Prévention des cancers du sein chez
les femmes à haut risque
Marc ESPIÉ
Introduction
Le cancer du sein est un problème de santé
publique en raison de sa grande fréquence.
On estime en effet en France que 30
à 35 000 nouvelles femmes sont atteintes chaque année et 11 000 en décèdent.
Parmi ces femmes, les femmes le plus
à risque de développer un cancer du sein sont celles présentant des
antécédents familiaux multiples de cancer du sein évoquant une mutation
chromosomique.
Ce sont particulièrement les familles
au sein desquelles les cancers du sein surviennent à un âge jeune, sont
bilatéraux et sont parfois associés à d'autres cancers comme le cancer
de l'ovaire.
Les principales mutations actuellement
identifiées sont les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 qui
recouvrent la majorité des cas familiaux de cancer du sein et de l'ovaire,
les mutations du gène p53 associé au syndrome de Li-fraumeni, la mutation
du gène de l'ataxie télangiectasie (ATM) et le gène PTEN associé
au syndrome de Cowden.
Il existe très certainement d'autres
gènes impliqués qui restent à découvrir.
Ces cancers héréditaires
représentent environ 5 à 15 % de l'ensemble des cancers du sein.
En cas de mutation de type BRCA1
le risque de développer un cancer du sein pour une femme atteinte est d'environ
80 % à l'âge de 70 ans alors qu'il est dans la population générale
de 8 à 10 %.
En ce qui concerne BRCA2, le
risque est d'environ 70 %.
Ces estimations de risque vont bien
sûr varier en fonction de gènes mutants, de facteurs de l'environnement
et de l'hétérogeneïté des allèles.
Il faut par ailleurs bien comprendre
que ces estimations statistiques ne peuvent bien sûr pas être extrapolées
à l'échelon d'un 162 M.
ESPIé individu
qui aura ses facteurs de risque propres liés à son histoire personnelle
tant gynécologique que environnementale.
Caractéristiques des cancers du sein familiaux
On sait que ces cancers du sein surviennent à
un âge plus jeune que les cancers sporadiques avec une médiane comprise
entre 40 et 50 ans versus 60 à 70 ans. Ces cancers sont plus fréquemment
bilatéraux. D'un point de vue histologique, on note une prédominance de
cancers médullaires mais peut-être également de cancers tubuleux
et lobulaires.
Les cancers canalaires in situ
semblent moins fréquents.
Ces cancers familiaux semblent plus
fréquemment de grade III et ne présentent pas de récepteurs hormonaux,
notamment en cas de mutation du type BRC-A1. Leur pronostic semble cependant
similaire aux cancers du seins sporadiques en dépit de ce profil tumoral plus
agressif.
Hormonoprévention
La prévention hormonale des cancers du sein
a donc été testée initialement avec le Tamoxifène dans plusieurs
essais de chimioprévention, l'un du NSABP (National Surgical Adjuvant Breast
an Bowel Project) (1) un autre dans un essai Anglais du Royal Marsden (2) un troisième
dans un essai italien (3) et le plus récent dans l'essai IBIS (4).
L'essai nord-américain a démontré
une réduction statistiquement significative de la survenue ultérieure
de cancer du sein chez les patientes sous Tamoxifène à la différence
de l'essai anglais et de l'essai italien.
L'essai nord-américain utilisait
le modèle de Gail (5) pour estimer le risque de cancer du sein, l'essai du
Royal Marsden sélectionnait les femmes en fonction de leur antécédents
familiaux et l'essai italien recrutait les patientes sans facteur de risque particulier
mais ces femmes devaient avoir eu une hystérectomie.
PRéVENTION
DES CANCERS DU SEIN CHEZ LES FEMMES à HAUT
RISQUE 163
t Essai N.S.A.B.P. (PI)
Les critères d'inclusion de cet essai étaient
d'avoir 60 ans ou plus ou d'avoir entre 35 et 59 ans et un risque de au moins 1,66
% de développer un cancer du sein à 5 ans ou d'avoir un antécédent
de cancer lobulaire in situ. 13 175 femmes ont été inclues
dans cet essai, 39 % avaient de 35 à 49 ans, 30 % entre 50 à 59 ans
et 30 % plus de 60 ans. Près de 24 % des patientes n'avaient pas d'antécédent
familial de cancer du sein, 56 % un antécédent, 16 % deux antécédents
et 3 %, trois ou plus.
Les résultats de cet essai ont
été publiés avec 47,7 mois de médiane de suivi. 368 cancers
infiltrants et non infiltrants parmi les 13 175 femmes ont été observés,
244 dans le groupe placebo, 124 sous Tamoxifene. Il n'y a pas eu de différence
observée en terme de décès par cancer (6 versus 3). La réduction
du risque a été observée quel que soit l'âge des patientes et
quel que soit le nombre d'antécédents familiaux de cancer du sein. Il
n'était cependant pas statistiquement significatif à partir de trois antécédents
et plus. Une réduction de la survenue de cancer du sein a également été
observée chez les patientes qui présentaient initialement un cancer lobulaire
in situ ou une hyperplasie atypique.
Les tumeurs survenant sous Tamoxifène
ont été moins fréquemment RE+ que dans le groupe placebo et la réduction
la plus importante a concerné les tumeurs de moins de 2 cm sans envahissement
ganglionnaire. On a observé un excès de survenue de cancer de l'endomètre
avec un risque relatif à 2.53 (intervalle de confiance 1,35 - 1,97),
ce risque relatif étant à 4,1 chez les patientes de plus de 50 ans.
Il n'y a pas eu d'excès d'autres
cancers.
On a pas observé de réduction
des accidents cardiaques ischémiques.
On a noté une diminution de 19
% des fractures ostéoporotiques à la limite de la significativité
statistique (intervalle de confiance 0,63 - 1,05).
Le risque d'embolie a été
multiplié par 3 (I.C : 1,15 - 9,27) et il existait également une
majoration à la limite de la significativité des phlébites et des
accidents vasculaires cérébraux avec un risque relatif à 1,6.
On a noté une petite majoration
des risques de cataracte et de chirurgie pour cataracte, une exacerbation des bouffées
vaso-motrices et des leucorrhées. Il n'y a pas eu davantage d'état dépressif.
164 M.
ESPIé En terme
de mortalité, il a été observé quatre accidents vasculaires
cérébraux mortels sous Tamoxifène versus 3 sous placebo, 3 embolies
mortelles sous Tamoxifène versus 0 sous placebo, 15 décès
cardio-vasculaire sous placebo versus 22 sous Tamoxifène.
t Essai de chimioprévention italien
Il a recruté 5 408 femmes hystérectomisées,
âgées de 35 à 70 ans. Lors de la publication de l'essai la médiane
de survie était de 46 mois. 22 cancers du sein sont apparus sous placebo versus
19 sous Tamoxifène, la différence n'étant pas significative. Aucun
décès par cancer du sein n'est apparu. L'étude a été arrêtée
en raison de difficultés de recrutement et en raison de la toxicité observée.
Il faut noter qu'il a été rapporté une réduction de la survenue
de cancer du sein chez les patientes qui prenaient conjointement le Tamoxifene et
un traitement hormonal substitutif de la ménopause. 64 accidents thrombo-emboliques
ont été relevés chez 56 patientes, 18 sous placebo, 38 sous Tamoxifène
(p = 0,0053), 14 accidents ischémiques transitoires ont été notés,
5 sous placebo versus 9 sous Tamoxifène, la différence n'étant pas
statistiquement significative, 5 accidents vasculaires cérébraux sont
apparus sous Tamoxifène.
Enfin, 17 hypertriglycéridémies
ont été notées, deux sous placebo, versus 15 sous Tamoxifène
(p = 0,0013).
Cet essai été beaucoup critiqué
en raison des difficultés d'inclusion et des arrêts de traitement observés
chez les patientes randomisées et traduit cependant bien les difficultés
d'observance de cette hormonothérapie dans une population tout venant.
t Essai du Royal Marsden
2 494 femmes âgées de 30 à 70 ans
ont été incluses. Elles devaient avoir des antécédents familiaux,
soit un survenu avant l'âge de 55 ans, soit un bilatéral ou deux et plus.
Cet essai a été publié à huit ans de traitement avec 60 mois
de médiane de suivi. 34 cancers sont apparus sous Tamoxifène versus 36
sous placebo (risque relatif : 1,06 ; intervalle de confiance : 0,7 - 1,7).
Il a été rapporté 877
arrêts dont un certain nombre pour effets indésirables, 320 sous Tamoxifène
versus 176 sous placebo (p < 0,0005).
Les auteurs ont noté quatre cancers
de l'endomètre sous Tamoxifène, un sous placebo, 7 phlébites profondes
et embolie PRéVENTION
DES CANCERS DU SEIN CHEZ LES FEMMES à HAUT
RISQUE 165
sous Tamoxifène, 4 sous placebo, 4 décès
par cancer du sein sous Tamoxifène, un sous placebo. Cet essai est toujours
en cours.
L'essai du NSABP a donc été
arrêté précocement et nous ne connaîtrons donc pas son efficacité
avec un recul plus important ni sa toxicité.
Les questions essentielles qui restent
en suspens sont celles de savoir si cet essai était réellement un essai
de chimioprévention ou en fait un essai de traitement de cancer du sein infra-clinique
puisque l'efficacité observée est surprenante après un si court laps
de temps. Ce suivi trop court ne permet pas d'apprécier si d'éventuels
cancers non hormono-dépendants ne seraient pas survenus ultérieurement.
Enfin, il est connu que les effets
indésirables du Tamoxifène se majorent avec le temps.
C'est donc l'essai britannique qui
a inclus le plus de femmes présentant des antécédents familiaux de
cancer du sein puisque dans cette étude 55 % des patientes avaient des antécédents
familiaux de cancer du sein au premier degré survenus avant 50 ans alors qu'il
n'y en avait pas de notifiés dans l'étude du NSABP et de Veronesi.
En calculant le risque statistique
de développer un cancer du sein selon le modèle de Claus (6) 19 % des
patientes des femmes de l'étude NSABP et 36 % de l'étude du Royal Marsden
avaient un risque de développer un cancer du sein de l'ordre de 70 à 80
%. Chez ces femmes à haut risque, 103 femmes ont développé un cancer
du sein dans l'étude du NSABP (28 % de tous les cas de cancer) et 42 dans l'essai
du Royal Marsden (60 % de tous les cas de cancer).
Il n'y a donc pas d'efficacité
démontrée dans cette catégorie de patientes à haut risque.
On peut estimer que pour des femmes
à faible risque ou à risque intermédiaire il faut traiter 6 600 femmes
en bonne santé par du Tamoxifène pour prévenir 82 petits cancers
du sein N-, RE+ (7)
Étude IBIS
Il s'agit du quatrième essai publié
concernant le Tamoxifène versus un placebo utilisé chez des femmes de
35 à 70 ans, sélectionnées en fonction de leurs antécédents
familiaux ou de mastopathies bénignes à risque.
166 M.
ESPIé Après
une médiane de suivi de 50 mois on note la survenue de 69 cancers du sein chez
3 578 femmes sous Tamoxifène versus 101 chez 3 566 femmes sous placebo. RR
= 0,68 (p = 0,013)
Parmi les cancers infiltrants on a observé
69 % de cancer sans envahissement ganglionnaire, 72 % de tumeurs RE + et 78 % de
tumeurs inférieures à 2 cm
On a observé une diminution uniquement
des tumeurs RE + (44 versus 63) mais pas de réduction pour les tumeurs
RE -. Il faut noter :
• 5 tumeurs
de plus de 5 cm sous Tamoxifène versus 0 sous placebo ;
• 11 cancers
de l'endomètre sous Tamoxifène versus 5 sous placebo (p = 0,2)
• 43 accidents
thromboemboliques sous Tamoxifène versus 17 sous placebo (p = 0,001) RR:2,5
;
• 25 décès
sous Tamoxifène versus 11 sous placebo (p = 0,028).
On note un excès de mortalité
par cancers et par accidents cardiovasculaires statistiquement significatif avec
un Odd Ratio supérieur à 2.
Étude More
Outre le Tamoxifène, nous avons des données
concernant le Raloxifène par rapport à la prévention du cancer suite
à la publication de l'étude More (8). Cette étude est en fait une
étude concernant l'ostéoporose où 7 705 femmes ménopausées
présentant une ostéoporose ont été randomisées entre Raloxifène
ou placebo. Il ne s'agit donc pas d'une étude spécifiquement construite
pour apprécier l'efficacité du Raloxifène dans la prévention
du cancer du sein. Cependant, on note une réduction hautement significative
de la réduction de survenue du cancer du sein chez ces femmes traitées
puisque 22 cancers du sein infiltrants sont apparus chez les 5 129 patientes traitées
par Raloxifène contre 39 cancers du sein apparus chez les 2 576 femmes sous
placebo avec un risque relatif de 0,28 (intervalle de confiance 0,17 - 0,46).
Chez ces femmes on a donc observé un taux d'apparition de cancer du sein de
4,7 ‰ par an sous placebo contre 1,3 ‰ par an sous Raloxifène.
Cette molécule a essentiellement
bloqué la survenue des cancer du sein RE+. En effet, 10 sont apparus sous Tamoxifène
versus 31 sous placebo (risque relatif : 0,16) alors que pour les cancers RE-
PRéVENTION
DES CANCERS DU SEIN CHEZ LES FEMMES à HAUT
RISQUE 167
on en note 4/2 576 sous placebo versus 9 /
5 129 sous Raloxifène. Il n'y a pas eu de majoration de risque de cancer de
l'endomètre. On note par contre une majoration des accidents thrombo-emboliques
(embolie pulmonaire et phlébite profonde) ainsi qu'une exacerbation statistiquement
significative des bouffées vaso-motrices et des crampes.
Aux vues des résultats de cet essai et de
l'étude des résultats de l'étude du NSABP, un essai de chimioprévention
comparant le Raloxifène au Tamoxifène a été débuté
aux États-Unis (STAR)
Autres traitements hormonaux
t Chez
les femmes ménopausées, l'étude des inhibiteurs de l'aromatase en
chimio-prévention est proposée. En effet, une surexpression de l'aromatase
a pu être mise en évidence dans les tissus pré-cancéreux.
t Une
autre voie hormonale est celle d'essayer de trouver une contraception idéale
qui permettrait de prévenir le cancer du sein, de prévenir le cancer de
l'ovaire et de prévenir le cancer de l'utérus sans créer d'ostéoporose
ni majorer la morbidité cardio-vasculaire. On sait actuellement que la contraception
orale œstro-progestative prévient le cancer de l'ovaire et le cancer de l'endomètre
en réduisant de 40 à 50 % leur survenue. La contraception orale, par contre
ne prévient pas du cancer du sein ni du cancer du col. Pike (9) propose donc
un schéma permettant d'empêcher l'ovulation et de lutter contre l'hypo-œstrogénie
induite par le blocage de la fonction ovarienne. Il propose un régime contraceptif
qui associerait des analogues LH-RH, des œstrogènes sous la forme d'œstrogènes
conjugués équins à la dose 0,625 mg, 6 jours/7, afin de prévenir
la perte minérale osseuse, les maladies cardio-vasculaires et de prévenir
les troubles climatériques et l'atrophie uro-génitale et d'y associer
de petites doses de progestatifs (acétate de medroxyprogestérone 10 mg/jour,
13 jours tous les 4 cycles de 28 jours) afin de prévenir l'hyperplasie
de l'endomètre. Cet auteur a mené un essai pilote qui a montré la
faisabilité de ce traitement. Il a cependant observé en dépit des
œstrogènes prescrits une diminution de la densité minérale osseuse
et propose d'y ajouter une petite dose d'androgènes.
t Russo
(10) quant à lui envisage des traitements à base d'Hcg. Il part du principe
de l'effet protecteur des grossesses sur la sur 168 M.
ESPIé venue
ultérieure des cancers du sein et a observé qu'en traitant des rates vierges
par de l'Hcg humaine, il observait une inhibition de l'initiation et de la progression
de cancers mammaires chimio-induits. Le traitement à base d'Hcg favoriserait
le développement lobulaire de la glande mammaire, réduirait l'activité
proliférante de l'épithélium mammaire et induirait la synthèse
d'inhibine, une protéine avec une activité anti-tumorale. L'Hcg augmenterait
également l'activité des gènes contrôlant l'apopotose.
Conclusion en France, au vu de ces essais
Pour toutes ces raisons, la Fédération
Nationale des Centres de Lutte de contre le Cancer et la Société Française
de Sénologie et de Pathologie Mammaire ont conclu qu'il ne fallait pas proposer
du Tamoxifène hors essai thérapeutique, qu'il n'était pas logique
de proposer un essai en population tout venant et que des essais étaient à
envisager pour des populations sélectionnées à déterminer.
Les femmes présentant une mutation
authentifiée de type BRCA1 ou BRCA2 sont certainement celles pour lesquelles
une chimioprévention est la plus séduisante ; malheureusement, eu égard
aux résultats des études publiées jusqu'à ce jour, le Tamoxifène
n'est certainement pas la bonne molécule.
Bibliographie
[1] FISHER B, COSTANTINO
JP, WICKERHAM DL, et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer: report
of the national surgical adjuvant breast and bowel project P-1 study. J Natl
Cancer Inst. 1998;90:1371-1388.
[2] POWLES T,
EELES R, ASHLEY S, et al. Interim analysis of the incidence of breast cancer
in the Royal marsden hospital tamoxifen randomised chemoprevention trial. Lancet.
1998;352:98-101.
[3] VERONESI
U, MAISONNEUVE P, COSTA A, et al. Prevention of breast cancer with
tamoxifen: preliminary findings from the Italian randomised trial among hysterectomised
women. Lancet. 1998;352:93-97.
[4] First results
from the International Breast Cancer Intervention Study (IBIS-I): a randomised prevention
trial. Lancet. 2002;360(9336):817-824.
[5] GAIL HG, BRINTON
LA, BYAR DP, et al. Projecting individualized probabilities of developing breast
cancer for white females who are being examined annually. J Natl Cancer Inst.
1989;81:1879-1886.
[6] CLAUS EB,
SCHIDKRAUT J, IVERSEN ES, BERRY D, PARMIGIANI G. Effects
of BRCA1 and BRCA2 on the association between breast cancer risk and family history.
J Natl Cancer Inst. 1998;90:1824-1829. PRéVENTION
DES CANCERS DU SEIN CHEZ LES FEMMES à HAUT
RISQUE 169
[7] KUSCHEL B, LUX
MP, GOECKE TO, BECKMANN MW. Prevention and therapy for BRCA1/2 mutation
carriers and women at high risk for breast and ovarian cancer. Eur J Cancer Prev.
2000;9(3):139-150.
[8] CAULEY JA, NORTON
L, LIPPMAN ME, et al. Continued breast cancer risk reduction in postmenopausal
women treated with raloxifene:4-year results from the MORE trial. Breast Cancer
Res Treat. 2001;65:125-134.
[9] PIKE MC, SPICER
DV. Hormonal contraception and chemoprevention of female cancers. Endocrine-Related
Cancer. 2000;7:73-83.
[10] RUSSO IH,
RUSSO J. Hormonal approach to breast cancer prevention. Journal of Cellular
biochemistry. 2000;Suppl 34:1-6. |