d’acides gras insaturés : n-3, n-6 et n-9. Les acides gras de ces trois séries sont des constituants fondamentaux de toutes les membranes cellulaires et ont des rôles majeurs dans tous les métabolismes cellulaires.

Les deux premières séries n-3 et n-6 ne sont produites qu’à partir de leur molécule mère respective, l’acide a-linolénique ou C18:3 (n-3) et l’acide linoléique ou C18:2 (n-6). Ces deux acides gras ne sont pas synthétisés par l’homme, ils doivent donc impérativement être apportés par l’alimentation. C’est pour cette raison qu’ils sont dits « essentiels ».

Les acides gras de la série n-9 ont pour molécule mère l’acide oléique ou C18:1 (n-9). Les acides gras de la série n-9 peuvent être synthétisés à partir du glucose ou des acides gras saturés.

A partir des molécules mères, les molécules d’acides gras sont allongées (élongases) et désaturées (désaturases ∆6, ∆5 et ∆4). Les acides gras particulièrement importants dans les structures tissulaires sont pour la série n-6, l’acide arachidonique (AA) ou C20:4 (n-6), et pour la série n-3 l’acide docosahexaenoïque (DHA) ou C22:6 (n-3). L’acide eicosapentaenoïque (EPA) ou C20:5 (n-3), précurseur du DHA, joue un rôle particulier dans les régulations des systèmes enzymatiques élongases et désaturases. Sa présence en excès inhibe la synthèse des acides gras de la série n-6 entraînant de ce fait une synthèse moindre de l’acide arachidonique.

Enfin, à côté de cette fonction de constituants des structures membranaires cellulaires, jouée par ces acides gras essentiels, il importe de ne pas oublier que certains sont à l’origine de la synthèse des eicosanoïdes (prostaglandine, thromboxane et prostacycline). Ces médiateurs cellulaires jouent des rôles fondamentaux dans les phénomènes inflammatoires, de coagulation et de vasomotricité.

BESOINS EN ACIDES GRAS POLYINSATURÉS DU FŒTUS

Le développement cérébral fœtal passe par deux périodes de croissance intense :

— la première s’étendant essentiellement sur le second trimestre, elle correspond à la période de prolifération des neuroblastes ;

— la seconde survenant dès la fin du second trimestre va durer pendant les deux premières années de la vie, elle correspond à une prolifération massive du tissu glial des réseaux dendritiques et synaptiques (10).

Les tissus nerveux et sensoriels sont d’une très grande richesse en AGPI, particulièrement en acides gras à longues chaînes, hautement insaturés, des séries n-6 et n-3.

Clandinin [3] et Martinez [7] ont apprécié l’accrétion des acides gras des séries n-6 et n-3 chez le fœtus durant le dernier trimestre de gestation.

L’accrétion des AGPI de la série n-6 dans le cerveau est de 32,3 mg/semaine, celle des AGPI de la série n-3 de 14,5 mg/semaine.

En comparaison, pour la même période, la croissance hépatique nécessitera 7,6 mg/semaine d’AGPI de la série n-6 et 3,5 mg d’AGPI de la série n-3.

A partir de la 33e semaine de gestation, le DHA devient l’acide gras le plus important dans le cerveau humain.

Les travaux que nous avons effectués sur la composition de la rétine neurale du fœtus (6,9) ont montré que dès la 20e semaine de gestation le DHA et l’AA subissent une poussée accrétionnelle dans les deux principales classes de phospholipides (phosphatidyl-choline et phosphatidyl-éthanolamine). Cette poussée se situe entre la 20e et la 22e semaine pour les phosphatidyl-cholines et entre la 22e et la 23e semaine pour les phosphatidyl-éthanolamines.

Après la naissance à terme, et jusqu’à l’âge de 1 an, les besoins en DHA ont été estimés à 4,7 mg/jour.

Par quels moyens le fœtus peut-il couvrir ses besoins ?

Les AGPI fœtaux peuvent être :

— soit synthétisés par le fœtus ou le placenta ;

— soit transportés par le placenta de la mère au fœtus.

In utero le foie fœtal peut synthétiser l’AA et le DHA respectivement à partir de l’acide linoléique et l’acide a-linolénique. Cependant, les activités désaturases et élongases de cet organe étant extrêmement faibles, ses capacités de synthèse de l’AA et du DHA ne sont pas suffisantes pour assurer les besoins du fœtus.

Les activités ∆-6 désaturases des microsomes hépatiques retrouvées chez deux fœtus à 15 et 17 pmol/min/mg sont très inférieures à celles de l’adulte (60 pmol/min/mg) [2]. Nous avons de même montré que les activités ∆-6 et ∆-5 désaturases dans les microsomes hépatiques, chez deux nouveau-nés à terme, n’étaient pas supérieures à 10,7 pmol/min/mg [8]. Le fœtus ne peut donc assurer ses propres besoins en AGPI.

Ces mêmes activités enzymatiques, ∆-6 et ∆-5 désaturases, étant absentes dans le placenta, cet organe ne peut synthétiser les AGPI nécessaires au développement fœtal (2).

• Compte tenu de cette incapacité de l’unité fœto-placentaire à assurer la synthèse des AGPI nécessaires aux besoins du fœtus, il est logique de penser que les AGPI fœtaux proviennent d’un transport sélectif placentaire.

Durant la grossesse le statut lipidique maternel est profondément modifié. Dès le second trimestre, le cholestérol total, le cholestérol LDL, les acides gras libres et les triglycérides augmentent. Au cours du troisième trimestre, des variations dans le même sens sont retrouvées : cholestérol total (+ 36 %), cholestérol LDL (+ 30 %), LDL/HDL (+ 16 %), triglycérides (¥ 3 par rapport aux valeurs hors grossesse). Ces élévations des paramètres lipidiques se font de manière indépendante de l’alimentation et sans augmentation du risque cardio-vasculaire. Le fœtus peut-il tirer bénéfice de ces modifications maternelles ?

Le concept de « biomagnification » décrit par Crawford [5] plaide en faveur d’un mécanisme permettant un transfert sélectif des longues chaînes désaturées du compartiment plasmatique de la mère vers son fœtus.

Dans une étude analysant les taux plasmatiques des acides gras chez 72 fœtus et 59 mères entre 18 et 37 semaines de gestation, nous avons retrouvé chez les fœtus des taux d’AGPI supérieurs à leur mère : pour l’AA dès la 18e semaine de gestation et jusqu’au terme, et pour le DHA entre la 18e et la 28e semaine. Ces résultats, compte tenu de l’absence d’activités

∆-6 et ∆-5 désaturases du placenta humain, confirment l’existence d’un transfert préférentiel des AGPI à travers le placenta (4).

Si la vie fœtale semble être une période de grands besoins en AGPI, elle devient dès lors une période à haut risque de stress oxydatif, car les acides gras insaturés, du fait des doubles liaisons le long de leurs chaînes carbonées, sont des cibles privilégiées des radicaux libres.

L’arrachement des ions « Hydrogène » d’un AGPI par des radicaux libres initie un processus destructif connu sous le nom de lipoperoxydation. Les lipides membranaires dégradés par les acides gras peroxydés altèrent les fonctions ou la structure des protéines membranaires pouvant aboutir jusqu’à la mort cellulaire.

Les systèmes antioxydants et tout particulièrement la Vitamine E permettent de protéger la cellule contre la toxicité de l’oxygène.

LES SYSTèMES ANTIOXYDANTS DE LA CELLULE

Il existe plusieurs systèmes antioxydants assurant la protection de la cellule contre les phénomènes de peroxydation.

Enzymatiques

• la superoxyde dismutase (SOD) intervient aux premiers stades du processus formant de l’eau oxygénée ;

• la catalase détoxifie alors l’eau oxygénée ;

• la glutathion peroxydase selenium dépendante permet aussi d’éliminer l’eau oxygénée par l’oxydation du glutathion.

Non enzymatiques

• le glutathion ;

• la Vitamine E est une substance organique non synthétisée par l’organisme ; elle fait partie de la famille des tocophérols. Ses propriétés antioxydantes tiennent à trois caractéristiques :

-sa nature hydrophobe la place au contact étroit des acides gras peroxydables et en particulier à proximité des AGPI membranaires ;

- l’affinité de la Vitamine E pour l’hydroperoxyle est supérieure à l’affinité d’un autre lipide insaturé ;

- la Vitamine E ne rentre pas dans la chaîne de peroxydation, elle est capable d’en interrompre le processus du fait de la stabilité du radical tocophéroxyle formé.

VITAMINE E ET GROSSESSE

Les connaissances des systèmes antioxydants chez le fœtus sont extrêmement parcellaires. Il est habituel de parler de carence en Vitamine E chez l’adulte ou le nouveau-né pour des taux plasmatiques inférieurs à 5mg/l. Il a été montré que les nouveau-nés ont des taux inférieurs à ceux de leur mère et que les enfants nés prématurément sont à risque de carence alors qu’ils sont soumis à des stress oxydatifs importants dans leurs premiers jours de vie.

In utero les besoins physiologiques majeurs en AGPI créent une situation à haut risque de peroxydation si les systèmes de protection et en particulier la Vitamine E ne sont pas présents chez le fœtus.

Afin d’analyser le transfert placentaire de la Vitamine E, 24 couples mère-fœtus ont été explorés à des âges de gestation allant de 20 à 40 semaines. L’étude a porté sur l’analyse des paramètres lipidiques, le dosage de la Vitamine E dans le plasma et les globules rouges chez les fœtus (ponction de sang fœtal d’indication fœtale : suspicion de toxoplasmose, bilan de malformation, etc.) et chez leur mère. Par ailleurs, un dosage de la Lp(a), lipoprotéine considérée comme un marqueur génétique d’athérogénicité, a été effectué dans le sang maternel (1).

Les résultats obtenus ont montré que :

• Il n’y a pas d’évolution des taux de Vitamine E pendant la grossesse, il n’existe pas de corrélation entre les taux plasmatiques et érythrocytaires, il n’existe aucune corrélation entre les taux de Vitamine E plasmatiques des fœtus et de leur mère.

• Si les taux plasmatiques des mères sont normaux (16,83 ± 5,90 mg/l), à l’opposé les valeurs chez les fœtus sont effondrées (3,03 ± 0,87 mg/l).

• Il existe une corrélation générale entre les taux de Vitamine E érythrocytaire des fœtus (0,75 ± 0,35 mg/l) et de leur mère (1,06 ± 0,33), (r = 0,55 avec p = 0,002).

Cette corrélation est encore plus forte dans le groupe des mères (n = 9) avec Lp(a) élevées supérieures à 300 mg /l (r = 0,94 avec p = 0,0005) ; alors que les mères dont les Lp(a) sont normales (n = 15) inférieures à 300 mg/l n’ont pas de corrélation significative (r = 0,43 avec p = 0,17).

• Il existe une corrélation entre les taux de Vitamine E érythrocytaire et l’âge des mères. Cette corrélation est encore plus forte chez les mères ayant des taux de Lp(a) normaux (r = 0,79 avec p = 0,001).

A l’opposé les femmes à haut risque d’athérogénicité, avec des taux de Lp(a) élevés ont une corrélation inverse mais non significative (r = 0,51 avec p >0,05).

Les résultats de cette étude ont permis de définir des « premières normes » des valeurs de Vitamine E chez le fœtus, ils confirment que la Vitamine E plasmatique n’est pas le meilleur index pour évaluer le statut vitaminique E.

Le statut vitaminique d’un fœtus semble être bien mieux apprécié par les valeurs de la Vitamine E érythrocytaire fœtale, elle-même en relation avec la Vitamine E érythrocytaire maternelle dans un rapport de 1 à 1,5.

Enfin il apparaît important, au vu des besoins élevés et des risques fœtaux, de poursuivre les études sur les systèmes antioxydants du couple mère-fœtus aussi bien dans des conditions physiologiques que physiopathologiques en particulier chez les femmes à haut risque d’athérogénicité ou au cours de grossesses évoluant dans un contexte de toxémie.

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