C. RONGIèRES

L'utilisation des gonadotrophines a fait son apparition dans les années 1960 et une première grossesse a été attribuée aux HMG dans les années 1962. Avec l'apparition de la FIV et autres techniques d'AMP les principes de la stimulation ovarienne ont changé et on est passé d'une stimulation mono-folliculaire à une stimulation pluri-folliculaire dans le but d'obtenir le maximum d'ovocytes matures. L'apparition des agonistes de la GnRH dans les années 1980 a entraîné une plus grande consommation de gonadotrophines. Les gonadotrophines recombinantes ont été mises sur le marché en 1996-1997. Leur légitimité reposait sur une maîtrise de leur production, l'absence de toute trace de LH donc un produit pur et une éventuelle sécurité sanitaire dans la mesure où il ne s'agissait pas de produit d'extraction humaine. L'efficacité de ces produits comparativement aux hMG ou aux FSH urinaires purifiées a été démontrée sur de nombreuses études. Le coût de ces produits est par contre trois fois plus élevés que celui des produits urinaires récemment remis sur le marché en France. Les antagonistes de la GnRH utilisés depuis 2000 ont apporté d'emblée une facilité thérapeutique aussi bien pour les patientes que pour les médecins. Un apprentissage est pourtant nécessaire comme toute nouvelle molécule. Enfin les dernières nées sont la LH et l'HCG recombinantes dont l'intérêt de l'une n'est pas encore démontrée et la possible auto-injection de l'autre n'a pas encore mis aux rancarts l'hCG urinaire. Tous ces produits nous amène à réfléchir sur leur intérêt thérapeutique et les innovations technologiques qu'elles pourraient apporter.

Les objectifs des praticiens ont changé. Si le premier critère de la réussite d'un traitement est la grossesse évolutive ce ne doit plus être au détriment de la santé des patientes (OHSS) ou de la santé des enfants (grossesse multiple). La qualité prime sur la quantité. Il semble aussi que s'éveille une conscience collective sur la part de responsabilité des coûts des traitements et qui ne sera pas sans effet sur les choix thérapeutiques.

La FSH

Les gonadotrophines urinaires sont de retour après quelques années d'absence totale en France. Certains s'en sont réjouis, d'autres ont considéré cela comme une régression. Nous sommes nous posés les vraies questions : efficacité, coûts, satisfaction des patientes et sécurité sanitaire. Dans une première phase, de nombreux articles depuis la mise sur le marché des rFSH ont comparé les deux types de protocoles. Les résultats tendaient à démontrer une meilleure efficacité des rFSH. Il est à noter que la quasi totalité des articles comparaient les rFSH avec les FSH hautement purifié HP que l'on appellera ici les uFSH.

Daya et al avaient repris une série de 12 articles comparant rFSH aux HMG ou aux uFSH en FIV/ICSI. 5 articles sur les 12 ont comparé les rFSH aux HMG et datent de 95 ou avant. Ce sont les articles les moins puissants. Toutes les patientes étaient sous agonistes. Sur un total de 2 875 cas dont 1556 ont eus des rFSH et 1319 des uFSH, le taux de grossesses par cycle débuté est significativement meilleur avec les FSH recombinantes que les urinaires (OR 1.20 [1.02-1.42]). Les auteurs soulevaient la possibilité que des résultats différents auraient pu ne pas être publiés et seraient un biais dans les résultats de cette analyse. Cependant l'ampleur de l'échantillon était largement suffisant pour cette démonstration.

Hoomans et al avaient montré sur une étude randomisée l'efficacité de la rFSH à dose fixée de 150 UI par rapport à une dose fixée de 225 UI de uFSH. Avec 83 et 82 patientes dans chaque groupe, ils ont bien sur eu une différence significative du nombre d'unités totales de FSH mais aussi un taux de développement des embryons et donc d'embryons congelables supérieur avec les rFSH qu'avec les uFSH. Il n'existait pas de différence entre les deux groupes en ce qui concerne le nombre d'ovocytes recueillis, le taux de grossesse par cycle ou par transfert.

Frydman et al avaient utilisé une étude randomisée en double aveugle, Schats et al une étude randomisée en simple aveugle. Ils démarraient tous les deux avec des doses de 150 UI par jour sous agoniste de la GnRH. Chaque groupe comprenait plus de 100 patientes, 139 pour Frydman et 232 pour Schats. Leurs résultats étaient superposables. Il n'existait pas de différence entre les groupes pour les taux de grossesses par cycle, par transfert, les taux de fausses couches et les naissances d'enfants. Mais ils retrouvaient de façon significative dans le groupe des patientes sous rFSH : moins de jours de traitement, moins de doses de FSH utilisé avec comme corollaire moins de réajustement de traitement par augmentation des doses, plus d'ovocytes récupérés et un meilleur taux de clivage (Tableau 1). Lenton et al ne retrouvaient aucune différence sur une étude randomisée mais sans aveugle et sur 69 patientes dans chaque groupe. Ne retrouvant pas de différence significative, les valeurs de P n'étaient pas données et on ne sait pas si cela tendait vers une significativité. La puissance de l'étude pouvait être discutée du fait d'un effectif réduit par groupe.

Les dernières études sorties sur la comparaison hMG et rFSH sont basées soit sur une méta-analyse de la littérature, soit sur une étude rétrospective, soit sur une méthode statistique complexe extrapolant des résultats (van Wely 2003, Al-Inany 2003, Goldfarb 2003, Silverberg 2002, Romeu 2003). La recherche du coût-efficacité est au cœur du débat. Pour les uns, il n'y a pas de différence retrouvée pour les autres, l'efficacité serait plus grande dans le groupe des recombinantes avec un coût équivalent voire moindre.

L'évidence serait d'effectuer une étude randomisée prospective en double aveugle sur une population homogène suffisante pour rendre les résultats suffisamment puissants. Les objectifs en FIV des praticiens ont changé avec une moyenne d'ovocytes recueillis moindre du fait d'une stimulation plus douce en général et un nombre d'embryons transférés qui commencent en France à se généraliser à 2. Nous sommes loin des critères retenus il y a 10 ans. L'étude du coût efficacité est également de notre responsabilité si l'on veut garder notre libre arbitre sur le choix thérapeutique. Ce type d'études quel que soient leurs résultats permettraient aux médecins de la FIV d'imposer des arguments pour une pratique clinique cohérente. Pour les gonadotrophines, les innovations technologiques vont changer notre état d'esprit pour une meilleure pratique clinique.

La LH recombinante

Il avait été dit que l'administration de LH exogène pour la stimulation ovarienne n'était pas utile voire même délétère à la croissance folliculaire et à la maturation ovocytaire chez des patientes normogonadotrophiques.

Pourtant sur le rôle de la LH dans la folliculogénèse, on peut reprendre deux idées maîtresses :

- La LH sans être indispensable en phase folliculaire précoce contribue à un seuil minimal d'estradiol.

- Durant la phase folliculaire tardive, la LH stimule la stéroïdogénèse directement sur les cellules de la granulosa

Fleming et al avaient comparé 20 patientes qui présentaient une LH < 0.5 UI à 41 patientes avec une LH normale, en milieu de phase folliculaire. Ces patientes étaient sous Busériline nasale® et stimulées par de la FSH HP. Ils avaient retrouvé une différence significative du taux fécondation, du taux d'estradiol par le diamètre total des follicules, non par le nombre de follicules et du nombre d'embryons surnuméraires en faveur des LH normales. Par contre, il n'existait pas de différence entre les deux groupes sur le taux de formation des blastocystes. Dans cette étude, la suppression excessive de LH mettait en évidence un moins grand nombre d'embryons surnuméraires donc congelables mais une compétence au développement jusqu'au stade blastocyste inchangée (Tableaux 2 et 3).

Agrawal et al sur une méta-analyse mettaient en évidence une supériorité des FSH recombinantes (rFSH) seules sur les HMG dans les protocoles sans agoniste, pas de différence entre les deux modes de stimulations dans les protocoles courts (1 étude valable seulement) et dans les protocoles longs par agoniste. L'ajout de LH exogène sans suppression de la LH endogène n'auraient pas d'intérêt voire pourrait être délétère. La LH résiduelle dans les protocoles longs pourrait être suffisante pour garder un bénéfice de la LH en fin de phase folliculaire. Tout repose alors sur la nécessité d'un taux résiduel de LH qui supérieur à 1 UI/L semblerait suffisant pour une folliculogénèse normale. Pour l'obtenir et en s'appuyant sur les expériences des patientes présentant un hypogonadisme hypogonadotrope, les doses seraient de 75 UI par jour, suffisantes à une stéroïdogénèse pour le développement optimal du follicule et à introduire quand le taux résiduel de LH est inférieur à 1.

Ainsi il pourrait y avoir un bénéfice à rajouter de la LH en cas de LH résiduelle basse en fin de phase folliculaire. Quelques études ont montré l'importance de la LH en fin de phase folliculaire. Westergaard et al en 2000 sur une étude rétrospective ont montré qu'un taux de LH bas en milieu de phase folliculaire augmentait les pertes fœtales précoces (Tableau 4).

Balash et al en 2001 n'avaient pas retrouvé sur une étude rétrospective d'augmentation de fausses couches précoces mais seulement une diminution du taux d'implantation (Tableau 5).

Une étude récente de Humaidan a tenté de retrouver des valeurs seuils plus fines de la LH. Ainsi trop peu de LH serait délétère mais semble-t-il moins que trop de LH (Tableau 6).

Fort de ces résultats, il était important de donner une place réelle à la LH recombinante. Ce n'est pas encore fait. Quelques études ciblées randomisées prospectives n'ont pas montré d'avantage à la LH en systématique voire même de plus mauvais résultats (Tableaux 7 et 8). On peut conclure que la LH recombinante n'a pas sa place partout dans toutes les stimulations. Elle peut probablement apporter de meilleurs résultats chez des patientes qui ont d'emblée des taux de LH bas. L'introduction des antagonistes de la GnRH du fait de la profonde dépression de LH qu'ils entraînent pourraient bénéficier d'un apport de LH exogène (hMG ou LH recombinante ?).

Effets des antagonistes

L'arrivée des antagonistes sur le marché a perturbé certaines règles. Dans le cadre de protocole permettant son utilisation avec des patientes définies comme « bonnes répondeuses », les résultats obtenues ont été satisfaisants. Les travaux avec le Cetrorelix® (AstaMédica) ont été menés curieusement avec des HMG à l'ère de la rFSH. Les études concernant Orgalutran® (Organon) ont utilisé des FSH recombinantes.

Dans une étude récente, Olivennes et al comparent antagonistes en simple dose de 3 mg de Cétrorelix® et agonistes retard (Decapeptyl® 3 mg Ipsen Biotech) chez des patientes stimulées par des HMG. Les patientes sous antagonistes ont moins d'ovocytes et d'embryons, autant d'ovocytes matures et de taux de fertilisation et plus de grossesses par rapport au protocole long classique. Diedrich et al comparent antagoniste à doses multiples de 0,25 mg de Cetrotide® à agoniste intranasal journalier associé à une stimulation par HMG. Ils retrouvent un temps de traitement plus court, un nombre d'ampoules moindre, un taux d'estradiol le jour de l'hCG moins élevé et moins d'ovocytes de façon significative avec les antagonistes. Par contre dans les deux groupes, le taux de LH pendant la stimulation est similaire, ainsi que le nombre de transfert par cycle commencé, le nombre de grossesses cliniques et le nombre d'enfants nés par embryons replacés. Enfin, l'European Orgalutran® Study Group effectue une étude randomisée antagoniste à dose quotidienne à 0.25 mg versus agoniste (buseriline intranasale à dose quotidienne) avec une stimulation par FSH recombinantes. Il n'existe pas de différence significative entre les deux groupes pour les taux de LH pendant la stimulation, les taux d'implantation, de grossesses cliniques et évolutives. Dans cette étude, ils ont également regardé les résultats après décongélation et retrouvent un taux de grossesses comparables.

En conclusion, il n'existe pas de différence entre les traitements agonistes/antagonistes que ce soit à dose quotidienne ou en « single dose ». Les taux de LH chutent au moins à partir du 9e jour mais restent comparables aux taux de LH sous agonistes et > 1 UI/L. Il n'existe pas encore de travaux sur l'antagoniste « single dose » et les traitements par FSH recombinants.

Les résultats n'ont pas montré de différence statistiquement significative en terme de taux de grossesses et de naissances vivantes par cycles. Il s'agissait de résultats au sein de protocoles ciblés. Il en a été différemment lorsque les centres ont commencé dans leur centre au tout venant des couples.

Il existe un temps d'apprentissage que l'on avait bien démontré dans notre centre . On avait rétrospectivement regardé les résultats de nos stimulations quand on utilisait de l'hMG à l'introduction du Cetrotide 3 mg. De Sept 2000 à janvier 2001, 201 patientes ont reçu du Cetrotide® 3 mg. Les patientes sélectionnées étaient définies comme de mauvaises répondeuses (FSH> 10 UI ou > 38 ans) ou il s'agissait d'échecs des traitements agonistes antérieurs. Les 115 premières patientes ont été stimulées sous FSH recombinantes seules (Groupe A) les 86 patientes suivantes ont reçu rFSH + hMG à partir du Cetrotide® 3 mg (Groupe B). Aucune différence significative n'a été retrouvé pour l'âge, les dosages hormonaux de base, l'IMC, la technique utilisée (FIV/ICSI) ou le rang de tentative. Les résultats sont résumés dans le tableau 10.

Il est bien démontré aujourd'hui qu'il existe une diminution des OHSS sous antagoniste, ce qui en fait un candidat intéressant dans les traitements de FIV des patientes SOPK. De même après avoir longtemps couru après les traitements purs des patientes mauvaises répondeuses, il devient de fait le traitement de choix de celle-ci. Mais pas ou peu d'études à ce jour ont spécifiquement étudié ces populations.

Dans notre centre nous avons initié deux études prospectives randomisées. L'une comparant les deux formes de Cétrotides sous rFSH et l'autre étudiant l'intérêt de la LH exogène sous la formes d'hMG à 75 UI à l'introduction du Cetrotide 3 mg. Les résultats intermédiaires ont montré aucune différence de résultats entre le Cetrotide ® « Single dos » et « multiple dose » en terme de taux de grossesses cliniques obtenues (Tableau 11). L'hMG n'augmenterait pas les taux de grossesses mais diminuerait les taux de fausses couches spontanées (Tableaux 12 et 13).

Les antagonistes de la GnRH ont encore beaucoup à nous apprendre. Il reste encore à connaître l'impact réel de la chute de la LH et l'intérêt à introduire de la LH recombinante. Une première attitude a été également de mettre les antagonistes le plus tard possible dans la phase folliculaire. Devroey et al (2003) tendent à considérer qu'au contraire cela met en jeu l'implantation embryonnaire et qu'il faudrait donc l'introduire plus tôt justement pour éviter des taux de LH trop élevés en début de phase folliculaire. La phase lutéale est en cours d'étude dans notre centre et est très mal connue à l'heure actuelle sous antagonistes.

L'HCG recombinante

La LH et l'hCG sont structurellement semblables et stimulent toutes les deux le récepteur de la LH. Une hCG recombinante (Ovitrelle® Serono) a été récemment mise sur le marché. Deux études prospectives randomisées ont montré que l'injection de 250 mg de rhCG sont équivalents voire meilleurs que le déclenchement par hCG urinaire à 5000 UI (Driscoll 2000, European Recombining Human Chorionic Gonadotrophin study group 2000). Les mêmes résultats sont retrouvés dans une autre étude randomisée propsective en comparant 205 mg et 500 mg de rhCG à 10 000 UI d'uhCG. L'intérêt de cette hCG serait de rendre une stimulation de l'ovulation en FIV et hors FIV tout recombinant mais surtout de permettre aux patientes de s'effectuer elle-même cette injection sous cutané souvent tard le soir ce qui entraînait beaucoup de difficultés pour faire cette injection par une infirmière. Elle n'a pas encore pris sa place du fait du manque d'habitude des praticiens et de leurs inquiétudes sur la qualité de leurs résultats.

Conclusion

Les technologies nouvelles apportent indéniablement un confort pour les patientes en terme de souplesse, d'adaptation et de facilité d'emploi. Certaines nouvelles molécules ont changé certaines données et méritent des précisions par des études lardes et prospectives. Les deux grosses questions restent l'intérêt de la LH recombinante dans les protocoles sous rFSH et l'amélioration des protocoles sous antagonistes pour optimiser les résultats. Certes ces innovations ont des avantages indéniables mais ils engendrent souvent un coût important et doivent donc aussi défendre leur place sur le marché.

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[10]   Hoomans E.H.M, Andersen A.N, Loft A, Leerentveld A, van Kamp A.A, Zech H A prospective, randomized clinical trial comparing 150 IU recombinant follicle stimulating hormone (Puregon) and 225 Iu highly purified follicle stimulating hormone (Metrodin-HP) in a fixed-dose regimen in women undergoing ovarian stimulation Hum Reprod,1999 ;14 :2442-2447

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[14]   Romeu A, Balasch J, Ruiz Balda JA, Barri PN, Daya S, Auray JP, Duru G, Beresniak A, Peinado JA.Cost-effectiveness of recombinant versus urinary follicle-stimulating hormone in assisted reproduction techniques in the Spanish public health care system. J Assist Reprod Genet. 2003 ;20:294-300.

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242   C. RONGIèRES

   QUELLES INNOVATIONS TECHNOLOGIQUES POUR LA STIMULATION DE L'OVULATION ?   243

Tableau 1 : Etudes randomisées prospectives comparant rFSH aux uFSH sous agonistes.

IVF/ICSI 150 UI	ÿrFSH	ÿuFSH	ÿP
ÿBusériline IN SB	ÿn= 247	ÿn=249	ÿSchats et al 2000
ÿDécapeptyl 0.1 DB	ÿn=130	ÿn= 116	ÿFrydman et al 2000
ÿN° jours de ttt	ÿ11.6 ± 1.9	ÿ12.4 ± 2.7	ÿ<0.0001
ÿ	ÿ11.7 ± 1.9	ÿ14.5 ±3.3	ÿ0.0001
ÿN° follicules Ž 12 mm	ÿ15.6 ± 8.2	ÿ13.6 ±7.1	ÿ<0.01
ÿ	ÿ12.1 ±5.2	ÿ10.4 ±4.6	ÿ0.005
ÿN° d'ovocytes récupérés	ÿ13.1 ±7.7	ÿ11.4 ±7.6	ÿ<0.002
ÿ	ÿ11.0 ±5.9	ÿ8.8 ±4.8	ÿ0.002
ÿBesoin dosages	ÿ56.2	ÿ85.3	ÿ0.001
ÿGross évolutives/cycles %	ÿ62/247 (25.1)	ÿ50/249(20.1)	ÿNS
ÿ	ÿ25 (18)	ÿ25 (18)	ÿNS
ÿNaissances	ÿ72	ÿ63	ÿNS
ÿ	ÿ36	ÿ35	ÿNS

244   C. RONGIèRES

Tableau 2 : Effets d 'une suppression profonde de LH et stimulation par uFSH.

	ÿn	ÿE2 (pg/ml)	ÿN°ovocytes	ÿE2(pg/ml)/	ÿE2/mm FD
ÿ	ÿ	ÿJhCG/cas	ÿ	ÿovocytes JhCG	ÿJhCG
ÿnLH	ÿ41	ÿ2923	ÿ13.07	ÿ239	ÿ10.4
ÿ	ÿ(2213)	ÿ(139)	ÿ(4.3)
ÿ<LH	ÿ20	ÿ1778	ÿ10.28	ÿ169	ÿ7.2
ÿ	ÿ(1762)	ÿ(97)	ÿ(3.6)
ÿP value	ÿ	ÿNS	ÿNS	ÿNS	ÿ0.03
ÿ(SD)	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ
ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿFleming, 1998

Tableau 3 : Potentiel de développement des embryons au stade blastocyste.

	ÿOvocytes	ÿFertilisation	ÿN°E sup/cas	ÿBlastocyste formé (%)
ÿ	ÿ(n)	ÿTotale n (%)	ÿ
ÿn LH	ÿ536	ÿ450 (84.2)	ÿ7.8 (5.4)	ÿ23.2
ÿ<LH	ÿ185	ÿ140 (75.7)	ÿ5.1 (4.4)	ÿ27
ÿP value	ÿ	ÿ< 0.02	ÿ0.05	ÿNS
ÿ	ÿ	ÿ	ÿ	ÿ Fleming 1998

   QUELLES INNOVATIONS TECHNOLOGIQUES POUR LA STIMULATION DE L'OVULATION ?   245

Tableau 4 : Clinical outcome of in-vitro fertilization and intracytoplasmic sperm injection
related to serum concentrations of luteinizing hormone (LH) below or above 0.5 IU/l
on stimulation day 8.

   Concentration of LH on stimulation day 8

	ÿ<0.5	ÿ>0.5	ÿTotal
ÿNo. of started cycles	ÿ98	ÿ102	ÿ200
ÿN° cycle with ET	ÿ85	ÿ91	ÿ176
ÿPositive pregnancy test (n)	ÿ29	ÿ35	ÿ64
ÿ% per started cycle	ÿ30	ÿ34	ÿ32
ÿ% per transfer	ÿ34	ÿ38	ÿ36
ÿBiochemical pregnancies (n) _	ÿ4	ÿ2	ÿ6
ÿClinical pregnancies (n)	ÿ25	ÿ33	ÿ58
ÿEctopic pregnancy (n)	ÿ1	ÿ5	ÿ6
ÿNumber of pregnancy lossa (%)	ÿ13 (45)b	ÿ3 (9)b	ÿ6
ÿNumber of Deliveries (%)	ÿ15 (52)c	ÿ27 (77)c	ÿ42

b P< 0.005
c P < 0.05

       Westergaard 2000

246   C. RONGIèRES

Tableau 5 : Analyse de la réponse ovarienne et de la réussite du traitement
en fonction des valeurs de la LH.

          LH
   <1   Ž1   �0.7   >0.7   <0.5   Ž0.5

All patients
(n = 144)   44 (31)   100 (69)   21 (15)   123 (85)   10 (7)   134 (93)

Non-conception group
(n = 72)   24 (33)   48 (66)   10 (14)   62 (86)   4 (6)   68 (94)

Conception group
ÿ(n = 72)	ÿ20 (28)	ÿ52 (72)	ÿ11 (15)	ÿ61 (85)	ÿ6 (8)	ÿ66 (92)
ÿEarly pregnancy loss	ÿ4 (20)	ÿ10 (19)	ÿ2 (18)	ÿ12 (20)	ÿ2 (33)	ÿ12 (18)
ÿOngoing pregnancy	ÿ16 (80)	ÿ42 (81)	ÿ9 (82)	ÿ49 (80)	ÿ4 (66)	ÿ54 (82)

Oestradiol at S7    419 ± 54   648 ± 67   471 ± 91   604 ± 59   442 ± 14   597 ± 55
(pg/ml)

Abortion rates and hormonal levels at S7 in groups dictated by the LH concentration are presented in conception cycles.
Values are mean ± SE or n (%).
a,b,c Values in rows with common superscripts were significantly different (P < 0.001; Mann-Witney U-test).

                  (Balash 2001)

Tableau 6 : Taux de LH en milieu de phase folliculaire et devenir des résultats en FIV.

	ÿ	ÿ Concentration of LH on stimulation day 8
ÿ	ÿ< 0.5	ÿ0.51-1.0	ÿ1.01-15	ÿ>1.51
ÿNombre de cycles débutés	ÿ24	ÿ108	ÿ38	ÿ37
ÿNombre de cycles avec PO	ÿ24	ÿ108	ÿ38	ÿ37
ÿ% de cycles avec TE	ÿ79	ÿ92	ÿ92	ÿ89
ÿTaux de fécondation	ÿ45.9 a,c	ÿ53.9 a,b	ÿ63.7 b	ÿ38.9 c
ÿN° d'ET	ÿ1.8±0.1	ÿ1.9 ±0.0	ÿ1.9 ±0.1	ÿ1.8 ±0.1
ÿ% de BhCG +	ÿ42 a,b	ÿ57 a,c	ÿ56 a,c	ÿ32 b
ÿ% de grossesses cliniques	ÿ38	ÿ46 a	ÿ44	ÿ24 b
ÿTaux d'implantation	ÿ40 a	ÿ35	ÿ32	ÿ23 b

a,b,c P< 0.05   

          (Humaidan 2002)

   QUELLES INNOVATIONS TECHNOLOGIQUES POUR LA STIMULATION DE L'OVULATION ?   247

Tableau 7 : Apport de la LH recombinante sous agoniste.

Tableau 8 : Comparaison entre rFSH/placebo versus rFSH+rLH.

	ÿrFSH/P	ÿrFSH+rLH	ÿP
ÿN° patientes	ÿ57	ÿ55	ÿNS
ÿJours de Traitement	ÿ9.9±3.2	ÿ9.7 ±2.3	ÿNS
ÿN° de Follicule > 14 mm	ÿ8.4 ±5.1	ÿ9.1 ±3.8	ÿNS
ÿTaux d'E2	ÿ1538 ±723	ÿ1901 ±1073	ÿ0.001
ÿN° d'ovocytes	ÿ9.8 ±7.0	ÿ10.1 ±5.4	ÿNS
ÿN° d'ET	ÿ2.9 ± 1.5	ÿ3.2 ± 1.5	ÿNS
ÿN° de G /Cycles (%)	ÿ14(23)	ÿ9 (16.4)	ÿNS
ÿTaux de naissance (%)	ÿ10 (16.9)	ÿ6 (10.9)	ÿNS

Nombre de naissances vivantes   16   8

       (Shoham 2002)

   FSH-HP(%)   FSH-HP+rLH (%)
   (n=17)   (n=14)

G cliniques/cycles D   64.7   35.7

G Cliniques/PO   68.8   45.5

G Cliniques/TE   68.8   45.5

G Evolutives/cycle D   58.8   28.6

Taux d'implantation   26.9   11.9

       (Sills 1999)

248   C. RONGIèRES

Tableau 9 : Comparaison des antagonistes du GnRH aux agonistes :
dose unique (Olivennes 2000) versus Décapeptyl retard
et doses multiples (Albano 2000) versus Busériline en sous cutané.

   Cetro   Agonistes   P
Busériline, cetro 0.25   n=113   n=36
Decapeptyl R Cetro 3    n=188   n=85

Nombre d'ampoules	ÿ24.3±7.4	ÿ35.6 ± 15.1	ÿS
ÿ	ÿ23.6 ± 8.5	ÿ25.6 ± 7.6	ÿ<0.01
ÿNombre jours de ttt	ÿ9.4 ± 1.4	ÿ10.7 ± 1.7	ÿS
ÿ	ÿ10.6 ± 2.3	ÿ11.4 ± 1.8	ÿ<0.01
ÿE2 JhCG	ÿ1786 ± 808	ÿ2549 ± 1194	ÿS
ÿ	ÿ1625 ± 836	ÿ2082 ± 1049	ÿ<0.01
ÿNombre d'ovocytes totaux	ÿ9.2 ± 5.1	ÿ12.6 ± 7.4	ÿS
ÿ	ÿ8.0 ± 4.9	ÿ10.6 ± 6.6	ÿ<0.01
ÿNombre d'embryons obtenus	ÿ5.4 ± 3.5	ÿ7.5 ± 4.9	ÿS
ÿ	ÿ4.5 ±3.3	ÿ6.0 ± 4.1	ÿ0.01
ÿGross Cliniques/PO	ÿ22.6	ÿ28.2	ÿNS
ÿGross cliniques/cycle	ÿ22.3	ÿ25.9	ÿNS
ÿOHSS (%)	ÿ3.5	ÿ11.1	ÿS
ÿNaissances/cycle	ÿ12.2	ÿ14.3	ÿNS

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Tableau 10 : Intérêt de l'ajout d'hMG à l'introduction du Cetrotide® 3 mg.

   Groupe A   Groupe B
   n=115   n=86

E/J Cetro   652.4 ± 319.5   597.7 ± 337.2

E2/J hCG   1331.3 ± 741.1   1799.72 ± 1016.9

LH/ J hCG   1.4 ± 2.1   1.18 ± 1.0

Dose totale FSH R+U   2702.3 ±1 124   2707.8 ± 1260.65

Durée du traitement   12.1 ± 1.3    12.1 ± 1.91

Taux de fécondation %   58.4   52

Taux de clivage %   60.8   52.9*

Moy d'ET   1.78 ± 0.8   1.56 ± 0.8

TG Cliniques/TE %   17.4   22.1

TG évolutives/TE %   13.0   21.0

*p=0.05   

250   C. RONGIèRES

Tableau 11 : Comparaison des antagonistes 3 mg et 0,25 mg avec des rFSH.

Tableau 12 : Intérêt de la LH exogène à l'introduction des hMG.

Stimulation ovarienne	ÿGroup A	ÿGroup B	ÿP
ÿ	ÿn=56	ÿn=55	ÿ
ÿDay of introduction of Cetrorelix	ÿ9 ± 1.7	ÿ9.4 ± 1.7	ÿNS
ÿNumber of follicles Ž 12 mm	ÿ4.5 ± 4.1	ÿ4.6 ± 2.9	ÿNS
ÿEstradiol on day of Cetrorelix (pg/mL)	ÿ743.8 ± 324.2	ÿ757.7 ± 360.7	ÿNS
ÿEstradiol at hCG administration	ÿ2006.6 ± 1163.9	ÿ1314.8 ± 785.2	ÿ0.001
ÿLH at Cetrorelix introduction (IU/mL)	ÿ2 ± 1.9	ÿ2.3 ± 3.9	ÿNS
ÿLH at hCG administration (IU/ml)	ÿ1 ± 1	ÿ0.8 ± 1.4	ÿNS
ÿTotal dose of gonadotrophins	ÿ2175.5 ± 774	ÿ228.8 ± 916.7	ÿNS
ÿDuration of gonadotrophin stimulation (days)	ÿ12.5 ± 1.7	ÿ12.6 ± 1.8	ÿNS

Tableau 13 : Clinical outcome after oocyte retrieval.

Variables	ÿGroup A	ÿGroup B	ÿP
ÿ	ÿn=56	ÿn=55	ÿ
ÿTotal nomber of oocytes retrieved	ÿ8.4 ± 4.2	ÿ8.5 ± 6	ÿNS
ÿN° of oocytes inseminated	ÿ6.8 ± 3.5	ÿ7.1 ± 4.6	ÿNS
ÿN° of embryos transferred	ÿ1.7 ± 0.5	ÿ2 ± 0.4	ÿNS
ÿN° of embryos cryopreserved	ÿ1.6 ± 2.1	ÿ1.4 ± 2.1	ÿNS

Clinical pregnancy per % (n)         NS
Cycles   25 (14/56)   23.6 (13/55)
Oocyte retrieval   27.4 (14/51)   26 (13/50)
Embryo transfer   31.8 (14/44)   30.9 (13/42)

Ongoing pregnancy rate/ET (%)   19   25   NS

FCS % (n)   21.4 (3/14)   38.5 (5/13)   NS

   3 mg   0.25 mg

Nombre oocytes inseminated   7.6 ± 5.5   6.9 ± 4.0

Fertilization rate ( %)   65 %   67 %

Cleavage rate ( %)   94 %   87 %

Nombre embryos transfered   1.6    1.6

Nombre embryos frozen   1.6    1.0

Pregnancy /Cycle ( %)   21.1 %   18.3 %

Pregnancy / transfer ( %)   24.2 %   22.0 %

Ongoing pregnancy / transfer ( %)   14.5 %   13.5 %

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