Maladies de l'empreinte
parentale et assistance médicale
à la procréation

S . HAMAMAH, T. ANAHORY, H. DéCHAUD, B. HéDON

Introduction

Malgré le succès de l'assistance médicale à la procréation (AMP) dans la prise en charge du couple infertile, la fécondation in vitro classique (FIVc) et la fécondation assistée par ICSI posent de nombreuses interrogations concernant le problème de l'innocuité et les risques potentiels sur les enfants nés. Le suivi des enfants nés après FIV ne montre pas plus de malformations que la population générale en FIVc. Cependant, en ICSI, une faible augmentation d'anomalies des gonosomes ont été observées (Tarlatzis et Bill, 1998). Récemment, des études suggèrent une augmentation de l'incidence des maladies liées à l'empreinte parentale chez les enfants nés par une AMP. Mais, à l'heure actuelle, il n'y a, aucune information pour savoir si les procédures utilisées en FIVc ou en ICSI pourraient être à l'origine des anomalies observées. En effet, les enfants nés d'une AMP et atteints de des maladies liées à l'empreinte parentale sont issus de la FIV ou de l'ICSI.

Le concept de l'empreinte parentale ? 'IMPRINTING'

Selon les lois de l'hérédité génétique classique Mendéllienne établie en 1865 par Grégor Mendel, révélait une équivalence des génomes maternels et paternels dans la transmission héréditaire des caractères génétiques simples. Il en découlait une ségrégation prévisible des traits parentaux dans la descendance. Mais, d'après des observations en embryologie et en génétique, il existe des exceptions à cette règle, car les génomes paternels et maternels, malgré leur constitution génique identique, ne fonctionnent pas de façon équivalente mais complémentaire 'complémentarité fonctionnelle des 2 génomes'.

Il s'agit de modification épigénique (temporaire et réversible) apposée sur le génome durant la gamétogénèse, se produisant dans la lignée germinale et qui réduit au silence certains allèles dans les 2 sexes. Le descendant devient fonctionnellement hémizygote puisque seul l'allèle maternel ou paternel est exprimé.

L'expression des gènes dépend non seulement des la structure primaire de l'ADN, mais d'autres processus dont les modifications épigénétiques .Il existe au moins deux périodes pendant lesquelles le remodelage épigénétique ait lieu : (i) la gamétogenèse et (ii) le développement embryonnaire préimplantatoire.

Mise en évidence de l'empreinte parentale

L'hypothèse de l'existence de l'empreinte génomique chez les mammifères vient de l'observation du développement aberrant des embryons après induction expérimentale de parthénogenèse chez la souris. Les expériences de transfert nucléaire et l'étude d'anomalies chromosomiques ont clairement montré que les génomes maternel et paternel ne sont pas fonctionnellement identiques et sont tous les deux nécessaires pour le développement normal.

Par des études embryonnaires
(expériences de transfert nucléaire chez la souris)

Les pronuclei mâle et femelle sont isolés dans l'œuf et remplacés pour que l'œuf ne contienne que des chromosomes d'origine maternelle (gynogénote) ou paternelle (androgénote). Les embryons de souris ainsi manipulés sont incapables de se développer malgré un nombre normal diploïde de chromosomes.

Les embryons gynogénotes sont relativement normaux en taille et en aspect, alors que les annexes extra embryonnaires évoluaient très peu. A l'inverse, chez les androgénotes qui s'implantent, les tissus placentaires prédominants sont associés à des tissus embryonnaires mal développés (Figure 1). Dans les deux cas, le zygote n'était pas capable de se développer à terme.

De telles situations peuvent se reproduire de façon spontanée, et permettent de faire les mêmes observations. En effet, le développement d'un embryon contenant deux lots de chromosomes d'origine paternel se caractérise par un conceptus (Kajii, 1977) constitué essentiellement de trphoblaste (môle hydatiforme). Cependant, dans le cas possédant deux lots de chromosomes maternels, il se développe une tumeur ovarienne (teratôme ovarien) (Linder, 1975). Egalement, des cas de triploïdies ont été observés. Ils proviennent d'une double contribution d'un parents et de la simple contribution de l'autre. Dans le cas où la double contribution est d'origine maternelle, le placenta est sous développé et on observe un retard de croissance du fœtus associé à une macrocéphalie. En revanche, lorsque la double contribution est d'origine paternelle, le placenta est sur-développé avec une microcéphalie.

Par des études génétiques
(les produits d'avortement humain triploïdes)

Ils sont phénotypiquement différents selon que le génome supplémentaire est paternel ou maternel. Les môles qui sont composées principalement de tissu trophoblastique contiennent un complément dupliqué de chromosomes paternels.

Les kystes dermoïdes qui sont différenciés en un large spectre de tissus somatiques mais sans aucun élément placentaire, contiennent un complément de chromosomes maternels.

Disomies uniparentales (DUP)

Des expériences de reproduction utilisant des lignées de souris comportant diverses translocations chromosomiques permettent d'obtenir des DUP pour des chromosomes ou des régions chromosomiques particulières. Les DUP correspondent à la présence dans le génome de deux copies d'un chromosome donné ou d'une région chromosomique provenant du même parent. L'observation du développement de ces souris transgéniques met en évidence des gènes essentiels pour le développement qui ne sont actifs que s'ils sont localisés sur le chromosome d'origine paternelle ou maternelle. Ces études ont ainsi permis de construire une cartographie des gènes soumis à l'empreinte génomique chez la souris, déterminant les régions chromosomiques nécessitant la contribution des deux parents pour la viabilité fœtale.

Chez l'homme, les DUP peuvent se produire de façon spontanée à la suite d'une mal disjonction suivie d'un second événement de sauvtage d'une monosomie ou trisomie créées par le premier événement.

Dans les maladies humaines

Une dizaine de maladies humaines sont actuellement connues pour être associées à l'empreinte génomique. Dans ces cas, l'existence de l'empreinte se traduit par le fait que la maladie est observée avec une fréquence égale chez les hommes et les femmes mais est transmise exclusivement ou préférentiellement par l'un des parents.

Une variation de ce modèle correspond aux maladies où les deux parents peuvent transmettre le phénotype anormal, mais les formes sévères de la maladie sont transmises préférentiellement par l'un des parents.

Dans d'autres cas, l'empreinte peut être évoquée devant le phénotype d'une maladie observé de façon récurrente associé à des DUP pour le chromosome ou une région chromosomique particulière.

Caractéristiques générales de gènes
soumis à l'empreinte

Grâce aux homologies existant entre génome humain et génome murin d'une part et grâce à l'étude des DUP d'autre part, les chromosomes humains susceptibles de contenir des régions soumises à l'empreinte ont pu être odentifiés. Environ une cinquantaine de gènes sont actuellement connus pour être soumis à l'empreinte. Ils présentent comme principale caractéristique d'être organisés en groupes au sein de régions soumises à empreinte et de posséder dans leurs séquences codantes, ou à proximité, des régions ayant une méthylation différentielle (DMR).

La plupart des gènes autosomiques ont une expression biallélique. Toutefois, il existe un certain nombre de gènes soumis à l'empreinte, c'est à dire exprimés de façon monoallélique par un seul allèle (d'origine maternelle ou paternelle).

La base moléculaire de l'empreinte est épigénétique : deux allèles identiques en séquence nucléotidique mais d'origine parentale différente sont régulés différemment dans le même noyau. Ce processus est réversible : l'allèle silencieux (tagué) peut être réactivé quand il passe à travers la lignée germinale du sexe opposé et l'allèle exprimé peut être rendu muet. En général, les gènes soumis à empreinte s'organisent en cluster de plus de 1 Mb.

Les régions soumises à empreinte ont un certain nombre de caractéristiques communes :

- Méthylation différentielle de l'ADN

- Transcription de l'ARN spécifique d'allèle

- Transcription anti-sens

- Modification des histones

- Temps de réplication différent.

Des travaux récents ont souligné le rôle régulateur des DMR. Ces régions de l'ADN comportent un niveau de méthylation des CpG différent selon l'origine parentale. Les changements de méthylation des DMR constituent des lésions épigénétiques.

Une majorité des ces gènes ayant des fonctions importantes, en particulier dans la croissance fœtale, le métabolisme et la régulation endocrine. L'identification de ces phénomènes d'empreinte génomique a permis de mieux comprendre la physiopathogénie d'un certain nombre de maladies génétiques et nous assistons actuellement à un accroissement rapide du nombre de pathologie en relation avec le phénomène d'empreinte, principalement en cancérologie et en développement.

Empreinte génomique et pathologie humaine

Avant d'exposer les résultats des études sur les maladies de l'empreinte parentale et l'AMP, il convient de définir le Syndrome d'Angelman et le Syndrome de Beckwith-Wiedemann que l'on va aborder, tant sur le plan clinique que génétique,

Syndrome d'Angelman (AS)

Ce syndrome, du nom du pédiatre anglais qui l'a décrit pour la première fois en 1965, touche 1/12 000 à 1/20 000 naissances (Moncla et al, 1994).

Clinique

Critères diagnostics constants :

- Déficience mentale sévère

- Retard du développement moteur

- Absence de langage

- Ataxie avec démarche raide et saccadée

- Sourires et rires très faciles avec épisodes d'hyperexcitabilité se traduisant par un battement des avant-bras

- Difficulté d'attention

Critères de diagnostic fréquents (plus de 80 %)

- Infléchissement de la croissance cérébrale

- Epilepsie débutant en général avant l'âge de 3 ans

- Anomalies de l'électroencéphalogramme

- Troubles du sommeil

Signes associés (20-80 %)

- Dysmorphie cranio-faciale

- Strabisme

- Hypopigmentation oculocutanée

- Scoliose

Génétique

C'est l'absence de contribution maternelle du gène UBE3A qui est responsable du syndrome. Seule la copie maternelle de ce gène est active dans le cerveau, alors que l'expression est biallélique partout ailleurs. Les différentes anomalies moléculaires décrites sont :

- pour 70 % des malades, une délétion de la région AS du chromosome 15 d'origine maternelle,

- une mutation du gène UBE3A pour 20 % des malades,

- une disomie uniparentale est responsable de 5 % des cas,

- une mutation du centre d'empreinte dans environ 5% des cas.

Syndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS)

Le BWS est un syndrome hétérogène associant une macrosomie et une prédisposition aux tumeurs embryonnaires qui touche 1/13700 naissances (Weksberg et al, 2003).

Le diagnostic est basé sur des signes cliniques, mais il n'existe pas de critères cliniques consensus (Gicquel et al, 2003).

Les critères cliniques majeurs sont :

- Macroglossie (>95 % des patients)

- Macrosomie (>90 %) définie par une croissance pré et/ou post-natale > au 97ème percentile. Ce trait s'accentue dans la petite enfance puis tend à diminuer quand l'enfant grandit.

- Anomalies de la paroi abdominale (80 %) : omphalocèle, hernie ombilicale

- Viscéromégalie (30 %) : reins, foie, rate, pancréas et glandes surrénales.

Signes cliniques mineurs :

- Hypoglycémie néonatale (40 %)

- Anomalies rénales

- Anomalies des oreilles

- Noevus facial flammeus (30 %)

- Hémihyperplasie (25 %)

- Polyhydramnios

- Prématurité

- Hypertrophie placentaire

- Cardiomégalie

- Hémangiome

- Augmentation de l'âge osseux

- Faciès caractéristique : hypoplasie de la partie médiane de la face, « infra-orbital creases ».

Les tumeurs embryonnaires :

Elles se développent généralement pendant les six premières années de la vie et touchent 7.5 % des BWS :

- Tumeur de Wilms

- Neuroblastome

- Carcinome adrénocortical

- Hépatoblastome

- Rhabdomysarcome

- Gonadoblastome

Génétique

Le SWB est en rapport avec des anomalies génétiques et épigénétiques de la région 11p15 responsables d'un défaut de contribution des gènes exprimés à partir de l'allèle maternel (comme les gènes CDKN1C et H 19 ayant des fonctions antiprolifératives) et/ou d'un excès de contribution des gènes exprimés à partir de l'allèle paternel (comme le gène du facteur de croissance fœtale IGF2) (Gaston et al, 2001).

Les anomalies de méthylation comptent pour 70 % des malades BWS et parmi elles la déméthylation du gène KCNQ10T (dont la fonction pourrait être celle d'un centre d'empreinte) (Cleary et al, 2001 ; Fitzpatrick et al, 2002) compte pour 60 % des cas (Gaston et al, 2001).

Les autres anomalies sont génétiques et correspondent soit à des mutations de CDKN1C (5 % des cas) soit à des isodisomies paternelles de la région 11p15 (25 % des cas).

Syndrome de Prader-Willi (PWS)

Clinique

Ce syndrome touche 1/15000 naissance, il est caractérisé par :

- une hypotonie sévère de la période néonatale

- une hyperphagie entraînant une obésité

- une petite taille post-natale

- un hypogonadisme hypogonadotrophique

- des mains et des pieds courts

- retard mental modéré.

Génétique

Cette affection est résulte de l'absence ou de l'inactivation d'un ensemble de gènes de la région 15q12 du chromosome paternel, les différents mécanismes en cause sont :

(i) délétion de la région PWS du chromosome 15 paternel pour 70 % des malades,

(ii) disomie uniparentale maternelle du chromosome 15 pour 28 % des malades,

(iii) mutation du centre d'empreinte (2 %). Dans ce dernier cas les cellules germinales perdent la possibilité de donner l'épigénotype approprié, ainsi dans le PWS, l'enfant à hérité de son père un chromosome 15 avec un épigénotype maternel.

Les maladies de l'empreinte parentale
chez les enfants nés après FIV ou ICSI

Plusieurs études contrôlées portant sur le développement physique et psychologique des enfants n'ont montré aucune anomalie imputable à la FIVc. Le taux de malformations à la naissance est identique à celui de la population générale. Cependant, en ICSI l'enfant le plus âgé a 11 ans et donc le recul est insuffisant pour conclure. Les données actuelles sont pour l'essentiel rassurantes, mais quelque peu contradictoires. Les divergences proviennent surtout des classifications, qui ne comptabilisent pas les anomalies de la même façon. La plupart des séries montrent des taux de malformations majeures identiques à la population générale, entre 2.5 et 3 % , mais un taux d'anomalie des gonosomes plus élevé.

Les risques encourus en cas d'ICSI sont théoriquement de deux ordres : d'une part liés à la technique elle-même, et d'autre part en rapport avec l'étiologie, c'est-à-dire avec une pathologie parentale, essentiellement masculine, qui pourra toucher l'enfant si la barrière physiologique que constitue la stérilité est franchie.

Syndrome d'Angelman

Depuis 2002, des rapports scientifiques semblent indiquer une augmentation de l'incidence des maladies de l'empreinte parentale après FIVc ou ICSI. En effet, Manning et al (2000), avait pourtant publié des résultats encourageants. L'analyse du profil de méthylation de la région 15q11-q13 chez 92 enfants nés de l'ICSI dont 83 avec sperme éjaculé n'a retrouvé aucune anomalie. L'auteur en a conclue l'absence de risque supplémentaire de présenter un défaut de méthylation de l'ADN après ICSI. En revanche, Cox et al (2002) a rapporté deux cas de Syndrome d'Angelman chez des enfants nés de l'ICSI. Les deux enfants rapportées présentent les critères cliniques du Syndrome d'Angelman. La première est une enfant de 3 ans dont le père était atteint d'une OAT. Au moment de la tentative, la mère était âgée de 33 ans et son père de 31. La seconde est une fillette de 32 mois dont le père était atteint d'oligospermie secondaire à un hypogonadisme hypogonadotrophe. Dans les deux cas, les enfants et leurs parents avaient un caryotype normal.

Les études FISH et microsatellite ont révélé des chromosomes 15 normaux d'origine biparentale. Les profils de méthylation des chromosomes 15 étaient normaux chez les parents mais pas chez leurs enfants .

Aucune anomalie du centre d'empreinte du syndrome d'Angelman, ni délétion ni mutation, n'a pu être mise en évidence.

Est-ce une coïncidence ou lié à la technique de l'ICSI ? Les auteurs écartent l'hypothèse de la coïncidence pour quatre raisons :

1 - Dans la population générale, la majorité des AS est due à une délétion 15q, alors que les défauts de l'empreinte représentent moins de 5 % des cas. Ici, dans les deux cas observés, il s'agit d'un défaut de l'empreinte.

2 - L'empreinte maternelle du chromosome 15 est mise en place après la fécondation. L'absence de délétion du centre d'empreinte et le profil mosaïque d'expression situent le défaut épigénétique à un stade postzygotique.

3 - L'ICSI court-circuite certaines des étapes normales de fécondation et d'activation des ovocytes. Il est possible que l'ICSI contrecarre la production ou la fonction de facteurs transactivateurs ou de structures locales nécessaires à l'empreinte maternelle du chromosome 15.

4 - Young et al (1998, 2001) a observé que dans certaines conditions de culture in vitro, des préembryons de moutons qui avaient été fécondés in vivo conduisaient à une macrosomie fœtale, associée à une hypométhylation de IgF2r. Ceci conduit à penser que l'empreinte maternelle du préembryon est vulnérable face à des facteurs extérieurs.

Il est à noter que les auteurs ne nous ont donné aucune information concernant la taille de la cohorte qu'ils ont suivi. En outre, ils écartent un peu rapidement la responsabilité des agents de l'environnement et de l'infertilité masculine dans la survenue de ces syndromes.

Plus récemment, Orstavik et al (2003) a publié un case report qui fait écho à l'article précédent. Les auteurs présentent le cas d'une petite fille de 3 ans et demi, conçue par ICSI. Son père, déjà géniteur, ne présentait pas d'anomalie spermatique. L'ICSI a été envisagé après plusieurs grossesses extra-utérines, fausses-couches et échec de la FIVc.

Les analyses génétiques montrent une absence complète de bande maternelle méthylée en l'absence de délétion du centre d'empreinte. Les auteurs insistent sur le caractère normal des analyses spermiologiques du père afin d'écarter toute responsabilité de la stérilité masculine dans la survenue des maladies liées à l'empreinte dans le cadre de l'ICSI. Ils évoquent aussi la possibilité d'une histoire familiale d'anomalie de l'ovogenèse puisque la grand-mère maternelle avait elle aussi présenté des avortements spontanés à répétition.Syndrome de Beckwith-Wiedemann (BWS)

Chez les moutons et les bovins, Young et al. (1998 et 2001) ont montré que des anomalies épigénétiques étaient impliquées dans la survenue du « Large offspring syndrome » (LOS). Les animaux atteints présentent différents symptômes dont une macrosomie fœtale. Dans les deux espèces, ce syndrome apparaît après exposition a des facteurs environnementaux inhabituels de l'embryon entre le stade de fécondation et le stade blastocyste. Le LOS est lié à la perte de l'empreinte du gène codant pour le récepteur de IGF2 qui permet l'internalisation et la dégradation de IGF2 et a ainsi une action anti-proliférative.

Chez l'homme, dans une étude prospective, DeBaun et al (2003), a rapporté 7 enfants (2 après FIVc et 5 après ICSI) dont un après don d'ovocytes présentant le BWS. Ce sont des cas sporadiques qui n'ont pas de particularités cliniques. 6 des 7 enfants présentant un BWS ont pu être testés :

- 5 présentent une hypométhylation de LIT1

- 1 présente en plus une hyperméthylation d'H19

- 1 ne présente aucune anomalie du profil de méthylation.

D'après le Center for Disease control, 0.76 % des naissances sont issues de l'AMP en 1999. Dans ce registre de BWS, 4.6 % (3/65) des naissances après AMP. Il semble donc qu'il y ait 6 fois plus de risque d'avoir un enfant atteint de BWS après AMP que dans la population générale. Pour les auteurs, ce risque est sous-estimé puisque l'information sur le mode de conception n'est systématique que depuis 2001.

Bien que le recul soit encore insuffisant, les auteurs prédisent une augmentation de survenue des cancers avec la PMA, puisque associés aux BWS et se manifestant plus tardivement dans l'enfance.

Comme pour le Syndrome d'Angelman, c'est l'allèle maternel qui est en cause, ce qui permet vraisemblablement d'écarter la responsabilité du défaut de différentiation spermatique.

On peut admirer l'esprit critique des auteurs qui mentionnent l'éventuel biais de recrutement lié au registre, tout en ne comprenant pas pourquoi ils recruteraient plus d'enfants issus de l'AMP. Egalement, ils soulignent la limitation liée au faible échantillonnage (65 enfants). Ils poursuivent leur étude pour essayer d'identifier le facteur responsable : conditions de culture de l'ovocyte, temps d'exposition à certains milieux de culture, stade de différentiation du sperme au moment de la microinjection, et ICSI elle-même.

Maher et al (2003) dans une étude rétrospective concernant149 patients atteints de BWS, a tenté de déterminer s'il existe une association entre ICSI et BWS. 4 % (6 /149) des enfants atteints de BWS étaient issus de l'AMP. Parmi les 6 cas : 3 ICSI, 3 FIVC dont un est un jumeau homozygote.

Les analyses génétiques et épigénétiques réalisées que chez certains ont montré :

- absence de DUP chez les 4 enfants testés

- perte de la méthylation maternelle de KvDMR1 chez les deux enfants analysés. Comme le soulignent les auteurs, contrairement aux syndrome d'Angelman après ICSI où le mécanisme est épigénétique et différent de celui habituellement retrouvé dans ceux de la population générale, ici, la perte de méthylation de l'allèle maternel est le mécanisme le plus commun.

Il y a quelques mois, Gicquel et al (2003) dans une étude rétrospective comprenant 149 patients présentant les critères cliniques de BWS (102 formes complètes et 47 incomplètes) ainsi que des anomalies génétiques ou épigénétiques du locus 11p15. 6 enfants sur 149 sont nés de l'AMP (4 FIVc et 2 ICSI) dont un après congélation-décongelation. Ils présentent tous de façon sporadique une hypométhylation de degré variable (72 à 100 %) de l'allèle maternel de KvDMR1 de la région KCNQ10T.

Dans cette série, 4 % des naissances sont issues de l'AMP alors qu'elle intervient seulement dans 1.3 % des naissances dans la population française en général. L'importance de L4amp est donc ici surreprésentée et il existe un lien statistiquement significatif entre l'AMP et le risque de présenter un BWS (odds ratio de 3.2). Ce risque est le même que celui évalué par Maher et al (2003), mais plus faible que celui de DeBaun et al (2003).

Il est dommage de constater que nous n'avons aucun renseignement sur la durée de l'étude, les causes parentales du recours à l'AMP ni l'âge des parents. Il aurait été intéressant de connaître leurs hypothèses quant à la survenue de BWS chez un jumeau dyzygote issu de l'AMP.

Conclusion

Il est très difficile d'évaluer l'impact des techniques de fécondation in vitro avec ou sans microinjection par ICSi sur la fréquence des maladies liées à l'empreinte parentale. Sans sombrer dans la psychose, la gravite du sujet nécessite de souligner certains points : (i) l'importance du suivi à long terme des enfants nés de la FIVc ou de l'ICSI, voire de leur descendance ; (ii) dans les études publiées, détail des différents protocoles utilisés de la stimulation ovarienne jusqu'aux milieux de cultures utilisés.

Ces travaux nous amènent à réfléchir à deux fois avant toute application à l'homme des approches plus interventionnistes. Même si ces approches partent d'un bon sentiment, elles ne peuvent ignorer la complexité et la fragilité de ces premières étapes de la vie qui sont le zygote et l'embryon durant son développement précoce.

Bibliographie

[1]   Clayton-Smith J, Laan L. Angelman syndrome : a review of the clinical and genetic aspects. J. Med. Genet. 2003 ; 40 : 87-85

[2]   Cleary MA, Van Raamsdonk CD , Levorse J, Zheng B, Bradley A, Tilghman SM. Disruption of an imprinted gene cluster by a targeted chromosomal translocation in mice. Nat Gent 2001; 29, 78-82

[3]   Cox G, Bürger J, Lip V, Mau U, Sperling K, Wu BL, Horsthemke B. Intracytoplasmic sperm injection may increase the risk of imprinting defects. Am. J. Hum. Genet. 2002 ; 71 : 162-164

[4]   DeBaun MR, Niemitz EL, Feinberg AP. Association of in vitro fertilization with Beckwith-Wiedemann syndrome and epigenetic alterations of LIT1 and H19. Am. J. Hum. Genet. 2003 ; 72 : 000-000

[5]   Fitzpatrick GV, Soloway PD, Higgins MJ. 'Regional loss of impriting and growth defiency in mice with a targated deletion of KvDMR1. Nat Genet 2002; 32, 426-431

[6]   Kajii T. Androgentic origin of hydatiform mole. Nature 1977; 268: 633-635.

[7]   Gaston V, Le Bouc Y, Soupre V, et al. Analysis of the methylation status of the KCNQIOT and H19 genes in leukocyte DNA for the diagnosis and prognosis of Beckwith-Weidmann syndrome. Eur.J.Hum.Gent 2002; 9, 409-418

[8]   Gicquel C, Gaston V, Mandelbaum J, Siffroi JP, Flahaut A, Le Bouc Y. In vitro fertilization may increase the risk of Beckwith-Wiedemann syndrome related to the abnormal imprinting of the KCNQ10T gene. Am. J. Hum. Genet. 2003 ; 72 : 1338-1341

[9]   Linder D. Parthenogenetic origin of benign ovarian teratomas. N England J 1975; 292: 63-66.

[10]   Maher ER, Brueton LA, Bowdin SC, Luharia A, Cooper W, Cole TR, Macdonald F, Sampson J R, Barratt CL, Reik W, Hawkins MM. Beckwith-Wiedemann syndrome and assisted reproduction technology. J. Med. Genet. 2003 ; 40 : 62-64

[11]   Manning M, Lissens W, Bonduelle M, Camus M, De Rijcke M, Liebaers I, Van Steirteghem A. Study od DNA-methylation patterns at chromosome 15q11-q13 in children born after ICSI reveals no imprinting defects. Mol. Hum. Reprod, 2000 ; 6 : 1049-1053

[12]   Moncla A, Livet M, Malzac P, Voeckel M, Mattei M, Mattei JF , Giraud F. Le Syndrome d'Angelman. Arch. Pediatr. 1994 ; 1 : 1118-1126

[13]   Orstavik K, Eiklid K, Van Der Hagen C, Spetalen S, Kierulf K, Skjeldal O, Buiting K. Another case of imprinting defect in a girl with Angelman Syndrom who was concerived by intracytoplasmic sperm injection. Am. J. Hum. Genet. 2003 ; 72 : 218-219

[14]   Tarlatzis BC, Bill H. Survey on intracytoplasmic sperm injection: report from the ESHRE ICSI force. 1998 Hum Rep, 13 : 166-177

[15]   Weksberg R, Smith A C, Squire J, Sadowski P. Beckwith-Wiedemann syndrome demonstrate a role for epigenetic control of normal development. Hum. Mol. Genet. 2003 ;12 : R61-R68

[16]   Young L, Fernandes K, McEvoy T, Butterwith S, Gutierrez C, Carolan C, Broadbent P, Robinson J, Wilmut L, SinclairK.. Epigenetic change inIGF2R is associated with fetal overgrowth syndrom after sheep embryo culture. Nat Genet. 2001 ; 27 : 153-154

[17]   Young L, Sinclair K, Wilmut L. Large offspring syndrome in cattle and sheep. Rev Reprod 1998 ; 3 :155-163.

   MALADIES DE L'EMPREINTE PARENTALE ET ASSISTANCE MéDICALE à LA PROCRéATION   267

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Figure 1. Le principe du développement des embryons uniparentaux.

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