Perspectives d'avenir en contraception
hormonale
David SERFATY et Catherine d'ARCANGUES
Un grand nombre de nouveaux contraceptifs
non encore disponibles en France, mais déjà disponibles dans certains
pays ou en cours d'investigation, méritent d'être signalés(1).
1. Contraceptifs oraux de demain
1.1. Pilules œstroprogestatives de demain
Dans le but de diminuer les effets nocifs en particulier
cardio-vasculaires des pilules œstro-progestatives (EP), d'améliorer leur tolérance
et leur observance et de mieux cibler les critères de choix des différentes
pilules, plusieurs contraceptifs oraux sont des candidats potentiels :
*
En dehors de modifications mineures
portant sur le phasisme des pilules EP existantes ou sur la durée des pilules
actives dans les plaquettes de pilules, il n'y a pas, à notre connaissance,
de modifications majeures attendues pour demain en ce qui concerne le composé
œstrogénique des EP.
Les pilules EP les moins dosées
en éthinylestradiol (EE) actuellement disponibles sont dosées à 15
μg d'EE par jour. Ceci a été rendu possible en augmentant le nombre
de pilules actives par cycle thérapeutique (24 jours sur 28 au lieu de 21 jours
sur 28)
(1) D'après D.T. Barid
et A.F. Glasier, 1999. Les futures méthodes de contraception à court,
moyen et long termes pourraient être celles figurant au tableau 1.
258 D.
SERFATY ET C. D'ARCANGUES réduisant
ainsi l'intervalle libre entre 2 plaquettes de pilules (4 jours au lieu de 7 jours).
Il semble que parmi les pilules EP minidosées,
celles à 20 μg d'EE soient appelées à se développer si
on se base sur l'évolution des EP aux États-Unis.
PERSPECTIVES
D'AVENIR EN CONTRACEPTION HORMONALE 259
Tableau 1. Méthodes de contraception possibles
dans le futur
Dans
les 5 ans :
- Nouveaux systèmes d'administration des
contraceptifs conventionnels (anneaux vaginaux, patchs transdermiques, gels...)
- Contraceptifs protégeant également
contre les MST
À court terme (< 10 ans) :
- Pilule mensuelle inhibant l'implantation
- Antiprogestérones en pilules quotidiennes
sans estrogène pour les femmes
- Antagonistes non peptidiques de la GnRH pour
hommes et femmes, actifs oralement
À long terme (>10 ans) :
- Antagonistes du récepteur de la FSH
- Inhibition de la spermatogenèse ou de
la maturation spermatique
- Inhibition de la maturation finale de l'ovocyte
(tels que les inhibiteurs de la phosphodiestérase)
- Inhibition de la rupture folliculaire
D.T. BAIRD, A.F. GLASIER
Science, medicine and the future:
Contraception
BMJ 1999; vol 319: 969-972
EP à base d'un œstrogène
naturel
Une pilule EP à base d'un œstrogène
naturel verra-t-elle le jour dans un proche avenir ?
Il s'agit du 17b-œstradiol (E2) micronisé
qui, théoriquement, éliminerait les risques potentiels des œstrogènes
de synthèse, notamment de l'éthinylœstradiol. Mais il faudrait des doses
très élevées de 17b-E2, potentiellement toxiques au plan hépatique,
pour inhiber le développement folliculaire. Il faudrait également utiliser
des progestatifs encore plus puissants pour freiner complètement l'axe gonadotrope.
Un contrôle imparfait du cycle est alors à craindre (P. Bouchard,1997).
À notre connaissance, seule une
pilule EP à base d'E2 et de dienogest continue de faire l'objet de recherche
et semble, au prix d'un phasisme sophistiqué, avoir une efficacité et
un contrôle du cycle acceptables. Cette pilule serait particulièrement
indiquée chez les femmes de 35 à 50 ans, leur assurant contraception et
traitement de la préménopause (Rübig, 2001).
EP à base de nouveaux progestatifs
Il s'agit de la drospirénone,
dérivé de la 17-spironolactone, du dienogest, 19-norprogestatif dont les
propriétés antiandrogéniques
(2) Jasmine®
vient d'être commercialisée en France.
260 D.
SERFATY ET C. D'ARCANGUES pourraient
être précieuses en contraception, et de la trimégestone :
• La drospirénone
est un nouveau progestatif dérivé de la 17a-spironolactone, ayant un profil
pharmacologique similaire à celui de la progestérone naturelle (W. Oelkers,
2000). La drospirénone est un progestatif puissant possédant en outre
des propriétés antiminéralocorticoïdes et antiandrogéniques.
À la dose de 2 mg par jour, la drospirénone inhibe l'ovulation.
Un contraceptif oral
contenant de la drospirénone devrait en théorie s'opposer à la rétention
des fluides résultant des propriétés minéralocorticoïdes
de l'éthinylœstradiol et, en conséquence, éviter ou réduire
les problèmes associés à cette rétention liquidienne pouvant
entraîner une prise de poids.
Une pilule EP combinée
monophasique composée de EE 30 μg + drospirénone 3 mg (Jasmine®)s'est
vérifiée (après deux importantes études cliniques multicentriques
randomisées, ouvertes, rapportées par J.M. Foidart, 2000) avoir une efficacité
comparable à celle de Varnoline® (EE 30 μg + désogestrel
150 μg) :
Jasmine®
(28 000 cycles) : Indice de Pearl non corrigé = 0,57 (versus 0,43 avec Varnoline®
(14 000 cycles) ; Indice de Pearl corrigé = 0,09 (versus 0,09 avec Varnoline®).
Les deux préparations ont été associées à un excellent
contrôle du cycle et leur influence sur le métabolisme gluco-lipidique
et sur l'hémostase a été minime.
Cependant Jasmine®
a eu un effet légèrement plus favorable sur le poids corporel que Varnoline®
(la différence entre les deux préparations est statistiquement significative),
avec un poids demeurant légèrement inférieur à celui précédant
l'étude. Par ailleurs, l'acné et la séborrhée pré-existants
furent améliorés et, globalement, la tension artérielle ne fut pas
modifiée par les deux pilules. Selon ces études, cette nouvelle pilule
Jasmine® assure donc une contraception efficace, un bon contrôle
du cycle, une bonne tolérance et une très discrète perte de poids
qui devrait conférer à ce contraceptif un plus dans le domaine de l'observance,
en particulier chez les femmes qui ont tendance à grossir sous pilule du fait
d'une rétention d'eau.
Peut-on cependant
parler de la pilule qui fait (un peu) maigrir ou, du moins, qui ne fait pas grossir
? Il aurait été en tous les cas intéressant de comparer Jasmine®
en particulier au plan pondéral, aux pilules EP dosées à 15 ou 20
μg d'EE et contenant un progestatif de 3e génération déjà
disponibles sur le marché. Il reste surtout à connaître l'évolution
du poids à long terme PERSPECTIVES
D'AVENIR EN CONTRACEPTION HORMONALE 261
sous Jasmine® et après
arrêt de Jasmine®(2), ainsi que le risque thrombo-embolique
à long terme de ce contraceptif.
• Le Dienogest est
un 19-norstéroïde sans groupe éthinyl en 17a ayant des propriétés
antiandrogéniques. Selon Zimmermann (The European Journal of Contraception
& Reproductive Health Care, 1999;4: 155-164), la pilule EP minidosée, Valette®
(EE 30μg + dienogest 2 mg) a un indice de Pearl de 0,14, une bonne tolérance
et des effets bénéfiques significatifs sur l'acné, la séborrhée
et l'hirsutisme.
• La trimégestone
est un nouveau progestatif norprégnane ayant une forte affinité de liaison
pour les récepteurs de la progestérone, une très faible affinité
pour les récepteurs des androgènes et une affinité non détectable
pour les récepteurs des œstrogènes. Une nouvelle pilule EP composée
de trimégestone et d'EE est en cours d'études de phase II (Contraception
Technology Update/May 2001).
1.2. Contraceptifs oraux sans œstrogènes
Ils sont recommandés en cas de contre-indications
aux œstrogènes.
Progestatifs seuls
À dose antigonadotrope, ils sont
bien tolérés métaboliquement. Dans cette indication sont utilisés
en France (et bien qu'ils n'aient pas encore obtenu l'autorisation de mise sur le
marché (AMM) comme contraceptifs), l'acétate de chlormadinone (dérivé
de la 17 hydroxy-progestérone) et les norprégnanes (promégestone,
acétate de nomégœstrol). La maîtrise des métrorragies possibles
avec cette contraception constitue un axe actuel de recherche. Estrogènes Progestatifs
Chinese Injectable N°1® Œstradiol
valérate, 5mg 17-hydroxyprogestérone caproate,
250mg
Perlutal® Œstradiol enantate,
10mg Dihydroxyprogestérone acétophénide,
150mg
Cyclofem® ou Lunelle® Œstradiol
cypionate, 5mg Dépôt médroxyprogestérone acétate,
25mg
Mesigyna® Œstradiol valérate
, 5mg Noréthistérone énantate, 50mg
262 D.
SERFATY ET C. D'ARCANGUES Antiprogestérones
Il s'agit en particulier de la mifépristone
(RU 486), du fait de ses propriétés antiprogestérone. En dehors de
son indication en contraception post-coïtale (dite d'urgence), le RU 486 semble
envisageable en contraception conventionnelle, soit, d'une part en association avec
des progestatifs, soit, d'autre part, en phase lutéale précoce, inhibant
la maturation et l'activité fonctionnelle de l'endomètre (M.A. Bygdeman)
ou surtout en continu en minidoses. A la dose quotidienne de 2 mg et 5 mg le RU
486 inhibe l'ovulation et induit une aménorrhée chez la grande majorité
des femmes. La mifépristone en continu à très faibles doses peut
potentiellement constituer demain une contraception orale sans œstrogène (Brown
et al., 2002).
1.3. Pilules d'après demain
La génération des pilules d'après-demain
fera peut-être appel aux stéroïdes tissus spécifiques (tels
que les SERMs), pilules qui seraient à la fois contraceptives et préventives
de certaines affections au niveau des tissus cibles. Par exemple, pilules à
base de stéroïdes efficaces sur l'os et sur le cœur et qui, au niveau
du sein, agiraient comme des anti-œstrogènes. Ce sont les « designer contraceptive
pills » (pilules sur mesure) (A.J.W. Hsuch, cité par Serfaty, 1998).
Demain et après-demain, il faudra
continuer de respecter les contre-indications aux œstroprogestatifs, de sélectionner
rigoureusement les utilisatrices de cette contraception et de bien les surveiller.
Le ciblage des femmes à risque cardio-vasculaire permettrait d'agir d'une manière
préventive et de choisir des moyens contraceptifs adéquats. Mais, s'il
existe bien des facteurs de risque thromboembolique veineux, il ne semble pas exister
actuellement de test prédictif d'accident vasculaire sous pilule œstroprogestative.
La connaissance du génome humain peut-elle être d'un secours dans ce domaine
? La susceptibilité cardio-vasculaire est, en tous les cas, complexe et probablement
polygénique (Christin-Maître, citée par Serfaty, 1998).
La pilule œstroprogestative restera
(avec le dispositif intra-utérin) probablement pendant encore de nombreuses
années, en France et dans le monde, une des deux principales méthodes
de contraception réversible. PERSPECTIVES
D'AVENIR EN CONTRACEPTION HORMONALE 263
2. Contraceptifs hormonaux injectables de demain
Il s'agit d'association œstroprogestatives injectables
mensuellement. Déjà disponibles dans plusieurs pays, ces contraceptifs
pourraient être introduits en France dans un proche avenir (tableau 2).
Tableau 2. Principales associations
œstroprogestatives injectables mensuelles possibles pour demain
D'après G.H.Martinez et al. Contraception,1998
; 58 : 21-27
2.1. Avantages
Ils permettent un meilleur contrôle du cycle,
une meilleure tolérance métabolique et une restauration plus rapide de
la fertilité après l'arrêt de cette contraception qu'avec les progestatifs
injectables retard trimestriels (voir chapitre 6).
2.2. Inconvénient
C'est une méthode astreignante (une injection
par mois).
2.3. Indication essentielle
Mauvaise observance de la contraception orale.
Un système d'injection (Uniject pour Cyclofem®) a été
mis au point pour éviter tout risque de réutilisation de la seringue ou
de l'aiguille (système de valve empêchant tout remplissage).
En octobre 2000, Lunelle®
(tableau 2) a été approuvé aux États-Unis par la Food and Drug
Administration (Kaunitz. Contraceptive Technology Update, 2001 :1-4) : taux annuel
de grossesse = 0,2 % ; mécanisme d'action : essentiellement inhibition de l'ovulation
; contrôle du cycle = acceptable (70 % des femmes conservent un cycle menstruel
normal après un an d'utilisation) ; taux d'arrêt pour saignements irréguliers
= 8 % à un an ; bonne tolérance clinique, métabolique et hémostatique
; réversibilité après arrêt = rapide (taux de conception à
un an = 82,9 %). La mise au point d'un dispositif permettant une auto-injection
sous-cutanée de Lunelle®, en cours de développement, pourrait
rendre cette contraception plus commode et certainement plus attractive.
En pratique, la première injection
de ce contraceptif doit être administrée entre J1 et J7 d'un cycle menstruel
normal ou dans les 7 264 D.
SERFATY ET C. D'ARCANGUES jours
suivant une IVG ou entre 3 à 6 semaines après un accouchement (sans allaitement).
Les injections suivantes sont à prévoir
27 à 33 jours après la première injection. Les utilisatrices devront
être informées de la possibilité d'irrégularités menstruelles
pendant les trois premiers mois et s'attendre à avoir des « règles
» (métrorragies de privation) 2 à 3 semaines après chaque injection.
3. Nouveaux systèmes de distribution des
stéroïdes en contraception
3.1. Implants contraceptifs aux progestatifs
Parmi les systèmes de distribution des stéroïdes
en contraception, les capsules de silastic implantées sous anesthésie
locale dans le tissu sous-cutané de la face interne du bras, constituent une
nouvelle approche intéressante de la contraception hormonale.
q L'implant à l'étonogestrel
Implanon® est le seul implant disponible actuellement
en France.
Cet implant se présente sous la
forme d'un bâtonnet cylindrique, flexible, non biodégradable, de 4 cm
de long et de 2 mm de diamètre. Il comprend un noyau et une membrane. Le noyau
est composé de cristaux d'étonogestrel dispersés dans une matrice
d'éthylène d'acétate de vinyle (EVA), copolymère inerte. La
membrane, constituée d'EVA, assure une libération contrôlée
du principe actif. Cet implant contient 68 mg d'étonogestrel (3-céto-désogestrel).
L'étonogestrel est le métabolite biologiquement actif du désogestrel,
progestatif déjà utilisé dans les contraceptifs oraux combinés
depuis de nombreuses années.
Mécanisme d'action
L'effet contraceptif de cet implant
repose principalement sur l'inhibition de l'ovulation par le biais d'un écrêtement
du pic de LH (Davis et al. Contraception ; 1993 ;47-251-261). Son efficacité
est renforcée par des modifications du mucus cervical s'opposant au passage
des spermatozoïdes. PERSPECTIVES
D'AVENIR EN CONTRACEPTION HORMONALE 265
Efficacité contraceptive
L'indice de Pearl sous Implanon®
a été calculé en utilisant des données issues de 13 études
regroupant 1 716 femmes âgées de 18 à 40 ans. Ce dispositif fait
preuve d'une efficacité contraceptive élevée, comme l'atteste l'indice
de Pearl égal à 0 (intervalle de confiance à 95 % : 0,00-0,08) obtenu
au décours de 59 800 cycles sur 3 ans.
Profil des saignements
Comme avec toute contraception progestative
pure, le profil des saignements est modifié sous Implanon®.
Les troubles du cycle sont la cause la plus fréquente d'arrêt d'utilisation
de cet implant. Cependant le degré d'acceptabilité des saignements associés
à ce contraceptif est amélioré par une bonne information préalable
des utilisatrices.
Tolérance
Cet implant a un effet bénéfique
sur la dysménorrhée et a une tolérance pondérale, tensionnelle,
hépatique, métabolique et hémostatique satisfaisante. La masse osseuse
se maintient sous Implanon® selon une étude ayant duré
2 ans.
Le retour à la fertilité
après retrait de cet implant est très rapide.
Au plan pratique
L'insertion et le retrait d'Implanon®,
qui sont faciles et rapides (Mascarenas, Contraception Supplement 1998 ;58 :795-835)
sont réalisés sous anesthésie locale, en consultation, par un praticien
familiarisé après retrait de cet implant qui est très rapide.
q Norplant®
- Non encore disponible en France, apparu en 1980, Norplant® a été
le premier implant contraceptif mis à la disposition des programme de planification
familiale. Il est composé de six capsules de silastic de 36mm de longueur et
de 2,4 mm de diamètre, contenant chacune 36mg de L-Norgestrel (LNG).
La diffusion du L-Norgestrel par ce
système est relativement constante :
• première
année = 50 à 80μg/vingt-quatre heures (taux analogues à ceux
des micropilules progestatives pures mais avec l'implant, les taux circulants de
L-Norgestrel sont constants et 266 D.
SERFATY ET C. D'ARCANGUES non
liés à l'absorption digestive, d'où une efficacité du Norplant
nettement meilleure que celle des micropilules progestatives pures) ;
• deuxième-sixième
année = 30 à 35μg/vingt-quatre heures.
Peu de mois après l'implantation
des capsules, le taux plasmatique de L-Norgestrel se stabilise autour de 0,4 ng/ml
; ce taux est de 0,2 ng/ml après 5 ans. Avec ces faibles taux de L-Norgestrel,
les gonadotrophines ne sont pas complètement inhibées, ce qui explique
le développement possible de follicules ovariens et la possibilité du
pics d'œstradiol dont les taux circulants sont variables (environ 100 à 200
pg/ml). La chute de ces pics d'E2 est souvent accompagnée par des saignements
irréguliers.
Norplant possède plusieurs
mécanismes d'action : suppression de l'ovulation (environ 50% des cycles),
épaississement du mucus cervical le rendant impénétrable par les
spermatozoïdes, atrophie de l'endomètre et, peut-être, insuffisance
lutéale.
Avantages - L'efficacité
de Norplant est excellente : taux de grossesses de 0,6 % femmes à
la fin de la première année d'utilisation ; taux cumulatif de grossesse
de 1,5 % après 5 ans d'utilisation. Il a une longue durée d'action (5 ans)
et respecte la fertilité (absence de risque infectieux pelvien). Le taux de
continuation de ce système (environ 80 % après la première année)
serait supérieur à celui de la pilule. Après retrait de cet implant,
une fertilité normale est rapidement retrouvée (86 % des utilisatrices
ont conçu dans l'année qui a suivi le retrait des capsules).
Inconvénients - Les
saignements irréguliers surtout pendant les six premiers mois constituent l'effet
secondaire indésirable principal de cette méthode. Ils sont responsables
de l'arrêt de cette contraception chez 10 % des utilisatrices pendant la première
année. Le taux de grossesses extra-utérines est de 1,5 ‰ années-femme
(ce taux serait analogue à celui des stérilets).
Aucune modification cliniquement significative
du métabolisme glucido-lipidique, de la coagulation ou des fonctions hépatiques
n'a été rapportée chez les utilisatrices de Norplant. Il faut noter
cependant des perturbations lipidiques discrètes défavorables en matière
de risque d'athérosclérose (diminution du HDL, OMS, 1995).
Pose et surtout retrait des capsules
sont parfois difficiles et nécessitent un apprentissage. Les capsules sous-cutanées
sont perceptibles, voire visibles.
Indications essentielles -alternative
à la stérilisation correspondant à un désir de contraception
efficace, non astreignante et de PERSPECTIVES
D'AVENIR EN CONTRACEPTION HORMONALE 267
longue durée ; contre-indications aux
œstrogènes ; femmes « non observantes » en contraception notamment
orale.
Norplant est autorisé dans 60 pays
(Croxatto, 2000) et utilisé par environ 6 millions de femmes.
q Jadelle®
(autorisation en cours en Europe) (deux capsules, durée d'efficacité =
5 ans) est l'équivalent du Norplant avec l'avantage de ne comporter que deux
capsules, ce qui devrait en faciliter l'insertion et le retrait. Il a été
enregistré aux États-Unis en 1997.
q Uniplant®
ou Surplant®
Il s'agit d'un implant composé
d'une seule capsule de silastic, de 39 mm de longueur et de 2,4 mm de diamètre,
contenant 38 mg d'acétate de nomégœstrol, progestatif de synthèse
dérivé de la 19-norprogestérone. La durée d'efficacité
de cet implant (qui nécessite comme Norplant incision et trocart), est d'environ
un an. Selon Croxatto,2000, la firme qui détient le brevet du progestatif a
repoussé sa date de commercialisation.
q Implants à la nestorone
Ces implants dont le progestatif est
un dérivé norprégnane sont particulièrement indiqués chez
les femmes en cours d'allaitement car la nestorone est inactive per os donc
sans danger pour le nourrisson. Parmi ces implants, celui libérant 150μg/jour
de nestorone possède une efficacité élevée pendant deux ans
avec une marge de sécurité de six mois. Un implant constitué d'une
seule capsule contenant de la nestorone, actif pendant six mois, a été
commercialisé au Brésil sous la marque Elcométrine®
pour le traitement de l'endométriose.
Les implants contraceptifs aux progestatifs
semblent avoir actuellement en France des indications relativement peu fréquentes,
mais précieuses et à ne pas méconnaître. L'utilisation de progestatifs
de troisième génération ou dérivés de la 19-norprogestérone
et de dispositifs d'insertion rendant facile la mise en place des implants, constituent
des progrès intéressants. Il reste à résoudre le problème
des saignements irréguliers, principale limitation de la généralisation
de cette méthode. 268 D.
SERFATY ET C. D'ARCANGUES 3.2.
dispositifs intra-utérins aux progestatifs
Le principe d'administrer des hormones par voie
endo-utérine, par exemple à l'aide du DIU Progestasert® diffusant
de la progestérone (ce DIU n'est plus disponible en France) ou du Mirena®
diffusant du lévonorgestrel constitue une voie de recherche très intéressante.
Parmi ces DIU diffusant des progestatifs
figurent :
* Mirena®
L'aspect contraceptif de ce DIU est
bien connu (Serfaty, 2002). Les indications thérapeutiques de ce DIU pourraient
être les suivantes : (Pakarinen et al., 2001) :
• prévention
et traitement de l'anémie ;
• traitement
des ménorragies ;
• traitement
de la dysménorrhée et du syndrome pré-menstruel ;
• traitement
hormonal substitutif de la ménopause (en complément à une œstrogénothérapie)
;
• indications
potentielles à confirmer :
- endométriose
(en particulier de la cloison recto-vaginale) et adénomyose ;
- protection de l'endomètre
chez les femmes ayant un cancer du sein et traitées par le tamoxifène.
* Fibroplant-LNG®
En cours d'étude, le Fibroplant-LNG®
dérive du DIU au cuivre Gynéfix®. (Gynéfix®
est un DIU sans armature en plastique, constitué de 6 manchons de cuivre enfilés
sur un monofilament se terminant par un nœud permettant l'ancrage permanent du Gynéfix®
dans le myomètre du fond utérin).
Le Fibroplant-LNG®
comprend 2 parties (Serfaty, 2002) : un réservoir vertical souple et très
fin de 1,2 mm de largeur et de 4 cm de longueur diffusant 14 μg/24 heures de
lévonorgestrel pendant 5 ans, et le système d'ancrage identique à
celui du Gynefix®. L'extrémité supérieure du segment
vertical diffusant du LNG est attachée au système d'ancrage à l'aide
d'un clip métallique visible à l'échographie, ce qui permet de vérifier
la qualité d'ancrage du système.
Dans une étude pilote, rapportée
par Wildemeersch et al., 2000, Fibroplant-LNG® a démontré
son efficacité contraceptive. PERSPECTIVES
D'AVENIR EN CONTRACEPTION HORMONALE 269
Par ailleurs, ce DIU au lévonorgestrel
s'est révélé efficace dans le traitement médical des ménorragies
et dans celui de la dysménorrhée primaire et secondaire chez 18 patientes.
L'utilisation de ce dispositif diffusant un progestatif
chez les femmes ménopausées soumises à une œstrogénothérapie
a également été rapportée.
Ces résultats du Fibroplant-LNG®
en contraception et en thérapeutique nécessitent, bien entendu, d'être
confirmés.
En théorie, le Fibroplant-LNG®,
du fait de l'absence d'armature en plastique et de sa flexibilité peut s'adapter
à toutes les cavités utérines, même celles, de dimensions réduites,
des femmes en post-ménopause. Ceci le différencie du dispositif intra-utérin
au lévonorgestrel Mirena® auquel il est naturel de comparer
le Fibroplant-LNG®. Toujours en théorie, le faible taux de
diffusion du LNG (14 μg/24 heures) de ce nouveau dispositif ne peut que s'accompagner
de peu d'effets secondaires systémiques.
Il faudrait cependant comparer l'efficacité
contraceptive (excellente) du Mirena®, dont le taux de diffusion
de LNG est de 20 μg/24 heures (au début de son insertion) à celle
du Fibroplant-LNG®, dans des études cliniques multicentriques
de méthodologie correcte.
Il faudrait de plus que la technique
d'insertion du Fibroplant-LNG®, devenue très simple depuis
la mise au point du nouvel inserteur actuellement utilisé dans la dernière
version (Mark 2) du Gynefix®, soit acquise.
* Autres DIU diffusant des hormones
Sont également à l'étude
:
• le DIU au
danazol (Serfaty, 2002), efficace, selon une étude pilote, dans l'adénomyose
;
• le DIU au
désogestrel (Janssen et al., Am.J.Obstet.Gyneco. 2000; 182: 575-81)
;
• le DIU à
anti-progestatifs.
3.3. Contraception hormonale transdermique
C'est un autre axe de recherche digne d'intérêt
puisque cette voie d'administration permet une cinétique optimale.
Les stéroïdes se sont avérés
être d'excellents candidats pour une administration au travers de la peau.
Ceci est un fait acquis en particulier en hormonothérapie substitutive de la
ménopause sous 270 D.
SERFATY ET C. D'ARCANGUES forme
de patchs ou de gels. Mais en contraception hormonale, la voie transcutanée
en est à ses débuts.
Plusieurs publications mentionnent des systèmes
contraceptifs transdermiques. Il s'agit soit de progestatifs (par exemple le gel
ou le bracelet au nestorone, progestatif dérivé de la 19 norprogestérone)
soit d'associations œstroprogestatives.
Le patch contraceptif œstroprogestatif
EVRA® (Laboratoires Janssen-Cilag), en principe bientôt disponible
en France, diffuse quotidiennement 150 μg de norelgœstromine (17-déacétyl
norgestimate) (17d-NGM) et 20 μg d'éthinylœstradiol (EE). Il mesure 20cm2.
C'est un patch hebdomadaire : 1 patch par semaine pendant 3 semaines suivies d'une
semaine d'arrêt sans patch.
Ce patch est associé à des
concentrations plasmatiques de 17d-NGM et d'EE comparables à celles constatées
sous pilule CILEST® et ce, indépendamment du site anatomique
d'application ou d'un éventuel contact avec l'eau. Ces concentrations sont
maintenues même en cas de retard de changement de patch n'excédant pas
2 jours.
Les taux hormonaux plasmatiques sont
constants sans pics comme c'est le cas sous contraception orale.
L'efficacité du patch EVRA®
est comparable à celle des contraceptifs oraux selon D.Archer, 2002 : Indice
de Pearl : 0,88 (intervalle de confiance 95 %, 0,44-1,33) ; taux d'échec sur
13 cycles : 0,8 % (intervalle de confiance 95 % 0,3-1,3). Cette efficacité
serait diminuée chez les femmes de plus de 90 kg. Le contrôle du cycle
chez les utilisatrices d'EVRA® est satisfaisant et serait même
meilleur que chez les utilisatrices de la pilule selon Zieman et al. (Fertil.
Steril. 2002 ; 77 suppl. 2: 32-35).
L'observance de ce patch semble meilleure
que celles des contraceptifs oraux. Quant au taux de décollement du patch,
il a été évalué à 1,8 % (décollement complet) et à
2,9 % (décollement partiel) selon Zacur et al. (Fertil.Steril. 2002
; suppl.2 : 32-35).
En dehors d'une meilleure observance,
l'autre intérêt potentiel du patch contraceptif est, en théorie,
sa tolérance métabolique. En évitant le premier passage hépatique
on évite aussi la stimulation enzymatique d'où, en principe, respect des
paramètres lipidiques et des protéines de la coagulation.
Le patch œstroprogestatif EVRA®
va sûrement élargir l'éventail des méthodes de contraception
actuellement disponibles. Il faut cependant que l'adhésivité de ces patchs
soit constamment parfaite et que leur acceptabilité soit évaluée
en particulier à long terme. PERSPECTIVES
D'AVENIR EN CONTRACEPTION HORMONALE 271
EVRA® a été approuvé
par la FDA au États-Unis où il est actuellement disponible (Archer D.F.,2002).
3.4. Anneaux vaginaux libérant des stéroïdes
Connus depuis une trentaine d'années (on
ne peut que s'étonner qu'ils ne soient pas encore disponibles pour les utilisatrices
en France), les anneaux vaginaux permettent une libération continue des stéroïdes
(donc débit constant et taux plasmatiques stables), leur absorption par la
muqueuse vaginale et leur passage directement dans la grande circulation sans afflux
massif au foie. Ceci dans le but d'une meilleure tolérance métabolique
et tensionnelle et pour éviter les intolérances « digestives »
des contraceptifs oraux, motif non négligeable de discontinuation de cette
méthode.
Il existe deux catégories d'anneaux
vaginaux contraceptifs :
• Les anneaux
vaginaux libérant un progestatif seul qui peuvent être laissés
en place en permanence. Leur mode d'action est analogue à celui des micropilules
progestatives pures et des implants stéroïdiens sous-cutanés (essentiellement
effet local sur le mucus cervical et au niveau de l'endomètre). Un même
anneau vaginal de cette catégorie est prévu pour durer trois mois et peut-être
plus selon les modèles en cours d'étude, tels que l'anneau libérant
de l'acétate de nomégœstrol ou celui libérant de la nestorone.
Tableau 3. Contraception hormonale masculine
: méthodes envisageables -INHIBINE
B ? • Ne semble pas actuellement pouvoir
être utilisée comme
contraceptif
- ANDROGENES SEULS • énantate
de testostérone (200 mg/7 J) : -
azoospermie = 35 - 60 % -
effets secondaires, prostate... -
undécanoate de testostérone
-
PROGESTATIFS |
ÿ• |
ÿMPA + énantate de testostérone
: |
| |
ÿ+ANDROGENES* |
ÿ |
ÿ- azoospermie ~ 50 % |
| |
ÿ |
ÿ |
ÿ |
ÿ- réversibilité ~ 1 an |
|
ÿ |
ÿ |
ÿ• |
ÿLNG + androgènes |
|
ÿ |
ÿ |
ÿ• |
ÿDSG + androgènes |
|
ÿ |
ÿ |
ÿ• |
ÿ... |
ÿ |
- AGONISTES GnRH • aucun
GnRH agoniste ne possède un effet + ANDROGENES contraceptif
satisfaisant
- ANTAGONISTES GnRH • azoospermie
= 100 % + ANDROGENES • progrès
pharmacologiques nécessaires MPA
= médroxyprogestérone acétate ; LNG = lévonorgestrel ; DSG =
désogestrel
D'après S.Christin-Maitre, 2002.
272 D.
SERFATY ET C. D'ARCANGUES • L'anneau
Silesia® libérant de la progestérone, 15 mg/j à 5
mg/j sur 3 mois, s'apparente à ce type d'anneaux vaginaux. Il est utilisé
pendant l'allaitement avec une bonne efficacité.
• Les anneaux vaginaux
œstroprogestatifs, dont le mécanisme d'action est l'inhibition de l'ovulation,
sont laissés en place pendant trois semaines puis retirés pendant une
semaine, ce qui permet des « règles », et sont replacés ensuite.
Un même anneau est conçu pour être utilisé pendant un à
douze mois selon les modèles en cours d'étude. On peut citer les anneaux
libérant les associations œstroprogestatives suivantes :
- acétate de
noréthistérone et éthinyl-œstradiol ;
- nestorone et éthinyl-œstradiol
;
- lévonorgestrel
et 17b œstradiol ;
- étonogestrel
et éthinyl-œstradiol (Nuvaring®)
Nuvaring® est un anneau
flexible, transparent, incolore, dont le diamètre extérieur est de 54mm
et dont l'épaisseur est de 4 mm. Cet anneau, en éthylène vinyl acétate
(EVA) (copolymère inerte) diffuse 120 μg d'étonogestrel et 15 μg
d'éthinylœstradiol (EE) par jour, pendant 3 semaines. Il doit être mis
en place dans le vagin par l'utilisatrice qui le garde pendant 3 semaines . Elle
le retire ensuite et le jette. Une semaine d'arrêt, pendant laquelle surviennent
les règles, est à prévoir entre 2 anneaux.
Comme cet anneau n'est pas une barrière
contraceptive, il n'est pas nécessaire qu'il soit placé très correctement
dans le vagin pour être efficace.
Ce nouveau contraceptif inhibe l'ovulation
et est associé à un taux plasmatique d'étonogestrel comparable à
celui constaté sous pilule 150 μg DSG/30 μg EE (alors que
Nuvaring® ne diffuse que 50 % de la dose d'EE contenue dans cette
pilule) (Timmer et al., Clin.Pharmacokinet. 2000 ; 39 :233-242).
Les résultats d'une étude
multicentrique ayant duré un an (Roumen et al., 2001) peuvent se résumer
ainsi :
• 1 145 femmes
;
• 12 109 cycles
(928 années-femme) ;
• 6 grossesses
: Indice de Pearl = 0,65 % (95 % intervalle de confiance : 0,24-1,41) ;
• saignements
irréguliers peu fréquents = 2,6 - 6,4 % des cycles évaluables ;
• « règles
» (durée de 4,7 à 5,3 jours) = 97,9 - 99,4% des cycles ;
PERSPECTIVES
D'AVENIR EN CONTRACEPTION HORMONALE 273
• effets secondaires
peu fréquents (essentiellement problèmes vaginaux (vaginites (13,7 %),
leucorrhée (5,9 %) et céphalées (11,8 %) ;
• observance très
satisfaisante : 90,8% des cycles étudiés ;
• tolérances
clinique, biologique, tensionnelle, pondérale et cytologique vaginale satisfaisantes.
Les utilisatrices ayant participé
à cette étude ont trouvé cette nouvelle méthode de contraception
facile à utiliser, efficace, pratique, gênant très peu les rapports
sexuels et bien tolérée.
Quelles sont les candidates au Nuvaring®
? Toutes les femmes utilisant ou n'ayant pas de contre-indication aux contraceptifs
oraux œstroprogestatifs (CO) pourraient, en théorie, utiliser cette nouvelle
méthode. Mais cette contraception semble particulièrement indiquée
chez les femmes ayant des problèmes d'observance avec les CO et celles ayant
une intolérance digestive aux CO.
Quelles sont les femmes chez lesquelles
il ne faut pas recommander cette contraception ? Celles qui ont des contre-indications
aux CO ou une allergie à l'EVA ; celles qui ont un prolapsus génital faisant
craindre une expulsion de l'anneau ; celles qui ont des cervico-vaginites à
répétition, et peut-être celle qui sont peu familiarisées avec
leur appareil génital.
Conclusion sur les anneaux vaginaux
contraceptifs.
Cette méthode offre une nouvelle
modalité d'administration des stéroïdes contraceptifs sous le contrôle
de la femme.
Cette contraception semble avoir la
même efficacité que la pilule œstroprogestative mais la facilité
d'utilisation et l'insertion mensuelle sont des avantages potentiels par
rapport à l'utilisation quotidienne des pilules.
Le 3 octobre 2001, la FDA (Food and
Drug Administration) a donné son approbation pour l'anneau vaginal contraceptif
œstroprogestatif NUVARING®.
Cet anneau sera, en principe, disponible
aux États-Unis en 2002 (Contraceptive Technology Update, 2001).
3.5. Perspectives en contraception hormonale masculine
Cette contraception est traitée par Christin-Maitre,
2002 et par Serfaty et d'Arcangues, 2002. Elle est résumée au tableau
3.
Les implants progestatifs sont-ils
envisageables en contraception masculine ?
Anderson et al. cités par
Serfaty, 2002, viennent de rapporter les résultats encourageants d'une association
d'implants progestatifs 274 D.
SERFATY ET C. D'ARCANGUES et
de testostérone en pellets sous-cutanés en contraception hormonale masculine.
28 hommes de fertilité normale ont reçu,
après randomisation, 1 ou 2 implants à l'étonogestrel (Implanon®)
pendant 24 semaines. De plus, ces 28 hommes ont tous reçu 400 mg de testostérone
retard sous forme de pellet sous-cutané, le 1er jour de l'étude
et 12 semaines plus tard. 4 hommes sont sortis de l'étude pour effets secondaires
subjectifs.
Sous ce traitement les concentrations
plasmatiques de testostérone demeurèrent à des taux physiologiques
comparables à ceux observés en l'absence de traitement.
Dans les 2 groupes (groupe ayant 1
seul Implanon® et groupe ayant 2 Implanon®), une
inhibition marquée de la spermatogenèse fut constatée.
• une azoospermie
totale fut constatée chez 9 hommes dans chaque groupe ;
• chez 13 des
14 patients du groupe « 2 implants », les concentrations spermatiques
furent <0,1 ¥ 106 spermatozoïdes/ml ;
• l'inhibition
de la spermatogenèse fut plus variable dans le groupe « 1 implant
» avec une récupération partielle chez 3 hommes ;
• cet effet
partiel sur la spermatogenèse dans le groupe « 1 implant » fut associé
à une inhibition de la LH moindre que celle constatée en fin d'étude
dans le groupe azoospermique ;
• poids, hémoglobine,
hématocrite et HDL-cholestérol ne furent pas significativement modifiés
durant le traitement.
Les auteurs concluent que l'association
« Implant à l'étonogestrel + testostérone retard » constitue
une approche prometteuse de la contraception hormonale masculine réversible
et de longue durée. Ils ajoutent cependant qu'un taux plasmatique d'étonogestrel
plus élevé que celui obtenu sous 2 implants Implanon®
est nécessaire pour une efficacité contraceptive maximale.
L'intérêt majeur de cette
méthode de contraception implantable est qu'elle semble peu astreignante et
qu'elle ne pose pas de problèmes d'observance.
Elle est également moins onéreuse
que l'association « GnRH antagonistes + androgènes », autre approche
intéressante de la contraception masculine.
Il reste cependant beaucoup d'inconnues
concernant cette méthode : son effet sur la sexualité de l'homme, sa tolérance
et son efficacité à long terme ainsi que sa réversibilité. David
BAIRD vient, par ailleurs, de rapporter lors du 7e congrès de la
Société PERSPECTIVES
D'AVENIR EN CONTRACEPTION HORMONALE 275
Européenne de Contraception (Gènes,
10-13 Avril 2002) les résultats d'enquêtes multicentriques internationales
concluant globalement à un bon accueil aussi bien par les hommes que par les
femmes de la contraception hormonale masculine réversible lorsqu'elle sera
au point.
3.6. Perspectives en contraception hormonale d'urgence
Les méthodes actuellement disponibles pour
la contraception d'urgence sont le schéma Yuzpe, le lévonorgestrel seul
et le DIU.
Sachant que la progestérone joue
un rôle important dans la mise en route d'une grossesse, on teste actuellement
une antiprogestérone, la mifépristone (RU 486) pour la contraception d'urgence.
Une dose unique de 10 mg prise dans les 5 jours suivant le rapport non protégé
est efficace à 85 % et entraîne moins d'effets secondaires que le schéma
Yuzpe (Task force on post-ovulatory methods of fertility regulation, The Lancet
1999, 353(9154) :697-702). D'autres substances, comme la gestrinone, qui sert au
traitement de l'endométriose, sont évaluées dans l'intention d'accroître
l'efficacité de cette approche.
4. Conclusion
L'avenir à court terme et à moyen terme
de la contraception hormonale est relativement riche en promesses ponctuelles. Les
progrès attendus vont dans le sens d'une meilleure maîtrise des risques
(à défaut d'une innocuité absolue) de la contraception hormonale
moderne, ainsi que d'une meilleure connaissance de ses nombreux effets bénéfiques.
Ces progrès sont (ou devraient être) également orientés pour
faciliter l'observance des diverses méthodes de contraception. Ces progrès
ne sont possibles que si l'industrie pharmaceutique, les universités et certains
organismes du secteur public concernés par la contraception poursuivent et
intensifient leur activité de recherche dans ce domaine. Demain et après-demain,
la contraception devra toujours s'efforcer de respecter la santé et la fertilité
des utilisatrices et des utilisateurs, en dehors de toute considération d'ordre
démographique. 276 D.
SERFATY ET C. D'ARCANGUES 5.
Bibliographie
[1] ARCHER D.F. A transdermal
delivery system examined: ethinyl œstradiol and norelgœstromin for contraception.
Contraceptive Technology Reports. A supplement to Contraception Technology Update,
May 2002.
[2] BAIRD D.T., GLASIER
A.F. Science, medicine and the future: contraception. BMJ 1999 ; vol 319:969-972.
[3] BROWN A., CHENG
L., LIN S., BAIRD D.T. Daily low-dose mifepristone has contraceptive potential by
suppressing ovulation and menstruation: a double-blind randomised control trial
of 2 and 5 mg per day for 120 days. J Clin Endocrinol Metab 87: 63-70,2002.
[4] CHRISTIN-MAITRE
S., BOUCHARD Ph. Contraception Hormonale masculine. In « Contraception
», Serfaty et coll. Editions Masson, 2e édition, 2002 (sous
presse).
[5] CROXATTO H.B.
Les implants aux progestatifs. Bulletin médical de l'IPPF (International
Planned Parenthood Federation), février 2000, vol.34 ;n°1, 1-3.
[6] FOIDART J.-M.
The contraceptive profile of a new oral contraceptive with antimineralocorticoid
and antiandrogenic effects. The European Journal of Contraception & Reproductive
Health Care. December 2000, volume 5, Supplement 3, 25-33.
[7] OELKERS W. Drospirenone
- a new progestogen with antimineralocorticoid activity, resembling natural
progesterone. The European Journal of Contraception & Reproductive Health
Care. December 2000, volume 5, Supplement 3, 17-24.
[8] PAKARINEN P.,
TOIVONEN J., LUUKAINEN T. Therapeutic use of the LNG IUS and counseling. Seminars
in Reproductive Medicine, 2001; 19;N°4:365-372
[9] ROUMEN F.J., APTER
D., MULDERS T.M. et al. Efficacy, tolerability and acceptability of a novel contraceptive
vaginal ring releasing etonogestrel and ethinyl œstradiol. Hum.Reprod. 2001;
16:469-475
[10] RÜBIG A.
The future of contraception. Workshop on the occasion of the 40th anniversary celebrations
of the pill in Europe. Berlin, 1 June 2001
[11] SERFATY D., d'ARCANGUES
C. Contraception du futur. In « Contraception » D.Serfaty et al.
Editions Masson, Paris,1re édition, 1998,334-348 et 2e
édition, 2002, sous presse)
[12] SERFATY D. Le
dispositif intra-utérin au danazol : une nouvelle contraception- traitement
de l'adénomyose ? Génésis 2002, 75-76.
[13] SERFATY D. Fibroplant-LNG®:
un dispositif intra-utérin filiforme diffusant du lévonorgestrel. Génésis,
juin 2002, n° 77 : 31-32.
[14] SERFATY D. L'implant
contraceptif Implanon® pour hommes ? Génésis 2002
; 76 :41.
[15] SERFATY D. Contraception
Intra-utérine. In « Contraception » éditions Masson,
2e édition,2002 (sous presse). |