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2004 > Andrologie > Androgènes  Telecharger le PDF

Quels bénéfices attendre d'un traitement androgénique après 50 ans ?

J. Buvat

Le vieillissement masculin s'associe à toute une série de symptômes également souvent observés en cas d'hypogonadisme de l'homme jeune (tableau 1). Or tant les études transversales que surtout longitudinales ont maintenant démontré de façon irréfutable que les valeurs moyennes des androgènes circulants diminuent chez l'homme avec l'âge (1,2). Si dans le plasma la testostérone totale ne commence à baisser qu'à partir de la 6e, voire de la 7e décades, ses fractions biologiquement actives le font plus précocement, et de façon plus marquée. Ainsi la diminution de la testostérone libre est déjà nette au cours de la 5e décade, et alors qu'à 80 ans la valeur moyenne de la testostérone totale a diminué de 25 % par rapport à celle de l'adulte jeune, celle de la testostérone libre a diminué deux fois plus, 50 %.

Cette diminution élective de la testostérone libre s'explique par l'augmentation avec l'âge de la Sex Binding Protein (SBP), protéine de liaison des androgènes et des oestrogènes. La décroissance de la testostérone dite biodisponible est parallèle à celle de la testostérone libre. La testostérone biodisponible comprend l'ensemble la testostérone non liée à la SBP. Elle englobe testostérones libre et liée à l'albumine. Du fait du caractère lâche et facilement dissociable de sa liaison à l'albumine, la seconde peut remplacer rapidement la testostérone libre qui quitte les vaisseaux pour pénétrer la cellule cible et s'y lier aux récepteurs spécifiques. Il existe donc bien chez l'homme aussi un hypogonadisme associé au vieillissement.

Il diffère de celui de la femme en ce qu'il est progressif, inconstant, et généralement modéré, ce qui explique la terminologie « Partial Androgen Deficiency of the Aging Male ou PADAM » fréquemment utilisée par les auteurs anglophones. Il porte principalement sur les fractions biodisponibles de la testostérone, et est modulé par des facteurs génétiques, l'index de masse corporelle, le style de vie (alimentation, tabac, alcool, exercice physique), le stress, et par l'état de santé général. En France aussi on tend aujourd'hui à remplacer l'ancienne dénomination « Andropause » par les termes « Déficit Androgénique Lié à l'Age ou DALA ».

La découverte de ce déficit androgénique lié à l'âge a bien sûr conduit à invoquer sa responsabilité dans certains symptômes du vieillissement, et à proposer de les traiter par la testostérone, en dépit de ses risques prostatiques et vasculaires potentiels. Cette question reste très controversée, et à vrai dire on ne disposait jusque récemment que de peu d'études de méthodologie solide, consacrées spécifiquement à l'homme âgé, qui permettent de se faire une idée objective des avantages et inconvénients d'un traitement androgénique à cette époque de la vie.

La situation a évolué, puisque comme va le montrer cette revue, on dispose aujourd'hui de plus de 30 études prospectives, randomisées, en double insu contre placebo, permettant de parler d'« Evidence Based Medicine » dans ce domaine aussi.

Effets du traitement par la testostérone chez l'homme âgé

Je résumerai ici les résultats d'une revue de la littérature consacrée aux essais randomisés en double insu contre placebo qui ont inclus des populations d'hommes d'age moyen supérieur à 50 ans ayant été traités par des préparations de testostérone. Leur taux basal de testostérone plasmatique était selon les études dans la zone normale basse, ou modérément abaissé par rapport aux valeurs référence des hommes normaux de moins de 50 ans.

Trente six études répondant à ces critères ont été identifiées. Les consignes de publication de cet ouvrage n'autorisant qu'un nombre limité de références, elles ne pourront toutes être citées individuellement. On trouvera la plupart dans les revues générales récentes de Buvat et coll (3), qui renvoie à plusieurs autres revues en langue française, Grünewald et Matsumoto (4) et Vermeulen (5).

Sous administration de testostérone, les taux plasmatiques de cette hormone ont généralement atteint la zone moyenne des valeurs normales pour l'homme de moins de 50 ans. Le bénéfice des effets observés n'a été attribué au traitement par la testostérone que si leur amplitude était significativement supérieure à celle des effets observés sous placebo. Les améliorations marquées mais non statistiquement significatives ont été qualifiées de tendance non significative.

Il est à noter que beaucoup de ces études n'avaient pas une puissance statistique suffisante pour atteindre le niveau de la signification, ou au moins prouver l'absence d'efficacité en cas de différence non significative. Ainsi le nombre de patients inclus, très variable (8 à 406), ne dépassait 40 que dans 7 des 36 études. De plus la durée du traitement ne dépassait 6 mois que dans 10 études, et était 20 fois inférieure à 3 mois.

Effets sur la composition corporelle

On sait que diminution de la masse maigre (essentiellement de la masse musculaire) et augmentation de la masse grasse (essentiellement de la graisse abdominale et viscérale, un facteur de risque vasculaire très significatif) constituent l'un des impacts les plus constants du déficit androgénique, quel que soit l'age. Quatorze essais ont étudié les effets de la supplémentation en testostérone sur ces paramètres. Dix ont observé une diminution de la masse grasse, incluant 10 des 11 essais ayant duré au moins 3 mois. La diminution était significative 9 fois par rapport au groupe placebo, et portait essentiellement sur la graisse abdominale et viscérale.

Onze de ces essais ont également évalué l'impact du traitement hormonal sur la masse maigre. Celle-ci a augmenté de façon significative 9 fois, incluant 8 des 9 essais ayant duré plus de 3 mois. L'augmentation a porté essentiellement sur la masse musculaire, s'est accompagnée d'une augmentation de la synthèse protéique musculaire, et s'est faite dans la même proportion que lors des traitements androgéniques administrés à l'homme hypogonadique jeune.

L'impact du traitement androgénique sur la composition corporelle du sujet âgé est donc incontestable. A titre d'illustration, dans l'une des études à méthodologie la plus solide, Snyder et coll (6) ont convaincu plus de 100 hommes de plus de 65 ans, avec testostérone basale inférieure à 4 ng/ml, de porter pendant 3 ans des patchs scrotaux contenant soit de la testostérone, soit un placebo. Une diminution de la masse grasse est survenue graduellement, et a atteint 3 kg après 3 ans, tandis qu'un gain de masse maigre l'a accompagnée, principalement au cours des 6 premiers mois (1,5 kg), n'augmentant plus ensuite que lentement, pour atteindre finalement 2 kg après 3 ans, soit une augmentation du poids total d'un kg.

Effets sur la force musculaire et l'état fonctionnel

Neuf études randomisées y ont été consacrées. L'effet sur la force musculaire, en tant que paramètre isolé, est modeste, puisque seuls 2 des 8 essais qui l'ont évaluée ont conclu à un bénéfice significatif, et ce uniquement au niveau des membres supérieurs : augmentation de la force de préhension de la main lors de 2 essais sur 5, en notant cependant qu'un seul des 5 essais avait duré plus de 3 mois. Aucune des 5 études ayant évalué l'impact sur la force musculaire des membres inférieurs n'a conclu à un effet significatif, bien que 3 d'entre elles aient duré plus de 3 mois.

En dépit de ce peu d'effet patent sur la force musculaire, le bénéfice sur l'état fonctionnel, qui intègre d'autres paramètres, semble net. Deux études ont étudié la vitesse de montée d'un escalier et l'ont trouvée significativement augmentée.

Il en a été de même pour la vitesse de marche dans 2 autres études. Parmi les 2 études ayant évalué l'impact sur l'état de dépendance fonctionnelle, l'une a également trouvé un bénéfice significatif sous traitement par la testostérone, et l'autre une tendance non significative dans le même sens. L'intérêt potentiel du traitement par la testostérone dans la population particulière des sujets âgés fragiles et débilités intéresse beaucoup les gériatres.

Il pourrait y être plus important du fait de la fréquence des hypogonadismes et des états cataboliques chez ce type de patients. La supplémentation en testostérone pourrait donc contribuer à préserver l'autonomie fonctionnelle de tels sujets en augmentant leur force musculaire (d'où moins de risques de chute et de fracture), leur densité minérale osseuse (protégeant également des fractures) et peut être certains paramètres cognitifs. Ceci reste à démontrer, puisqu'une seule étude contrôlée a été consacrée jusqu'à présent à ce type de population (7). Elle concernait un petit groupe de 15 hommes de 60 à 90 ans séjournant dans une unité de réhabilitation. Une injection hebdomadaire de 100 mg d'énanthate de testostérone améliora plus que le placebo la force de préhension de la main, l'état fonctionnel, et certains paramètres cognitifs.

Le dernier effet intéressant observé sous traitement par la testostérone a été une diminution de l'impression de déclin des fonctions physiques, rapportée par Snyder et coll dans leur étude déjà citée (6). Les auteurs ont utilisé une échelle permettant à leurs sujets de coter périodiquement la perception qu'ils avaient de leur état physique. Le score n'augmenta pas de façon significative dans le groupe testostérone, mais resta stable pendant les 3 ans de l'étude, sans impression de déclin, alors qu'il diminua progressivement dans le groupe placebo, la différence entre les 2 groupes devenant statistiquement significative après 18 mois de traitement.

Il est également intéressant de noter que les auteurs ont trouvé une corrélation significative inverse entre cet effet de la testostérone sur la perception de l'état physique et le taux basal de cette hormone, c'est-à-dire que l'effet était d'autant plus net que le taux de testostérone avant traitement était bas. Ceci plaide en faveur d'un effet physiologique de la testostérone sur ce paramètre, compensation des conséquences d'un authentique déficit en testostérone, plutôt que d'un effet pharmacologique.

Effets sur l'os

La fréquence de l'ostéoporose masculine n'a été reconnue que récemment, l'allongement de la durée de vie conduisant à observer chez l'homme aussi un nombre croissant de factures dites « spontanées ». Ces fractures surviennent en effet 5 à 20 ans plus tard chez l'homme que chez la femme. Si la part de la responsabilité du déficit androgénique dans cette affection reste à préciser, il fait peu de doute que le traitement androgénique a un effet bénéfique sur l'os du sujet âgé selon les 3 études avec groupe témoin qui ont été consacrées à cette question. Une étude ayant duré 12 mois a objectivé un effet préventif de la perte osseuse au niveau fémoral.

Une autre étude de même durée a montré une augmentation significative de la densité minérale osseuse (DMO) au niveau du rachis lombaire. Dans la troisième étude, correspondant de nouveau à l'étude sur 3 ans de Snyder et coll déjà citée, tous les hommes recevaient un traitement vitamino-calcique susceptible de réduire à soi seul la perte osseuse, en plus de l'éventuel traitement hormonal. La DMO augmenta significativement dans les 2 groupes testostérone et placebo. Ce n'est cependant que dans le groupe sous patchs de testostérone que les auteurs observèrent de nouveau une corrélation significative inverse entre amplitude du gain osseux et taux de testostérone avant traitement.

Ainsi le gain osseux approcha 8 % en 3 ans dans le sous groupe des sujets avec taux moyen de testostérone le plus faible au départ, contre seulement 1 % dans celui avec taux le plus élevé, correspondant à la zone normale basse. Ceci plaide également en faveur d'un authentique effet bénéfique pour l'os du traitement par la testostérone chez l'homme âgé, ne concernant que ceux qui ont un authentique déficit androgénique.

Effets sur les fonctions psychiques

Capacités cognitives : on sait que l'homme excelle dans les opérations spatiales et le raisonnement mathématique, alors que la femme est supérieure dans les tests verbaux. Chez l'hypogonadique, les capacités spatiales sont diminuées. Parmi 5 études contrôlées consacrées aux effets du traitement par la testostérone sur les capacités cognitives du sujet âgé, 3 ont observé un bénéfice significatif sur un ou plusieurs paramètres : 2 fois sur 2 en ce qui concerne les capacités spatiales, 2 fois sur 2 en ce qui concerne la mémoire spatiale, également mémoire verbale dans la seule étude qui l'ait évaluée, et mémoire « de travail » dans une autre étude (working memory, définie comme la capacité à conserver l'information et la manipuler dans la mémoire à court terme avant de répondre).

Aucun avantage significatif par rapport au placebo n'a été observé en ce qui concerne les autres paramètres de la mémoire et la fluence verbale. Au contraire, dans une étude des doses supraphysiologiques de testostérone empêchèrent la fluence verbale de s'améliorer après entraînement comme elle l'avait fait sous placebo.

• Energie : 3 des 4 études l'ayant évaluée l'on trouvée plus augmentée par le traitement androgénique que par le placebo.

• Bien être : Chacune des 3 études l'ayant évalué l'a trouvé significativement augmenté.

• Humeur : Les études ayant cherché des relations entre testostérone et dépression ont fourni des résultats contradictoires. Chez le sujet âgé, 7 études contrôlées ont évalué l'impact du traitement par la testostérone sur l'humeur. Six n'ont trouvé aucun bénéfice significatif par rapport au placebo. Seule l'étude déjà citée de Bakhshi et coll (7), consacrée à une petite population d'hommes débilités, a rapporté une amélioration significative du Geriatric Depression Scale.

Effets sur la fonction sexuelle

Dix études contrôlées ont évalué l'impact du traitement par la testostérone sur les paramètres sexuels de l'homme âgé. Six ont évalué la libido, rapportant une augmentation significative 3 fois, et une tendance non significative à l'amélioration les 3 autres fois. Deux études sur quatre ont observé une augmentation significative de la fréquence de l'activité sexuelle, et 2 sur 4 une amélioration significative de la fonction érectile.

Enfin deux études récentes ont rapporté un amélioration de la réponse au Sildénafil (Viagra®) après association à la testostérone chez des hommes présentant des problèmes d'érection ne répondant pas initialement à ce médicament, et un taux de testostérone abaissé ou limite (8, 9).

A noter parmi les études précédentes celle de Steidle et coll (10), qui comparèrent les effets de différentes modalités d'administration de la testostérone à ceux d'un placebo. L'étude comportait une évaluation des taux circulants de testostérone induits par les traitements. Un seul normalisa réellement les taux de testostérone (plus de 4 ng/ml au cours de l'ensemble du nycthémère). Lui seul obtint un bénéfice significatif en termes d'amélioration de la motivation et du désir sexuels, de la fréquence de l'activité sexuelle, et de la fréquence des érections spontanées.

Ceci rappelle s'il en était besoin qu'il ne suffit pas d'administrer de la testostérone pour obtenir un taux circulant approprié au résultat recherché. Le taux obtenu peut être insuffisant du fait de particularités de l'absorption, ou de la mise en jeu du rétrocontrôle négatif de LH et donc de la testostérone, particulièrement chez le sujet âgé dont le niveau de déclenchement de ce rétrocontrôle négatif est souvent abaissé (5). Il faut donc savoir vérifier par des dosages si la variation hormonale recherchée a bien été obtenue.

La testostérone améliore donc plus nettement libido et fréquence de l'activité sexuelle que les capacités érectiles. Ceci rejoint l'expérience clinique accumulée chez les hommes âgés avec problèmes d'érection chez qui on découvre un taux abaissé de testostérone (11) : l'administration de testostérone n'améliore significativement à elle seule que moins de 50 % d'entre eux. Ceci tient en grande part à la prédominance des facteurs vasculaires associés chez les autres (par exemple le pharmacodoppler montrait des anomalies marquées dans 42 % des cas de troubles de l'érection avec testostérone basse d'une série personnelle : 11).

Dans ces cas les inhibiteurs de la phosphodiésterase de la famille du Sildénafil sont souvent plus efficaces. Leur associer de la testostérone peut cependant être utile à plusieurs égards : en restaurant la libido, souvent diminuée en cas de testostérone basse, afin d'obtenir une efficacité complète des inhibiteurs de la phosphodiésterase, qui semble dans certains cas nécessiter un niveau minimal de testostérone circulante (8,9), enfin en améliorant les éventuels symptômes non sexuels associés.

Effet physiologique ou effet pharmacologique ?

Cette question est pertinente dans la mesure où l'on sait que même chez l'homme eugonadique, une supplémentation en testostérone est susceptible d'exercer certains effets cliniques (par exemple stimulation de la masse et de la force musculaire) en induisant des taux supraphysiologiques de testostérone (effet pharmacologique ou « dopant »). Les effets bénéfiques objectivés dans cette revue semblent plutôt correspondre à un effet physiologique de substitution, ramenant le taux de testostérone initialement abaissé dans les limites de la norme. Cinq des études rapportées ont en effet observé qu'ils étaient d'autant plus importants que le taux de testostérone était abaissé avant traitement. Elles concernaient l'amélioration de la DMO au niveau du rachis lombaire, la perception de l'état physique, la libido, la fonction érectile, et la prévention de l'ischémie d'effort chez les coronariens (corrélation inverse significative entre testostérone basale et effet thérapeutique).

Conclusions

Les études en double insu contre placebo démontrent donc de façon irréfutable plusieurs effets bénéfiques du traitement par la testostérone chez l'homme âgé, résumés dans le tableau 2. Comme le montrent également plusieurs revues citées à l'appui de cet article (3, 4, 5), ainsi qu'un autre chapitre de ce livre écrit par le Dr Jean Belaisch, les risques de ce traitement paraissent limités, prévisibles et gérables, dans la limite des 3 à 4 ans de recul dont on dispose pour l'instant avec les études les plus solides de la littérature.

On considère donc aujourd'hui justifié, après exclusion des contrindications (tableau 3), un essai de traitement par la testostérone chez les hommes qui présentent à la fois une diminution confirmée à deux reprises de la testostérone plasmatique totale, ou mieux encore biodisponible, mesurée entre 8 h et 10 h du matin, et ce par rapport au valeurs normales de l'homme de moins de 50 ans, et un ou plusieurs symptômes cliniques compatibles avec un hypogonadisme (tableau 1). Pour une évaluation complète du résultat, on aura intérêt à faire remplir avant et sous traitement un questionnaire d'évaluation simple comme l'échelle « Aging Male's Symptoms » de Heineman (13). Le traitement ne sera poursuivi, après 3 à 6 mois d'observation, qu'en cas d'amélioration d'au moins l'un des symptômes cliniques. On considère par contre qu'un traitement androgénique purement préventif (testostérone diminuée, mais absence de symptôme clinique) n'est pas justifié.

L'expérience récente de la Women Health Initiative a toutefois démontré qu'il nous faudra disposer d'autres études prospectives, avec groupe témoin traité par placebo, portant sur des populations beaucoup plus importantes numériquement, pendant des durées d'au moins 10 ans, pour écarter toute éventualité d'augmentation significative d'un risque modéré, particulièrement en ce qui concerne le cancer de la prostate. Chez l'homme aussi le traitement substitutif doit être minutieusement surveillé, et le rapport risque/bénéfice régulièrement réévalué tout au long de cette surveillance

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[13] HEINEMANN LAJ, ZIMMERMAN T, VERMEULEN A, THIEL C. A "new Aging Male's Symptoms"(AMS) rating scale. Aging Male 1999, 2 : 105-114.

Tableau 1 : Symptômes cliniques du vieillissement masculin

Symptômes somatiques :

Manque d'énergie

Diminution de la masse et de la force musculaires

Augmentation de la graisse abdominale et viscérale

Diminution de la masse osseuse, ostéoporose

Diminution de la pilosité corporelle

Sudations, bouffées vasomotrices, palpitations

Symptômes psychologiques :

Manque d'énergie

Diminution des fonctions cognitives, des capacités de concentration, de la mémoire

Diminution de la sensation de bien être

Irritabilité, dépression, insomnie

Symptômes sexuels :

Diminution de la libido

Problèmes d'érection

Retard à l'éjaculation

Tableau 2 : Bénéfices du traitement par la testostérone chez l'homme âgé.

Généralement significatifs sur :

Composition corporelle (¾ masse grasse, › masse maigre)

Densité Minérale Osseuse

Capacités et mémoire spatiales

Energie, bien-être

Variables sur :

Force musculaire (seulement membres supérieurs)

Désir, activité sexuelle et fonction érectile

Discutables ou nuls sur :

Paramètres non spatiaux de la mémoire

Humeur

Tableau 3 : Contre indications et limitations au traitement androgénique(International Consultation on Erectile Dysfunction, Paris, Juillet 1999) (Kim et al, 1999) (12).

Contre indiqué en cas de :

Cancer de la prostate

Cancer du sein

Polyglobulie

Insuffisance cardiaque sévère

A n'utiliser que sous surveillance étroite en cas de :

Symptomatologie du bas appareil urinaire

Syndrome des apnès du sommeil

Hyperlipidémie

Hyperprolactinémie mal contrôlée