Antagonistes du GnRH versus agonistes du GnRH en FIV-ICSI

J. Bélaisch-Allart et J. Mayenga

Les antagonistes du GnRH sont apparus sur le marché français en 2000. Tout comme les analogues agonistes les antagonistes agissent au niveau des récepteurs hypophysaires à GnRH mais tandis que les agonistes miment dans un premier temps l'effet du GnRH (d'où la libération de FSH-LH, effet flare up) avant d'entraîner une mise au repos hypophysaire (down regulation), les antagonistes inhibent de façon compétitive les récepteurs hypophysaires et bloquent la sécrétion de FSH et LH. Les antagonistes n'entraînent donc pas les effets secondaires liés à l'effet flare up et plus particulièrement les kystes de l'ovaire observés en fin de période de désensibilisation sous agonistes et qui nécessitent soit une ponction, soit une prolongation de la période de désensibilisation. L'arrivée des antagonistes était donc très attendue. Les premiers produits fabriqués à la fin des années 1970 entraînaient des réactions allergiques importantes, qui ne sont plus observées avec les antagonistes actuels (dits de 3ème génération).

Historique de l'induction de l'ovulation en vue de FIV

Les premiers essais de FIV étaient réalisés en cycle spontané avec décharge de LH et calcul de l'heure de l'ovulation, c'est ainsi que fut obtenue Louis Brown. Très vite il est apparu plus rentable de disposer de plusieurs follicules, et pour ce faire le citrate de clomifène d'abord, puis les gonadotrophines ménopausiques (hMG), puis l'association des 2 ont été utilisés. Bien que l'ovulation soit déclenchée par l'hCG, de nombreuses montées spontanées prématurée de LH étaient observées conduisant à des coelioscopies nocturnes puis à des annulations, devant les taux de succès abaissés des cycles avec décharge de LH. L'arrivée des analogues agonistes du GnRH a donc été vécue comme une véritable révolution (1986-1987). De nombreux travaux ont démontré la supériorité des agonistes sur les protocoles dits classiques (i.e. sans agonistes) (4). Les avantages des agonistes en protocole long sont évidents : disparition des décharges spontanées de LH, planifications des ponctions pour éviter week-ends et jours fériés et surtout augmentation du nombre d'ovocytes recueillis, d'embryons obtenus et des taux de grossesse (4). Le protocole long (mise au repos des ovaires puis stimulation de l'ovulation) est devenu le traitement de référence en France dans les années 2000. Il faut toutefois reconnaître que le traitement est long (25 jours en moyenne si on commence l'analogue rapide le 1er jour des règles, plus si on commence l'analogue en phase lutéale, plus encore si on utilise un analogue d'action retard) qu'il comporte des effets secondaires soit liés au flare up (kystes), soit liés à la privation hormonale (bouffées de chaleur, sécheresse vaginale) et que la consommation moyenne en terme de FSH est de 2576 unités (soit 34 ampoules de 75 unités) (6). Les antagonistes sont donc apparus dans un premier temps comme le traitement idéal. Deux antagonistes ont été commercialisés Cetrorelix (Cétrotide, Laboratoire Sérono, 3 mg dose unique ou 0,25 mg dose multiple) et Ganirelix (0,25 mg Orgalutran, Laboratoire Organon). Deux modes d'utilisation ont été proposés, soit une dose unique de 3 mg administré au 7ème jour de stimulation (11), soit une dose quotidienne de 0,25 mg à partir du 6ème ou 7ème jour de stimulation de l'ovulation (1, 14). Dans l'un ou l'autre cas le traitement est nettement plus court que sous antagoniste, le nombre d'injections est réduit et la patiente y gagne en confort.

Comparaison des taux de grossesses obtenusavec les antagonistes agonistes

Les premières études publiées ont toutes affirmées que les taux de succès ne différaient pas entre analogues agonistes protocole long et antagonistes (11). Cependant toutes montraient un taux de succès inférieur (non significatif) dans les groupes antagonistes. Deux méta-analyses récentes (2, 8) ont soulevé un doute important sur les taux de succès. En 2001, Ludwig et al (8) ont analysé 6 études randomisées (3 avec Ganirelix et 3 avec Cétrorelix) et 2 rétrospectives (avec Cétrorelix). Ils ont annoncé une réduction des syndromes d'hyperstimulation ovarienne (HSO) avec le Cétrorelix mais pas avec le Ganirelix, mais surtout une diminution significative des taux de succès avec le Ganirelix (OR : 0,76 ; 95 % CI 0,59-0,98), pour le Cétrorelix la différence n'était pas significative (OR : 0,91 ; 95 % CI 0,68-1,22). Puis en 2002, Al-Inany et Aboulghar (2) ont publié une revue de la Cochrane Librairy d'après 5 études randomisées comparant l'antagoniste à un protocole agoniste long. Leur conclusion est qu'il y a significativement moins de grossesses dans le groupe antagonistes (OR : 0,79 ; 95 % CI 0,63-0,99), mais pas significativement moins d'HSO.

Enfin FIVNAT (7) a analysé les cycles FIV réalisés en 2001 en France (tableau 1), les résultats montrent que l'on recueille moins d'ovocytes et que l'on obtient moins d'embryons dans le groupe antagoniste. Les taux de grossesses par ponction et par transfert, en FIV et en ICSI, sont significativement abaissés dans le groupe antagoniste. Allant plus loin dans l'analyse FIVNAT a comparé les résultats des six premiers mois de l'année à ceux des six derniers mois à la recherche d'un effet apprentissage, or il n'y a pas de différence dans les résultats des 2 semestres. L'analyse a également été faite selon la proportion de cycles avec antagonistes dans le centre : moins de 10 %, 10 à 20 % ou plus de 20 % des cycles FIV-ICSI. L'utilisation plus large des antagonistes ne modifie pas le différentiel des grossesses ce qui remet en cause le concept de courbe d'apprentissage. FIVNAT conclut en affirmant une perte de chance de 18 % avec les antagonistes par rapport aux agonistes.

Comment expliquer la différence des taux de succèsentre analogues agonistes et antagonistes ?

Les taux de succès abaissés des antagonistes peuvent s'expliquer soit par une altération de la qualité ovocytaire et donc embryonnaire, soit par une altération de l'endomètre. Les résultats d'une première étude réalisée à Sèvres (3) n'ont pas montré de différence dans les taux de grossesses obtenus après transfert d'embryons congelés qu'ils proviennent de cycle agonistes ou d'antagonistes ce qui tendrait à innocenter la qualité embryonnaire. Toutefois, les données (non publiées) suivantes ne vont pas dans le même sens ! La qualité de l'endomètre semble plus être remise en cause et une avance de maturation a été évoquée.

Peut-on améliorer les résultats obtenussous antagonistes ?

Plusieurs suggestions ont été faites pour améliorer les résultats obtenus sous antagonistes. Citons les protocoles flexibles, l'équivalent de mise au repos des ovaires par traitement préalable et la sélection des patientes.

Les premiers protocoles décrits (1, 11) administraient l'antagoniste à jour fixe sans tenir compte ni du taux d'oestradiol, ni de la taille des follicules. Il a donc été proposé de n'administrer l'antagoniste que si l'oestradiol dépasse 400 pg/ml ou si le plus grand follicule atteint 14 mm. Les résultats des protocoles flexibles sont discutés ; ils seraient meilleurs pour Ludwig (9) mais non améliorés pour Othman et al (12) et pour Mochtan et al (10). L'effet d'un prétraitement par oestroprogestatifs ou progestatifs est également discuté. Shapiro (13) affirme que l'administration d'une pilule oestroprogestative préalable permet seulement de programmer mais non d'améliorer le taux de succès. A l'inverse, Fanchin et al (5) affirment améliorer les taux de succès en administrant 4 mg de 17 b oestradiol à partir du 20ème jour du cycle précédent et jusqu'au 2e jour du cycle suivant.

Le vrai problème (ou la vraie solution) repose probablement sur une meilleure sélection des patientes. Shapiro (13) affirme que les meilleurs résultats sous antagonistes s'observent en cas d'infertilité masculine et chez les patientes de bon pronostic, ce qui lui permet de conclure qu'en l'absence de problèmes ovariens, les antagonistes fonctionnent bien, mais qu'ils ne sont pas le meilleur traitement en cas de mauvaise réponse connue ou attendue.

En cas d'ovaires polykystiques (PCO), l'usage des antagonistes est théoriquement séduisant pour prévenir l'HSO, néanmoins il n'y a pas d'étude randomisée prouvant la supériorité des antagonistes dans les PCO.

La sélection des patientes représente sûrement une façon réaliste d'améliorer les taux de succès des antagonistes. A Sèvres (données non publiées, tableau 2), nous avons réservé en 2002 l'usage des antagonistes aux patientes qui n'étaient pas désensibilisées sous agonistes ou qui avaient trop bien répondu. Avec cette sélection nous n'avons utilisé les antagonistes que dans 7 % des cas mais le taux de succès (26,3 % de grossesses cliniques par ponction) n'était réellement pas différent de celui obtenu sous agonistes (23,5 %).

Les antagonistes ne sont utilisés que depuis 3 ans (contre plus de 15 ans pour les agonistes), probablement n'ont-ils pas encore livrés tous leurs secrets. L'avenir (et les études randomisées) nous dira s'il faut réserver leur usage à une population sélectionnée, et nous révélera peut être le meilleur maniement de ces nouveaux outils.

Bibliographie

[1] Albano C, Smitz J, Camus M, Riethmuller-Winzen H, Van Steirteghme A, Devroey P: Comparison of different doses of gonadotropin-releasing hormone antagonist cetrorelix during controlled ovarian hyperstimulation. Fertil Steril, 1997, 67, 917-922.

[2] Al-Inany H and Aboulghar M : GnRH antagonist in assisted reproduction: a Cochrane review. Hum Reprod, 2002, 17, 874-885.

[3] Belaisch-Allart J, Mayenga JM, Abirached F et al.: Comparison of the outcome of cryopreservation using frozen-thawed embryos obtained with GnRH agonist or antagonist. 18th ESHRE Annual Meeting, Vienne, 1-3 July 2002, p 410.

[4] Daya S: Optimal protocol of gonadotropin releasing hormone agonist use in ovarian stimulation. Abstract book 10th world congress on in vitro fertilization and assisted reproduction. Vancouver, Canada, 24-28 may 1997, p 405-410.

[5] Fanchin R, Salomon L, Castelo-Branco A, Olivenne F, Frydman N and Frydman R: Luteal oestradiol administration coordinates FSH induced follicular growth and improves the outcome of GnRH antagonist protocols. 18th ESHRE Annual Meeting, Viennes, 1-3 July 2002, 0007

[6] FIVNAT: dossier FIVNAT 2002. Bilan de l'année 2001. Brochure Organon, pp 7-36.

[7] FIVNAT : Comparaison agonistes antagonistes dans les stimulation pour FIV : les données de FIVNAT. 8ème Journées de la Fédération Française d'Etude de la Reproduction, Montpellier, 24-26 septembre 2003.

[8] Ludwig M, Katalinic A, Diedrich K : Use of GnRH antagonists in ovarian stimulation for assisted reproductive technologies compared to the long protocol. Meta-analysis. Arch Gynecol Obstet, 2001, 265, 175-182.

[9] Ludwig M, Katalinic A, Banz C et al: Tailoring the GnRH antagonist cetrorelix acetate to individual patients nedd in ovarian stimulation for IVF: results of a prospective randomized study. Hum Reprod, 2002, 17, 2842-2845.

[10] Mochtar M, Van Krevel H, Hamilton C et al: Fixed or flexible: the effet of an individualized GnRH antagonist protocol on folliculogenesis in IVF-ICSI. 19th ESHRE Annual meeting, Madrid 29june – 2 july 2003, p 1320.

[11] Olivennes F, Belaisch-Allart J, Emperaire JC, Dechaud H, Alvarez S, Moreau L, Nicollet B, Zorn JR, Bouchard P, Frydman R: A prospective randomized controlled study in IVF-ET with a single dose of a LH-RH antagonist (cetrorelix) or a depot formula of a LH-RH agonist (triptorelin). Fertil Steril, 2000, 73, 314-320.

[12] Othman H, Subei HM, Hawwa I et al. Flexible GnRH antagonist protocol compared with fixed GnRH antagonist protocol for pituitary fland down regulation in ICSI cases. 19th ESHRE Annual meeting, Madrid 29 june – 2 july 2003, p 301.

[13] Shapiro D: GnRH antagonist in normal-responder patients. Fertil Steril, 2003, 80, suppl 1, S8-S15.

[14] The Ganirelix Dose-Finding Study Group. A double-bind, randomized, dose-finding study to assess the efficacy of the gonadotropin-releasing hormone antagonist ganirelix (Org 37462) to prevent premature luteinizing hormone surges in women undergoing ovarian stimulation with recombinant follicle stimulating hormone (puregon). Hum Reprod, 1998, 13, 3023-3031.

Tableau 1 : Comparaison antagonistes et protocole long dans la base FIVNAT 2001.

Age 34,69 ± 4,64 33,92 ± 4,58

Taux grossessepar ponction 18,56 % 20,97 % 21,24 % 24,75 % 23,02 % 26,45 %

Taux grossessepar transfert 23,22 % 26,57 % 23,02 % 26,45 % 23,39 % 26,70 %

* ovocytes inséminés en FIV ou injectés en ICSI.

Tableau 2 : Résultats des antagonistes à Sèvres.