Maladies héréditaires du métabolisme et grossesse - Partie 1

C Beyler , C Barnerias , P Lonlay , J. Saudubray et G. Touati

Introduction

En trente ans, les maladies héréditaires du métabolisme ont acquis «droit de cité» dans la pathologie pédiatrique et plus spécialement la pathologie néonatale. Le nombre de ces affections ne cesse d'augmenter, principalement du fait du développement de nouveaux concepts et de la connaissance croissante des nouvelles clés cliniques qui permettent de suspecter ces maladies, et enfin grâce aux méthodes biochimiques de plus en plus sophistiquées qui permettent leur identification.

On dénombre actuellement plus de 1 000 erreurs innées du métabolisme dont certes beaucoup demeurent exceptionnelles mais qui, dans l'ensemble, représentent désormais une part significative de la pathologie néonatale et plus généralement pédiatrique et même adulte. On trouvera les informations générales concernant les maladies héréditaires du métabolisme dans les rééditions de deux ouvrages classiques [1,2]. Jusqu'à maintenant, seules certaines maladies héréditaires du métabolisme sont accessibles à des traitements efficaces, pour la plupart représentés par des régimes comme par exemple le régime pauvre en phénylalanine pour la phénylcétonurie. Pourtant, le recul de 20 à 30 ans qu'on possède désormais pour le traitement au long terme de certaines maladies, a fait apparaître une population de femmes adultes porteuses de maladies métaboliques et ayant procréé ou désirant le faire.

Ainsi se trouve posée désormais la question des conséquences d'une maladie métabolique maternelle sur le fœtus et également celle des conséquences d'une maladie métabolique fœtale sur la mère au cours de la grossesse et dans la période du post-partum immédiat. Enfin, le développement important des méthodes de diagnostic prénatal rendant possible la reconnaissance très précoce (dès la 8e-12e semaine d'aménorrhée) de la plupart des maladies héréditaires du métabolisme, soulève aussi la question des possibilités thérapeutiques in utéro de certaines de ces affections [3]. Ces différents points seront envisagés successivement à partir de notre expérience personnelle et des données concrètes de la littérature qui, l'une et les autres, demeurent encore très limitées.

Compte-tenu de la physiopathologie des maladies héréditaires du métabolisme qui sépare les affections en deux groupes, celles qui perturbent très précocément le développement embyro-fœtal (affections qui perturbent la synthèse ou le catabolisme des molécules complexes), et celles qui respectent ce développement et qui se révèlent quelques heures ou jours après la naissance (« intoxications »), il n'existe que quelques exceptionnelles maladies du métabolisme qui peuvent bénéficier d'un traitement médicamenteux in utéro. Il faut d'emblée souligner que ce traitement exceptionnel ne repose souvent pas sur des bases pharmacologiques très bien établies.

Traitement in utéro des maladies héréditaires du métabolisme

L'intérêt théorique d'un tel traitement serait d'éviter les conséquences pré- ou post-natales immédiates d'une maladie métabolique reconnue précocement grâce au diagnostic prénatal. On peut de ce point de vue distinguer au moins théoriquement deux catégories de maladies métaboliques.

Maladies métaboliques perturbant le développement embryo-fœtal

Ce premier groupe d'affections recouvre deux grands types de mécanismes physiopathologiques qui peuvent donner lieu à des avortements précoces, des morts in utéro et des malformations.

Le premier type est représenté par les maladies métaboliques qui perturbent la synthèse ou la dégradation des molécules complexes. Il s'agit principalement des affections peroxysomales (perturbations de la dégradation des acides gras à très longue chaîne, des acides biliaires et des acides gras ramifiés, déficits de syn thèse des plasmalogènes, du cholestérol, du dolichol et de l'ubiquinone). Les deux affections les plus représentatives de ce groupe sont le classique syndrome hépato-cérébro-rénal de Zellweger et la chondrodysplasie ponctuée rhizomélique [4]. Quelques affections lysosomales donnent lieu avant ou dès la naissance à l'accumulation de substances de surcharge et à des signes cliniques pouvant réaliser au maximum une anasarque fœto-placentaire [5]. Enfin, le récent groupe des déficits de la glycosylation des protéines peut donner lieu à des perturbations du développement neurologique et cutané visibles dès la naissance [6].

Un deuxième type est représenté par les affections qui perturbent le métabolisme énergétique cellulaire. Ce groupe est essentiellement représenté par les déficits héréditaires de l'oxydation du glucose, du pyruvate et du lactate (déficit en pyruvate deshydrogénase et déficits du cycle de Krebs, déficit en pyruvate carboxylase), les déficits de la chaîne respiratoire mitochondriale

Tableau 1 : Maladies métaboliques à expression anténatale.

	ÿMécanismes	ÿTypes d'affection	ÿExpressions cliniques
ÿ	ÿ		ÿprincipales
ÿPerturbations de la	ÿDéficits peroxysomaux :		ÿSyndrome hépato-cérébro- rénal de
ÿsynthèse ou de la	ÿ- biogénèse		ÿZellweger
ÿdégradation des	ÿ- déficits enzymatiques isolés		ÿChondrodysplasie ponctuée rhizo-
ÿmolécules	ÿ (synthèse des plasmalogènes		ÿmélique
ÿcomplexes	ÿ et synthèse du cholestérol)		ÿSyndrome de Smith-Lemli-Opitz
	ÿ		ÿAcidurie mévalonique
	ÿDéficits des enzymes		ÿGangliosidoses à GM1 (maladie de
	ÿlysosomales (maladies de		ÿLanding)
	ÿsurcharge donnant un		ÿSialidose type II
	ÿsyndrome		ÿI cell disease (mucolipidose type II)
	ÿd'hydrops foetalis)		ÿNiemann-Pick type A et C
			ÿMucopolysaccharidose type VII
			ÿ(maladie de Sly)
			ÿGalactosialidose
	ÿDéficits de la glycosylation		ÿDysmorphie
	ÿdes protéines (Golgi,		ÿInfiltrations cutanées
	ÿpré-Golgi), CDG syndrome		ÿAtrophie olivo-ponto-cérébelleuse
	ÿ		ÿMyocardiopathie
	ÿ		ÿFibrose hépato-rénale

Déficits en PDH et PC

Déficits du cycle de Krebs

Déficits de la chaîne

respiratoire

Déficits de l'oxydation • Troubles de la gyration mitochondriale des acides gras • Fibrose kystique hépato-rénale • Myocardiopathie • HELLP syndrome et stéatose aiguë gravidique (déficit en LCHAD)

Tableau 1 : Maladies métaboliques à expression anténatale (suite).

	ÿMécanismes	ÿTypes d'affection	ÿExpressions cliniques
			ÿprincipales
ÿDivers	ÿHypoparathyroïdie congénitale	ÿ•	ÿDysmorphie

Anomalie des récepteurs de • Leprechaunisme l'insuline

	ÿ3-OH-isobutyrylCoA déacylase	ÿ•	ÿMalformations multiples
ÿ	ÿ(déficit en)	ÿ	ÿ(vertébrale)
ÿ	ÿGalactosémie	ÿ•	ÿStérilité (?)
ÿ	ÿ	ÿ•	ÿDyspraxie (?)
ÿ	ÿMaladie de Menkès	ÿ•	ÿRupture prématurée des
ÿ	ÿ	ÿ	ÿmembranes
ÿ	ÿ	ÿ•	ÿDysmorphie
ÿ	ÿ	ÿ•	ÿAnomalies vasculaires

et les déficits de la bêta-oxydation mitochondriale des acides gras. Les principales malformations observées sont des anomalies de la gyration, des agénésies du corps calleux, des polykystoses hépatorénales et des myocardiopathies [7].

Malheureusement, dans aucune de ces affections (peroxysomales, lysosomales ou déficits énergétiques), il n'existe de thérapeutique pré- ou post-natale ayant une quelconque efficacité. Les principales affections métaboliques susceptibles d'entraîner des malformations ou des manifestations anténatales sont rassemblées dans le tableau 1.

2.2. Maladies métaboliques ne perturbant pas le développement embryo-fœtal

Un deuxième groupe de maladies héréditaires du métabolisme est compatible avec un développement embryofœtal normal, donnant naissance à un enfant normalement formé, de poids et taille normaux, et cliniquement normal au moins pendant quelques heures après la naissance. Toutes les maladies héréditaires du métabolisme agissant par un mécanisme « d'intoxication » endogène due à l'accumulation d'un composé toxique en amont du bloc enzymatique, appartiennent à cette catégorie dans laquelle on trouve notamment toutes les aminoacidopathies (phénylcétonurie, leucinose, hyperglycinémie sans cétose, tyrosinémie héréditaire, homocystinurie), les déficits du cycle de l'urée, les aciduries organiques (notamment l'acidurie méthylmalonique, propionique et isovalérique) et les intolérances au fructose et au galactose [7]. Dans

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toutes ces affections, l'enfant naît normal et exprime les premiers signes de l'affection après un intervalle libre de quelques heures à quelques jours, intervalle nécessaire à l'accumulation endogène du composé toxique qui résulte à la fois du catabolisme néonatal et de l'apport alimentaire exogène coïncidant avec la séparation de la mère dont le placenta n'assure plus désormais le rôle épurateur qu'il avait exercé pendant toute la grossesse. Ces conditions expliquent qu'un traitement in utéro est inutile dans l'immense majorité des cas dans la mesure où il n'y a pas, pendant toute la durée de la gestation, d'accumulation significative de produits toxiques qui sont métabolisés par la mère.

Il existe toutefois deux exceptions à cette constatation :

Galactosémie congénitale

Cette affection est liée à un déficit en galactose-uridyl-transférase qui donne lieu, en cas d'apport exogène de galactose (contenu principalement dans le lait), à l'accumulation de galactose-1-phosphate qui ne peut être métabolisé. Cette accumulation donne lieu à une intoxication hépatique (nécrose hépatocellulaire), tubulaire (tubulopathie avec syndrome de Toni-Debré-Fanconi), oculaire (cataracte précoce), neurologique (retard mental, troubles complexes des fonctions visuo-praxiques) et ovarienne (stérilité féminine). Le traitement consiste en une suppression complète du galactose du régime, ce qui a une action spectaculaire curative et préventive sur les anomalies hépatiques, rénales et oculaires. En revanche, malgré des traitements débutés de façon prospective (dès la naissance), les résultats neurologiques demeurent parfois imparfaits sous la forme de perturbations fines des fonctions visio-motrices gênant notamment la scolarité, et sous la forme de stérilités qui paraissent indépendantes de la qualité du régime et de la précocité de sa mise en route. La persistance de ces complications a fait penser à un rôle possiblement toxique du galactose ingéré par la mère dans la période anténatale, et a amené à proposer la restriction du galactose chez les femmes enceintes porteuses d'un enfant atteint de galactosémie. Ce régime soulève bien entendu d'importantes difficultés pratiques puisque l'éviction du galactose revient à supprimer tous les laits et produits laitiers du commerce. L'efficacité d'une telle politique au long cours n'a pas encore été évaluée par un essai randomisé en double-aveugle [8].

Maladies métaboliques vitamino-dépendantes

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Un certain nombre de maladies héréditaires du métabolisme de type intoxication sont liées à une mutation. L'inconvénient d'un tel traitement est qu'il masque complètement les signes biochimiques et peut donc empêcher la confirmation rapide du diagnostic immédiatement après la naissance. Si un tel traitement est décidé, il doit donc ne l'être que dans les cas où l'on a acquis la certitude absolue que le fœtus est bien atteint de l'affection et qu'il relève de ce traitement. Au demeurant, les diverses tentatives thérapeutiques par de fortes doses de vitamines ne semblent pas avoir été fondées jusqu'ici sur une connaissance pharmacologique approfondie du transfert transplacentaire des vitamines. Il est probable que des doses inflationnistes ont été utilisées dans le désir d'obtenir un effet à coup sûr alors que les risques toxiques sont réputés à priori faibles. Pourtant, il semble bien bien exister un transport facilité de la mère au fœtus de la Thiamine [9], Riboflavine [10], Pyridoxine [11], Biotine [12], des Folates [13], de la vitamine E [14], vitamine C [15], de l'acide folique [16], et d'un récepteur spécifique pour la transcobalamine II qui lie la vitamine B12 [17].

Dans les aciduries organiques, type aciduries méthylmalonique, propionique et isovalérique, on peut discuter de l'intérêt de soumettre la mère, pendant au moins les trois derniers mois de la grossesse, à un traitement par la carnitine (50 mg/kg/jour) pour promouvoir chez l'enfant, immédiatement après la naissance, l'excrétion des dérivés acylés (propionylcarnitine et isovalérylcarnitine). Comme pour les vitamines, il semble exister un transport facilité permettant la captation préférentielle de la carnitine et son transfert de la mère au fœtus [18]. Dans l'acidémie isovalérique, on peut adjoindre à ce traitement par la carnitine initié chez la mère, un traitement par la L-glycine pour favoriser l'excrétion chez le nouveau-né d'isovalérylglycine [19]. Contrairement au traitement par des doses élevées de vitamines et de carnitine précédemment cité, le traitement par la glycine paraît justifié dans ce cas particulier car le transfert placentaire de la glycine chez l'homme paraît relativement limité et justifie donc ces doses élevées [20, 21]. Dans les déficits héréditaires de la bêta-oxydation des acides gras, le traitement prénatal par la carnitine chez la mère peut être également envisagé bien que son efficacité préventive pour une décompensation néonatale ne soit pas démontrée.

Contrairement aux traitements prénataux des affections vitamino-dépendantes par les vitamines, la carnitine administrée chez la mère n'interfère pas avec l'excrétion néonatale des métabolites caractéristiques, bien au contraire, puisque l'excrétion des dérivés

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Tableau 2 : Maladies métaboliques à expression post-natale pouvant bénéficier d'un traitement prénatal.

Maladies Traitements

Maladies Acidurie méthylmalonique Cyano-, hydroxo- ou adénosyl- métaboliques (Cbla, Cblb, Mut-) cobalamine :

vitamino Acidurie méthylmalonique 1 mg à 5 mg per os dépendantes avec homocystinurie (Cbld, Hydroxo-cobalamine 1 mg à 5 mg Cblc) per os

Déficits multiples en carboxylase Biotine 5 mg per os (déficit en holosynthétase) Déficit de la b- oxydation des Riboflavine 20 à 50 mg per os acides gras Homocystinuries B6-sensibles Pyridoxine 500 mg per os

Aciduries Acidurie méthylmalonique Carnitine 50 mg/kg per osorganiques Acidémie propionique non vitamino- sensibles Acidémie isovalérique Carnitine 50 mg/kg et Glycine 100 mg/kg Déficits de l'oxydation Carnitine 50 mg/kg mitochondriale des acides gras

Autres Galactosémie Régime sans galactose

acylcarnitines caractéristiques sont augmentés sous prescription de carnitine.

Les différentes maladies métaboliques vitamino-dépendantes et traitables par la carnitine sont rassemblées dans le tableau 2.

3. Conséquences sur la grossesse d'une maladie héréditaire du métabolisme fœtal

Dans l'immense majorité des cas, la maladies héréditaires du métabolisme du fœtus ne semblent pas avoir de conséquences sur le déroulement de la grossesse et la santé maternelle, à la fois en pré- et post-partum. Dans un certain nombre de cas, et notamment dans la plupart des aminoacidopathies et des aciduries organiques fœtales, on observe une modification de la composition du liquide amniotique en acides aminés et en acides organiques, et parfois une excrétion significative de composés dans les urines maternelles. Ces modifications purement biochimiques sont d'un grand intérêt pour le diagnostic prénatal, mais n'ont apparemment aucune conséquence sur la santé maternelle. Ceci suggère que, dans l'immense majorité des situations, une activité enzymatique de type hétérozygote (comme l'est obligatoirement la mère dans

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une affection récessive) est suffisante pour assurer complètement le métabolisme fœtal défectueux.

L'effet des modifications hormonales engendrées par la grossesse sur le métabolisme intermédiaire maternel n'a pas fait l'objet d'études approfondies. On sait par exemple que le taux d'homocystine totale des femmes enceintes diminue pendant la grossesse alors qu'il augmente très significativement chez les femmes ménopausées [22]. La découverte récente d'une association significative entre le déficit héréditaire en 3-hydroxy-long-chain acylCoA deshydrogénase fœtal et la survenue chez la mère de HELLP syndrome et de stéatose aiguë du foie, devrait inciter davantage la recherche dans ces domaines.

3.1. HELLP syndrome et déficit en 3-hydroxy-AcylCoA deshydrogénase (LCHAD)

La stéatose aiguë hépatique de la grossesse a été décrite en 1940 par Sheehan [23]. Son incidence est d'environ 1 cas pour 13 000 grossesses [24]. Son début apparaît entre 30 et 38 semaines de gestation, marqué par des nausées, des vomissements, des douleurs abdominales, suivis en quelques jours de l'apparition d'un ictère [25]. Chez beaucoup de femmes, une hypertension, des œdèmes et une protéinurie suggèrent l'association d'un état de prééclampsie. La biopsie hépatique montre à ce stade une stéatose microvésiculaire massive avec en ultrastructure des dépôts de graisse qui ne sont pas entourés de membrane, faits principalement de triglycérides et d'acides gras libres. Il y a souvent des mitochondries géantes associées. A ce stade, le déclenchement d'urgence du travail et l'accouchement par césarienne conduisent habituellement à la récupération complète et spectaculaire, immédiatement après l'accouchement. En l'absence de ce traitement d'urgence, la maladie progresse rapidement avec apparition d'une insuffisance hépatocellulaire, un syndrome hémorragique, une encéphalopathie hépatique puis des manifestations extra-hépatiques comportant un coma et une défaillance rénale. En l'absence de traitement, le travail se déclenche spontanément et aboutit à la naissance d'un enfant mort-né. La mortalité maternelle est proche de 85 %. Sur le plan biologique, le syndrome d'hémolyse intravasculaire, l'élévation des transaminases et l'abaissement du taux de plaquettes a fait attribuer à cette affection l'acrostiche de HELLP syndrome (hemolysis, elevated liver enzymes, and low platelet count) [26,27]. La pathogénie de ce syndrome demeure encore inconnue mais n'est certainement pas d'origine infectieuse. De

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nombreuses hypothèses, incluant des hypothèses métaboliques, ont été soulevées (pour revue voir article [28] et sa bibliographie).

Récemment, vient d'être apportée l'évidence qu'au moins un certain nombre de stéatoses aiguës récurrentes de la grossesse sont la conséquence d'un déficit en 3-hydroxy-acylCoA deshydrogénase chez le fœtus [27,29,30,31,32] : dans une étude portant sur 11 grossesses chez 5 mères, 6 nouveaux-nés présentaient un déficit homozygote en long-chain 3-hydroxy-acylCoA deshydrogénase et les six fois, les grossesses étaient compliquées d'une stéatose aiguë ou de manifestations compatibles avec le HELLP syndrome (hémolyse, élévation des transaminases hépatiques et thrombopénie) ou des vomissements très sévères en fin de grossesse. Inversement, 3 grossesses sur 4 ayant abouti à un enfant normal n'étaient pas compliquées [27]. Il semble donc clair qu'il existe une corrélation étroite entre le déficit en 3-hydroxy-acylCoA deshydrogénase fœtal et l'apparition de complications de la grossesse type stéatose, HELLP syndrome ou même vomissements graves du dernier trimestre. Le mécanisme d'apparition des symptômes n'est pas connu. Toutefois, dans le déficit en 3-hydroxy-acylCoA deshydrogénase, il existe une accumulation spécifique de dérivés 3-hydroxy-acylCoA à longue chaîne (en C14, C16, C18) et leurs dérivés correspondants 3-hydroxyacylcarnitines [27,32]. Ces composés pourraient être hépato-toxiques. Une première étude moléculaire effectuée chez trois enfants atteints de ce déficit et nés de mère ayant présenté une stéatose aiguë hépatique, a montré que tous les trois présentaient une mutation de la sous-unité alpha de la protéine trifonctionnelle, portant sur le codon 1528, à l'état homozygote pour deux enfants, et à l'état hétérozygote chez le troisième dont le deuxième allèle portait une mutation différente [33]. Des études complémentaires sont certainement nécessaires avant d'affirmer qu'il existe une mutation particulière, responsable de ce syndrome. Néanmoins, compte-tenu de la rareté du syndrome de stéatose aiguë de la grossesse et du HELLP syndrome, il paraît dores et déjà indispensable de rechercher systématiquement le déficit en 3-hydroxy-acylCoA deshydrogénase chez tous les nouveaux-nés issus de telles grossesses compliquées. Cette recherche peut être effectuée par l'étude du profil des acides organiques urinaires par chromatographie en phase gazeuse couplée à la spectrométrie de masse, par l'étude du profil des acylcarnitines plasmatiques (possible à partir d'une tâche de sang recueillie sur papier buvard dès la naissance) et confirmée par l'étude in vitro de l'oxydation des acides gras et le dosage enzymatique spécifique (sur lymphocytes et sur fibroblastes en culture).

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3.2. Autres déficits d'oxydation des acides gras

Apparemment, les autres déficits de la bêta-oxydation mitochondriale des acides gras ne semblent pas entraîner de complications durant la grossesse mais aucune étude approfondie n'a été effectuée jusqu'ici à notre connaissance. Il est probable que d'autres interactions métaboliques complexes dans le domaine de l'oxydation mitochondriale des acides gras existent entre la mère et le fœtus, comme en témoigne l'observation rapportée par Harpey et coll. en 1983 [34]. Dans cette observation, une femme a présenté dans le dernier trimestre de 7 de ses 8 grossesses des signes de stéatose hépatiques et 6 des 8 enfants décédaient entre 3 et 7 mois. Les investigations ultérieures chez cette mère semblaient démontrer une anomalie du métabolisme de la riboflavine pendant la grossesse donnant lieu à un déficit multiple des acylCoA deshydrogénases. Cette observation pourrait faire discuter l'intérêt du traitement systématique par la riboflavine et la carnitine des manifestations évoquant un état débutant de stéatose ou de HELLP syndrome dans le dernier trimestre de la grossesse.