Un progestatif pur de 3° génération : Cerazette

Cerazette

Les progestatifs de 3ème génération sont généralement utilisés dans un but contraceptif, associés à l’éthinyl estradiol par voie orale.

Le 3 keto desogestrel, métabolite actif du desogestrel, vient d’être commercialisé en pilule progestative pure, et vient de combler un vide thérapeutique, trouvant sa place spécifique entre les micro-progestatifs (POP) et les macro-progestatifs oraux. La voie sous-cutanée est commercialisée depuis quelques années, et constitue une contraception implantable dont l’efficacité est démontrée.

Cette 1ère pilule progestative pure est prescrite en traitement continu, chaque comprimé comportant 75 µgr de desogestrel.

Nous étudierons son efficacité et sa tolérance, comparées à celles d’une micro-pilule contenant 30 µgr de lévonorgestrel.

Exluton

Lynestrenol

1978

NR

500µg

Microval

Levonorgestrel

1978

R

30µg

Milligynon

Norethisterone

1977

NR

600µg

Ogyline

Norgestrienone

1980

NR

350µg

Tableau 1 : POP commercialisées en France

Caractéristiques des POP

Les publications concernant les POP sont moins nombreuses que celles sur les OP. Cependant, il ressort une efficacité contraceptive inférieure à celle des stérilets et des oestro-progestatifs.
Leur mode d’action explique cette différence puisqu’ils inhibent l’ovulation de façon aléatoire, approximativement dans 1 cycle sur 3, le mécanisme contraceptif étant essentiellement lié à une inhibition de la glaire cervicale.
Leur mode d’action explique également le risque de grossesse extra-utérine et le profil hormonal est habituellement une hyper-oestrogénie.

Les macro-progestatifs

Colprone

Medrogestone

5 mg

Antigonadotrope 10ml

3 F/j

Duphaston

Dydrogestérone

10 mg

Aucune activité antigonadotrope

Gestoral

Medroxy-progestérone

10 mg

Antigonadotrope

2 F/j

Lutenyl

Nomegestrol

5 mg

Antigonadotrope

4 F/j

Luteran 5

Chlormadinone

10 mg

antigonadotrope

4.8 F/j

Lutionex

Demegestone

± 2 prises

6 F/j

Orgametril

Lynestrenol

5 mg

Contraceptif

0.6 F/j

Primolut nor

Norethisterone

10 mg

Contraceptif

0.7 F/j

Surgestone promegestone

0.500

±

5.9 F/j

Tableau 2 : macro-progestatifs commercialisés en France

Prescrits à doses et à durée suffisantes, ils possèdent des propriétés antigonadotropes reconnues utilisables lorsqu’ils sont prescrits pour une autre indication que la contraception.
Cependant, leur efficacité contraceptive a été incomplètement étudiée, et, pour la majorité d’entre eux, n’est pas reconnue par l’AMM ; leur schéma de prescription, en discontinu, est complexe, et leur utilisation continue peut entraîner une hypo-oestrogénie et un implact endométrial cause de saignements irréguliers.
Il était donc logique de proposer une contraception progestative pure à une dose inhibant l’ovulation.

Etude de l’inhibition de l’ovulation

RICE et collaborateurs (1), dans une étude comparant CERAZETTE à MICROVAL a étudié comme témoins d’ovulation la maturation ovocytaire et la ponte ovulaire en échographie, ainsi que les taux plasmatiques de progestérone.
Si l’on prend comme témoin de l’ovulation des taux plasmatiques de progestérone supérieurs à 30 nanomol/l, il retrouve, aux cycles 7 et 12 de traitements pour CERAZETTE, 0 % des cas contre 38 % au cycle 7 pour MICROVAL, et au cycle 12 : 3 % contre 39 %.
L’association rupture folliculaire et progestéronémie > à 30 nanomol/l s’observe dans 1.7% des cas contre 28% sous MICROVAL.
Ainsi, aux doses utilisées dans CERAZETTE, le désogestrel possède une activité antigonadotrope démontrée.

Efficacité

Dans une étude multicentrique comparative en double aveugle contre MICROVAL (2), sur une durée de 1 an, on observe 7 grossesses, 3 d’entre elles sont attribuables à une mauvaise observance du mode de contraception ; parmi les 4 grossesses dues à un échec de la méthode contraceptive, 1 seule est retrouvée dans le groupe CERAZETTE contre 3 dans le groupe MICROVAL, soit une différence d’indice de Pearl de 0.14 / 1.17. A noter qu’une des grossesses sous MICROVAL était une grossesse extra-utérine.

Cette étude avait inclus 405 femmes allaitantes dont les risques de grossesse sont moindres du fait de la diminution de la fertilité de ces patientes ; l’indice de Pearl excluant ces femmes allaitantes est de 0.17 pour CERAZETTE contre 1.41 pour MICROVAL

L’étude des taux plasmatiques d’estradiol dans une étude comparant CERAZETTE à MICROVAL montre une estradiolémie habituellement retrouvée dans les phases folliculaires, et des taux très augmentés pour MICROVAL ;

Estradiol
(pmol/l) CERAZETTE
Cycle de traitement LNG 30 µ/l
Cycle de traitement

0
n=30

7
n=30

12
n=29

0
n=29 7
n=29

12
n=28

Maximum d’estradiol

1372

615* 487*** 1310 1230

1420

Estradiol moyen

675

333* 272* 653 505

539

* p<0.003 ; ** p=0.003 ; *** p=0.001 vs LNG

Tableau 3 : Taux d’estradiol plasmatique

Tolérance

Tolérance gynécologique

Le profil de saignements doit tenir compte de la particularité de ce type de contraception ; en effet, il s’agit d’un traitement continu, n’entraînant pas, par définition, d’hémorragie de privation ; cette absence d’hémorragie de privation ne permet donc plus d’utiliser la notion de pseudo-cycles comme avec les oestro-progestatifs.
Ainsi, l’OMS, dès 1986 (4), a choisi des périodes de 90 jours pour évaluer le nombre de jours de saignements par période.
On peut donc définir ainsi l’aménorrhée, les saignements peu fréquents = 1 ou 2 épisodes, de saignements ou de « spottings », et les saignements fréquents = plus de 6 épisodes par périodes de 90 jours. L’épisode prolongé se définit comme une période de saignements supérieure à 14 jours.

Pour les calculs, la 1ère période de 90 jours a été volontairement décalée afin de ne pas tenir compte de la 1ère plaquette, obtenir un steady-state, et éliminer les saignements « d’adaptation ».

a) Profil des saignements au cours de la période de référence décalée :

• aménorrhée 10 %
  
• 1 à 2 épisodes : 3 %
  
• 3 à 5 épisodes : 52 %
  
• 6 épisodes ou + : 20 %
  
• saignements prolongés : 15 %

En chiffre absolu, à titre d’exemple, pour la période de référence décalée, on observe 20.8 jours sur 90 de saignements et « spottings » et seulement 8.4 jours de saignements. Comparativement à MICROVAL, on observe pour la même période :

• plus d’aménorrhée,
  
• plus de patientes présentant 1 ou 2 épisodes,
  
• plus de patientes présentant 6 épisodes ou +, ou de saignements prolongés.

b) Au cours de la 4ème période de référence, on constate une évolution du profil de saignements :

• aménorrhée : 20 %
  
• 1 à 2 épisodes : 33 %
  
• 3 à 5 épisodes : 44 %

Si l’on compare le profil de saignements de la 1ère période de référence et de la 4ème , on observe une évolution vers l’augmentation des aménorrhées, une diminution du pourcentage de femmes présentant 3 à 5, ou 6 et +, épisodes. De même, on observe une nette diminution du nombre de saignements prolongés.
Cette évolution favorable ne s’observe pas sous MICROVAL.

Comparativement à MICROVAL, on observe plus d’aménorrhée et de femmes présentant 1 ou 2 épisodes de saignements, et une nette diminution du nombre de patientes présentant des saignements fréquents.
En revanche, les saignements prolongés se voient plus fréquemment qu’avec MICROVAL.

Ainsi, l’évolution des saignements se fait vers une réduction du nombre d’épisodes avec le temps, et une augmentation du pourcentage de patientes en aménorrhée.

Ces effets doivent être expliqués aux patientes.

Effets secondaires subjectifs

Ils ressortent de l’étude CSG (collaborative study group). Ils sont comparables à ceux observés avec MICROVAL :

• céphalées : 7.5 %
  
• mastodynies : 4 %
  
• acné : 3.1 %

Le taux d’interruptions thérapeutiques pour effets indésirables dans l’étude CSG est de 10.5 %

Tolérance

Prise de poids
Dans l’étude comparative avec MICROVAL, il n’a pas été observé de différence statistiquement significative dans les prises de poids.

Paramètres métaboliques
Les effets sur l’hémostase ont été étudiés par WINKLER ; ils montrent une diminution du facteur VII et du plasminogène. Ces effets sont minimes ; ils vont plutôt dans le sens d’une réduction de la coagulabilité.

Etude des lipides : on observe, dans l’étude BARKFELDT une diminution des triglycérides et du HDL cholestérol, et une très discrète diminution du LDL ; ces perturbations minimes sont comparables à celles observées avec MICROVAL.

Il n’ a pas été observé de retentissement sur le métabolisme glucidique.

Effet sur la lactation
BJARNADOTTIR (5) a effectué une étude comparative CERAZETTE versus stérilet chez les femmes allaitantes.
L’étude quantitative et qualitative du lait n’a montré aucune diminution du volume, et les concentrations en triglycérines, en protéines et en lactose n’ont pas variées.
En parallèle, il n’a pas été montré d’effet de CERAZETTTE sur la croissance du nouveau-né.

En conclusion

CERAZETTE constitue la 1ère pilule progestative pure inhibant l’ovulation par ses propriétés antigonadotropes. Ce mécanisme est responsable d’une grande efficacité contraceptive.
La secrétion oestrogénique résiduelle ne montre pas d’hyperoestrogénie, et le risque de grossesse extra-utérine est donc comparable à celui des oestro-progestatifs.
La tolérance gynécologique reste le problème majeur d’observance, avec cependant une évolution favorable avec le temps.

Compte tenu de l’efficacité contraceptive, en cas d’aménorrhée, il n’est pas nécessaire d’entreprendre un bilan en dehors d’un diagnostic de grossesse de « sécurité ».
Les effets sur les paramètres métaboliques sont bien connus pour ce progestatif de 3ème génération – ils sont négligeables.

Ainsi, les utilisatrices préférentielles de CERAZETTE peuvent être les patientes présentant une contre-indication ou une intolérance à l’éthinyl estradiol , le post-partum avec ou sans allaitement maternel, les patientes relevant des propriétés antigonadotropes des macro-progestatifs.

Bibliographie