CONDUITE A TENIR DANS LES LESIONS INTRAEPITHELIALES DE BAS GRADE

La conduite à tenir chez une femme dont le frottis cervical de dépistage révèle une lésion intraépithéliale de bas grade est encore très controversée. Les uns préconisent une attitude conservatrice avec une surveillance régulière par des frottis cervicaux répétés. Les autres recommandent de faire immédiatement une colposcopie. Plus récemment on a proposé des tests viraux avec une analyse de l’ADN du papillomavirus humain (HPV) afin de détecter les femmes porteuses d’un HPV à haut risque oncogène et susceptibles de présenter une CIN de haut grade ou de développer un cancer invasif.

Le frottis cervical est un test de dépistage efficace mais ce n’est pas un examen permettant d’établir un diagnostic précis de la lésion. La corrélation entre le diagnostic cytologique et le diagnostic histologique est imparfaite. A la différence des frottis révélant une lésion intraépithéliale de haut grade, les frottis de bas grade posent un grand nombre de problèmes. Les lésions intraépithéliales de bas grade constituent avec les atypies cellulaires de signification indéterminée (ASCUS) les anomalies cytologiques les plus fréquentes. Elles représentent 1,5 à 2,5 % de l’ensemble des frottis de dépistage. La prévalence des lésions intraépithéliales de bas grade varie selon les populations dépistées. Elle est plus importante chez les adolescentes et les femmes jeunes, chez qui l’infection HPV est plus fréquente, et peut atteindre 5 % dans certaines populations à risque. L’évolution des lésions intraépithéliales de bas grade est variable (1, 3). Un grand nombre d’entre elles - de l’ordre de 40 à 70 % - va régresser spontanément dans des délais de 6 à 18 mois. Chez environ 20 % des femmes avec un frottis montrant une lésion intraépithéliale de bas grade il n’y a pas de lésion visible à la colposcopie. Par contre dans 5 à 15 % des cas il peut exister une lésion histologique plus sévère, une CIN de haut grade ou exceptionnellement un cancer invasif. A long terme, même après une régression complète des anomalies cytologiques, il persiste un risque de récidive chez certaines patientes. Le risque de développement ultérieur d’un cancer est également supérieur à celui d’une population témoin normale (9), mais dans la plupart de ces cas les lésions invasives surviennent chez des femmes qui ont échappé, entièrement ou momentanément, à la surveillance cytologique et au dépistage.
Aux imprécisions concernant l’évolution des lésions intraépithéliales de bas grade s’ajoutent d’autres difficultés. Le diagnostic cytologique des anomalies mineures est difficile et peu reproductible. Afin de limiter les risques de surdiagnostiquer certaines modifications morphologiques bénignes non liées à l’infection HPV (atypies de réparation ou métaplasie immature) la définition des lésions intraépithéliales de bas grade dans le système Bethesda impose des critères stricts pour les modifications cellulaires associées à HPV. Le diagnostic de lésion intraépithéliale de bas grade nécessite au moins deux, de préférence trois, des modifications suivantes : multinucléation, atypies nucléaires avec élargissement du noyau et koïlocytose. Malgré l’application de critères cytologiques plus stricts le diagnostic reste souvent imprécis et controversé. Les difficultés diagnostiques augmentent avec l’âge des patientes et les erreurs en excès - c’est-à-dire les faux positifs de lésion intraépithéliale de bas grade - seraient plus fréquentes chez les femmes âgées de plus de 35 ans. Cette imprécision et cette incertitude diagnostique existent également dans l’établissement du diagnostic histologique des CIN de bas grade, dont la reproductibilité est tout aussi variable.

Cette attitude est tout à fait justifiée chez une femme qui accepte le principe d’une surveillance régulière et qui n’est pas considérée comme faisant partie d’une population à risque. Les modalités de la surveillance doivent être strictes. Il est recommandé de refaire un frottis cervical tous les 4 à 6 mois, pendant deux ans, jusqu’à obtenir au moins trois frottis consécutifs normaux. Si tous les frottis de contrôle sont satisfaisants et normaux le rythme habituel de la surveillance cytologique peut à nouveau être proposé. Par contre une colposcopie est nécessaire si les anomalies cytologiques persistent ou si des anomalies (ASCUS ou lésions plus sévères) réapparaissent après un ou plusieurs frottis négatifs (1, 3, 8).
La prise en charge des anomalies cytologiques mineures par une simple répétition des frottis présente certains avantages. Le frottis du col est un test de réalisation simple, peu coûteux, indolore et bien accepté par les femmes. Dans la majorité des cas il existe une régression des lésions intraépithéliales de bas grade, particulièrement chez les femmes jeunes, âgées de moins de 35 ans, chez qui le risque de méconnaître une lésion invasive est par ailleurs très faible. Chez les femmes plus âgées, en cas d’atypies non spécifiques, un contrôle cytologique permet souvent de corriger un premier diagnostic surévalué de lésion intraépithéliale de bas grade (3). Si près des trois quarts des anomalies cytologiques mineures sont susceptibles de régresser dans les deux ans, les taux de régression spontanée sont en réalité très diversement appréciés et varient de 30 à 70 % selon les auteurs (1). De telles variations s’expliquent par d’importantes disparités méthodologiques et par la durée de la surveillance. La plupart des études sont rétrospectives, avec des durées de surveillance relativement courtes, et les critères d’inclusion, de surveillance, de guérison ou de retour à la normale sont très variables. L’intérêt de la répétition des frottis est que cette méthode de surveillance peut être assurée par des non-colposcopistes. Elle permet de limiter le nombre d’examens colposcopiques, ce qui est utile lorsque les effectifs de colposcopistes sont insuffisants ou que les délais d’attente pour la colposcopie sont trop longs.
Inversement de nombreux facteurs plaident contre une surveillance simple avec répétition des frottis. La sensibilité du test de dépistage est souvent insuffisante et la corrélation entre la cytologie et l’histologie est peu satisfaisante. La disparition des anomalies cytologiques ne signifie pas qu’il y a guérison de l’infection HPV et absence de toute lésion histologique cervicale. Si une colposcopie systématique est faite après négativation des frottis, la biopsie du col peut révéler une CIN dans 20 à 25 % des cas et plus particulièrement une CIN de haut grade dans 6 à 9 % des cas (1, 6). Néanmoins le risque de méconnaître une lésion diminue avec le nombre de frottis successifs normaux. La probabilité de méconnaître une CIN de haut grade passe de 25 % après un frottis normal à 9 % après deux frottis normaux, 5 % après trois frottis normaux et 3 % après quatre frottis consécutifs normaux (5). La régression des anomalies cytologiques est imprévisible et incertaine. La persistance ou la réapparition d’anomalies cytologiques nécessitent en fin de compte de faire une colposcopie chez 30 à 50 % des femmes suivies et si une lésion est finalement détectée le diagnostic en sera fait avec d’autant plus de retard que la surveillance cytologique aura été plus longue. A long terme chez les patientes qui ont des antécédents d’anomalies cytologiques mineures suivies d’une régression complète, le risque d’anomalies ultérieures du frottis de dépistage ou de développement d’une CIN de haut grade n’est pas nul. Le risque de survenue d’un cancer est de 0,3 à 1,12 % après une période de latence de 10 à 15 ans. Globalement le risque de développement d’un cancer invasif chez des femmes qui ont eu des lésions mineures uniquement surveillées par frottis serait 23 fois supérieur à celui d’une population de femmes témoins de même âge n’ayant pas eu de frottis anormaux (9). L’existence d’un antécédent cytologique, même passager de lésion intraépithéliale de bas grade, doit donc faire considérer toutes ces patientes comme faisant partie d’un groupe à haut risque.
Même si la surveillance avec répétition des frottis s’avère globalement être une méthode acceptable, cette conduite à tenir n’est ni la plus efficace ni la plus rentable. La répétition des frottis a un coût qui n’est pas négligeable, surtout si la persistance ou la réapparition d’anomalies nécessitent après quelques mois la mise en route d’investigations diagnostiques complémentaires. Lorsque la surveillance se prolonge ou que les anomalies persistent ou s’aggravent cette attitude expectante provoque fréquemment chez la femme une anxiété qui s’explique aisément par l’incertitude de la situation réelle et la répétition d’examens non concluants. Finalement l’inconvénient majeur est sans doute le risque d’abandon de la surveillance. La proportion de femmes qui négligent les consultations régulières ou échappent à toute surveillance ultérieure est importante et augmente avec la durée du suivi. Environ 20 à 30 % des femmes sont perdues de vue après 18 à 24 mois et les abandons sont particulièrement nombreux chez celles qui ont le plus de risques d’avoir une CIN de haut grade ou de développer une lésion invasive.
La surveillance par des frottis répétés est une méthode sûre chez les femmes jeunes, sans facteurs de risque, qui acceptent de se soumettre à une surveillance régulière et qui ont au moins trois frottis consécutifs, espacés de six mois, satisfaisants et normaux. Des contrôles cytologiques ultérieurs réguliers, dans le cadre du dépistage habituel du cancer du col, sont indispensables.

II. La colposcopie immédiate

Dans la plupart des pays et pour la plupart des colposcopistes la méthode diagnostique de référence chez une femme présentant un frottis anormal est la colposcopie immédiate. Cette attitude est également appropriée, pour de nombreuses raisons, dans les cas de lésion intraépithéliale de bas grade (1, 3, 8). Les avantages de la colposcopie immédiate sont certains. Elle permet d’obtenir d’emblée une information sur le degré de gravité de la lésion cervicale et d’établir, grâce à la biopsie dirigée, un diagnostic rapide et précis de CIN, évitant par là une surveillance prolongée et des investigations diagnostiques différées, parfois tardives. En l’absence d’anomalie cervicale il est possible de rassurer immédiatement la patiente et d’éviter une surveillance astreignante et inutile. L’examen colposcopique détecte la plupart des CIN de haut grade et les lésions progressives méconnues par le frottis. Il précise le siège et l’extension de la lésion cervicale et localise d’éventuelles lésions vaginales associées. Grâce à un diagnostic histologique et topographique précis il est possible de choisir la conduite à tenir la plus appropriée : surveillance cytologique simple en l’absence d’anomalie colposcopique, surveillance ou traitement conservateur d’une CIN de bas grade en fonction des indications, traitement adapté des lésions extensives et des CIN de haut grade.
La colposcopie immédiate présente néanmoins un certain nombre d’inconvénients. C’est une méthode plus coûteuse que le frottis - du moins dans certains pays - qui nécessite un médecin spécialement formé et qui génère souvent d’autres examens (contrôles cytologiques, prélèvements, biopsies avec examen histologique) augmentant la charge financière. Pour ses opposants c’est un examen souvent inutile à cause de la nature transitoire de la plupart des lésions intraépithéliales de bas grade ou de leur absence de traduction colposcopique. Un inconvénient plus grave - et bien réel lorsque le colposcopiste est insuffisamment expérimenté ou qualifié - est le risque de diagnostic en excès d’anomalies mineures, faussement qualifiées de CIN. Ce surdiagnostic est souvent responsable de traitements excessifs, inutiles ou inadaptés. Les séquelles des traitements conservateurs par destruction ou par exérèse ne sont pas exceptionnelles et leurs conséquences, notamment obstétricales, sont d’autant plus préoccupantes que les femmes traitées sont plus jeunes. Il est donc indispensable, en cas de lésion de bas grade, de ne traiter que des lésions persistantes et dont le diagnostic est confirmé histologiquement.
Un autre inconvénient, fréquemment cité dans certaines études anglo-saxonnes, est le traumatisme psychologique provoqué par la colposcopie. Le stress psychologique et l’anxiété sont certainement majorés lorsqu’une femme est adressée dans un centre de colposcopie et examinée par un praticien qui lui est inconnu. L’angoisse de la patiente peut être majorée par l’absence d’explications préalables suffisantes, l’application immédiate d’un traitement ("see and treat") ou l’attente prolongée d’un résultat histologique. Il semble toutefois qu’avec une bonne information, un accueil personnalisé et des explications correctes tout au long de l’examen, la colposcopie n’est guère plus traumatisante qu’un examen gynécologique avec prélèvement de frottis. On a aussi reproché à la colposcopie immédiate d’être responsable d’une surcharge des consultations de colposcopie et d’allonger les délais d’attente. La surcharge des centres de colposcopie est possible dans certains pays et avec certains systèmes de santé, mais elle ne devrait pas être un argument contre la colposcopie là où cette technique est largement diffusée. Quant au surcoût dû à la colposcopie immédiate il est extrêmement discutable. Il ne doit pas être mis en balance avec un seul examen mais doit être comparé à la répétition des examens cytologiques et la multiplication des consultations. Si la surveillance cytologique simple permet d’économiser des examens colposcopiques elle n’entraîne pas forcément une économie financière.
En conclusion la colposcopie immédiate est l’attitude la plus sûre et la plus efficace. Elle permet de donner une information immédiate à la femme, de définir une conduite à tenir précise et de limiter la répétition d’examens. La colposcopie systématique après un frottis montrant une lésion intraépithéliale de bas grade permet de détecter la plupart des CIN de haut grade méconnues par la cytologie, mais comporte le risque de surdiagnostiquer certaines lésions et de traiter des anomalies mineures ou des lésions susceptibles de régresser spontanément.

III. Le typage viral HPV

Il existe une forte association entre la présence de papillomavirus à haut risque oncogène et le développement ou l’existence d’une lésion de haut grade ou d’un cancer du col. Plus de 85 % des femmes présentant une CIN de haut grade ont un test aux HPV oncogènes positif (3, 4). L’utilisation du typage viral a donc été proposée comme un moyen objectif et sûr pour déterminer quelles sont les femmes avec un frottis montrant une lésion intraépithéliale de bas grade qui pourraient bénéficier d’investigations complémentaires et d’une colposcopie d’emblée.
Pour être économiquement rentable un test complémentaire pour un triage secondaire doit répondre à certains critères (3). Les taux de la lésion recherchée dans la population dépistée doivent être suffisamment bas pour que le coût du test complémentaire soit compensé par la diminution du nombre de personnes qui seront soumises à des investigations diagnostiques, autrement dit au nombre de femmes adressées en colposcopie. Le test complémentaire est également rentable s’il permet d’identifier une proportion significative de patientes chez qui le diagnostic de lésion cytologique est porté en excès (faux positifs). Le rapport coût-efficacité du test HPV utilisé pour le triage secondaire des lésions intraépithéliales de bas grade dépend du pourcentage de femmes présentant effectivement une CIN de haut grade confirmée par une biopsie, du pourcentage de femmes avec un test positif pour les HPV à haut risque oncogène et de la charge financière représentée par l’emploi du test HPV. Si la population de femmes avec des lésions cytologiques de bas grade présente un taux important de tests positifs pour les HPV à haut risque oncogène, les économies faites grâce aux colposcopies évitées sont inférieures au coût global des tests. Plus de 80 % de femmes jeunes présentant une lésion intraépithéliale cytologique de bas grade sont positives pour les tests HPV à haut risque oncogène (4). Parmi celles qui sont négatives pour les HPV à haut risque oncogène un grand nombre est positif pour des HPV à bas risque oncogène. Comme les erreurs de diagnostic de lésion intraépithéliale de bas grade sont rares chez les femmes de moins de 30 ans et que ces anomalies sont relativement fréquentes, l’utilité du typage HPV pour un triage secondaire est limitée. Par contre ce test peut être intéressant chez les femmes âgées de plus de 30 ans, compte-tenu d’une plus grande imprécision de la cytologie et d’une moindre proportion de CIN de bas grade confirmées d’une part, et de la forte valeur prédictive positive du test HPV chez les femmes plus âgées d’autre part (3).

L’utilisation du typage viral en routine nécessite des tests automatisés, peu coûteux, parfaitement reproductibles et suffisamment sensibles et spécifiques pour la détection du plus grand nombre de types de papillomavirus oncogènes. En pratique clinique les tests les plus utilisés sont l’hybridation in situ, la PCR et la capture d’hybride. Les études actuelles portent généralement sur des effectifs réduits et présentent de nombreuses disparités quant aux conditions d’inclusion des patientes, aux techniques de prélèvement, aux échantillons analysés, aux types de papillomavirus recherchés et au diagnostic final de référence. La PCR est une technique très sensible mais relativement lourde et onéreuse. L’hybridation in situ permet de révéler un petit nombre de copies du génome viral mais s’avère moins sensible. La capture d’hybride est un test immunologique non isotopique basé sur l’hybridation du génome viral avec une sonde d’ARN marqué et la révélation de l’hybride par une technique de chimioluminescence. L’utilisation de plusieurs sondes permet de détecter simultanément plusieurs types de virus et la comparaison de l’intensité du signal luminescent avec celle d’un témoin positif permet une évaluation semi-quantitative de la charge virale. Le test de première génération (Hybrid Capture I - Digene Corporation) était moins sensible pour la détection des CIN que la PCR. Le test de deuxième génération (Hybrid Capture II) détecte et distingue l’ADN des 18 HPV les plus communs, dont 13 génotypes à haut risque oncogène et 5 génotypes non oncogènes. La plupart des études ont comparé la sensibilité et la spécificité du typage viral par le test de capture d’hybride de première génération (Hybrid Capture I) ou la PCR avec la répétition de la cytologie pour la détection des CIN (7, 10). La surveillance avec le typage viral ne s’avère pas meilleure que la répétition du frottis, mais toutes les études montrent une augmentation de la sensibilité quand les deux méthodes sont associées, au prix d’une diminution de la spécificité. En cas de lésion cytologique de bas grade la sensibilité et la spécificité du test viral de deuxième génération (Hybrid Capture II) pour détecter une CIN de haut grade varient respectivement de 80 à 92 % et de 28 à 41 %, avec des prévalences de génomes de types oncogènes de 52 à 83 % (1, 2, 3, 7, 10). Lorsque la cytologie et le test viral sont associés la sensibilité pour la détection des CIN est significativement améliorée par rapport à la simple répétition des frottis. Cette amélioration est moins nette chez les femmes qui ont un frottis avec une lésion intraépithéliale de bas grade que chez celles qui ont un frottis atypique (ASCUS). Cette constatation s’explique par la meilleure sensibilité de la cytologie dans les lésions intraépithéliales de bas grade (2). La spécificité du triage combiné est significativement plus faible que celle de la cytologie. Lorsque le test de détection virologique est utilisé selon la "méthode réflexe", sur la même suspension cellulaire que celle qui est employée pour la cytologie en milieu liquide, sans reconvoquer la patiente, l’économie de la deuxième consultation ne compense que partiellement le surcoût de la cytologie en milieu liquide par rapport au frottis conventionnel.
En pratique, lorsque le test viral HPV est utilisé en routine, la conduite à tenir suivante est préconisée. Si la détection des HPV à haut risque oncogène est positive, la femme est adressée en consultation colposcopique et traitée si nécessaire. Chez les femmes de moins de 30 ans, compte-tenu de la possibilité d’une infection HPV transitoire, une colposcopie n’est proposée que si les tests viraux, répétés à des intervalles de 6 mois, restent positifs. Si la détection des HPV à haut risque oncogène est négative une surveillance simple par un frottis cervical et un test viral HPV est proposée, avec des contrôles à des intervalles de 6 à 12 mois. Dans l’éventualité de tests négatifs après 12 mois, une surveillance cytologique de routine avec des intervalles de 3 ans peut être reprise. Par contre en cas d’anomalies cytologiques ou de test HPV positif une colposcopie doit être faite.
En raison de la prévalence de l’infection HPV chez les femmes jeunes, le typage viral HPV ne semble pas devoir être recommandé comme méthode de triage intermédiaire chez les femmes de moins de 30 ans dont le frottis montre une lésion intraépithéliale de bas grade. Le test viral semble plus intéressant pour un triage chez les femmes âgées de plus de 30 ans, mais le rapport coût-efficacité d’un tel triage doit encore être évalué (2, 3).

Conclusion
Il existe différentes options pour prendre en charge les femmes dont le frottis cervical de dépistage montre une lésion intraépithéliale de bas grade. Une surveillance cytologique simple peut être envisagée dans certains cas mais toute nouvelle anomalie d’un frottis de contrôle impose un examen colposcopique. Comparé à la répétition simple des frottis, un triage combiné associant frottis et test HPV améliore la sensibilité pour la détection des CIN mais aux dépens de la spécificité et avec une majoration du coût. La colposcopie immédiate - avec biopsies dirigées si nécessaires - reste actuellement la méthode la plus sûre et la plus efficace. Elle est l’examen de référence pour faire le diagnostic des CIN et pour déterminer la conduite à tenir la plus appropriée à chaque situation particulière.

Références bibliographiques

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