Prévention des cancers du sein chez les femmes à haut risque

Marc ESPIÉ

Introduction

Le cancer du sein est un problème de santé publique en raison de sa grande fréquence.

On estime en effet en France que 30 à 35 000 nouvelles femmes sont atteintes chaque année et 11 000 en décèdent.

Parmi ces femmes, les femmes le plus à risque de développer un cancer du sein sont celles présentant des antécédents familiaux multiples de cancer du sein évoquant une mutation chromosomique.

Ce sont particulièrement les familles au sein desquelles les cancers du sein surviennent à un âge jeune, sont bilatéraux et sont parfois associés à d'autres cancers comme le cancer de l'ovaire.

Les principales mutations actuellement identifiées sont les mutations des gènes BRCA1 et BRCA2 qui recouvrent la majorité des cas familiaux de cancer du sein et de l'ovaire, les mutations du gène p53 associé au syndrome de Li-fraumeni, la mutation du gène de l'ataxie télangiectasie (ATM) et le gène PTEN associé au syndrome de Cowden.

Il existe très certainement d'autres gènes impliqués qui restent à découvrir.

Ces cancers héréditaires représentent environ 5 à 15 % de l'ensemble des cancers du sein.

En cas de mutation de type BRCA1 le risque de développer un cancer du sein pour une femme atteinte est d'environ 80 % à l'âge de 70 ans alors qu'il est dans la population générale de 8 à 10 %.

En ce qui concerne BRCA2, le risque est d'environ 70 %.

Ces estimations de risque vont bien sûr varier en fonction de gènes mutants, de facteurs de l'environnement et de l'hétérogeneïté des allèles.

Il faut par ailleurs bien comprendre que ces estimations statistiques ne peuvent bien sûr pas être extrapolées à l'échelon d'un

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individu qui aura ses facteurs de risque propres liés à son histoire personnelle tant gynécologique que environnementale.

Caractéristiques des cancers du sein familiaux

On sait que ces cancers du sein surviennent à un âge plus jeune que les cancers sporadiques avec une médiane comprise entre 40 et 50 ans versus 60 à 70 ans. Ces cancers sont plus fréquemment bilatéraux. D'un point de vue histologique, on note une prédominance de cancers médullaires mais peut-être également de cancers tubuleux et lobulaires.

Les cancers canalaires in situ semblent moins fréquents.

Ces cancers familiaux semblent plus fréquemment de grade III et ne présentent pas de récepteurs hormonaux, notamment en cas de mutation du type BRC-A1. Leur pronostic semble cependant similaire aux cancers du seins sporadiques en dépit de ce profil tumoral plus agressif.

Hormonoprévention

La prévention hormonale des cancers du sein a donc été testée initialement avec le Tamoxifène dans plusieurs essais de chimioprévention, l'un du NSABP (National Surgical Adjuvant Breast an Bowel Project) (1) un autre dans un essai Anglais du Royal Marsden (2) un troisième dans un essai italien (3) et le plus récent dans l'essai IBIS (4).

L'essai nord-américain a démontré une réduction statistiquement significative de la survenue ultérieure de cancer du sein chez les patientes sous Tamoxifène à la différence de l'essai anglais et de l'essai italien.

L'essai nord-américain utilisait le modèle de Gail (5) pour estimer le risque de cancer du sein, l'essai du Royal Marsden sélectionnait les femmes en fonction de leur antécédents familiaux et l'essai italien recrutait les patientes sans facteur de risque particulier mais ces femmes devaient avoir eu une hystérectomie.

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t Essai N.S.A.B.P. (PI)

Les critères d'inclusion de cet essai étaient d'avoir 60 ans ou plus ou d'avoir entre 35 et 59 ans et un risque de au moins 1,66 % de développer un cancer du sein à 5 ans ou d'avoir un antécédent de cancer lobulaire in situ. 13 175 femmes ont été inclues dans cet essai, 39 % avaient de 35 à 49 ans, 30 % entre 50 à 59 ans et 30 % plus de 60 ans. Près de 24 % des patientes n'avaient pas d'antécédent familial de cancer du sein, 56 % un antécédent, 16 % deux antécédents et 3 %, trois ou plus.

Les résultats de cet essai ont été publiés avec 47,7 mois de médiane de suivi. 368 cancers infiltrants et non infiltrants parmi les 13 175 femmes ont été observés, 244 dans le groupe placebo, 124 sous Tamoxifene. Il n'y a pas eu de différence observée en terme de décès par cancer (6 versus 3). La réduction du risque a été observée quel que soit l'âge des patientes et quel que soit le nombre d'antécédents familiaux de cancer du sein. Il n'était cependant pas statistiquement significatif à partir de trois antécédents et plus. Une réduction de la survenue de cancer du sein a également été observée chez les patientes qui présentaient initialement un cancer lobulaire in situ ou une hyperplasie atypique.

Les tumeurs survenant sous Tamoxifène ont été moins fréquemment RE+ que dans le groupe placebo et la réduction la plus importante a concerné les tumeurs de moins de 2 cm sans envahissement ganglionnaire. On a observé un excès de survenue de cancer de l'endomètre avec un risque relatif à 2.53 (intervalle de confiance 1,35 - 1,97), ce risque relatif étant à 4,1 chez les patientes de plus de 50 ans.

Il n'y a pas eu d'excès d'autres cancers.

On a pas observé de réduction des accidents cardiaques ischémiques.

On a noté une diminution de 19 % des fractures ostéoporotiques à la limite de la significativité statistique (intervalle de confiance 0,63 - 1,05).

Le risque d'embolie a été multiplié par 3 (I.C : 1,15 - 9,27) et il existait également une majoration à la limite de la significativité des phlébites et des accidents vasculaires cérébraux avec un risque relatif à 1,6.

On a noté une petite majoration des risques de cataracte et de chirurgie pour cataracte, une exacerbation des bouffées vaso-motrices et des leucorrhées. Il n'y a pas eu davantage d'état dépressif.

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En terme de mortalité, il a été observé quatre accidents vasculaires cérébraux mortels sous Tamoxifène versus 3 sous placebo, 3 embolies mortelles sous Tamoxifène versus 0 sous placebo, 15 décès cardio-vasculaire sous placebo versus 22 sous Tamoxifène.

t Essai de chimioprévention italien

Il a recruté 5 408 femmes hystérectomisées, âgées de 35 à 70 ans. Lors de la publication de l'essai la médiane de survie était de 46 mois. 22 cancers du sein sont apparus sous placebo versus 19 sous Tamoxifène, la différence n'étant pas significative. Aucun décès par cancer du sein n'est apparu. L'étude a été arrêtée en raison de difficultés de recrutement et en raison de la toxicité observée. Il faut noter qu'il a été rapporté une réduction de la survenue de cancer du sein chez les patientes qui prenaient conjointement le Tamoxifene et un traitement hormonal substitutif de la ménopause. 64 accidents thrombo-emboliques ont été relevés chez 56 patientes, 18 sous placebo, 38 sous Tamoxifène (p = 0,0053), 14 accidents ischémiques transitoires ont été notés, 5 sous placebo versus 9 sous Tamoxifène, la différence n'étant pas statistiquement significative, 5 accidents vasculaires cérébraux sont apparus sous Tamoxifène.

Enfin, 17 hypertriglycéridémies ont été notées, deux sous placebo, versus 15 sous Tamoxifène (p = 0,0013).

Cet essai été beaucoup critiqué en raison des difficultés d'inclusion et des arrêts de traitement observés chez les patientes randomisées et traduit cependant bien les difficultés d'observance de cette hormonothérapie dans une population tout venant.

t Essai du Royal Marsden

2 494 femmes âgées de 30 à 70 ans ont été incluses. Elles devaient avoir des antécédents familiaux, soit un survenu avant l'âge de 55 ans, soit un bilatéral ou deux et plus. Cet essai a été publié à huit ans de traitement avec 60 mois de médiane de suivi. 34 cancers sont apparus sous Tamoxifène versus 36 sous placebo (risque relatif : 1,06 ; intervalle de confiance : 0,7 - 1,7).

Il a été rapporté 877 arrêts dont un certain nombre pour effets indésirables, 320 sous Tamoxifène versus 176 sous placebo (p < 0,0005).

Les auteurs ont noté quatre cancers de l'endomètre sous Tamoxifène, un sous placebo, 7 phlébites profondes et embolie

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sous Tamoxifène, 4 sous placebo, 4 décès par cancer du sein sous Tamoxifène, un sous placebo. Cet essai est toujours en cours.

L'essai du NSABP a donc été arrêté précocement et nous ne connaîtrons donc pas son efficacité avec un recul plus important ni sa toxicité.

Les questions essentielles qui restent en suspens sont celles de savoir si cet essai était réellement un essai de chimioprévention ou en fait un essai de traitement de cancer du sein infra-clinique puisque l'efficacité observée est surprenante après un si court laps de temps. Ce suivi trop court ne permet pas d'apprécier si d'éventuels cancers non hormono-dépendants ne seraient pas survenus ultérieurement.

Enfin, il est connu que les effets indésirables du Tamoxifène se majorent avec le temps.

C'est donc l'essai britannique qui a inclus le plus de femmes présentant des antécédents familiaux de cancer du sein puisque dans cette étude 55 % des patientes avaient des antécédents familiaux de cancer du sein au premier degré survenus avant 50 ans alors qu'il n'y en avait pas de notifiés dans l'étude du NSABP et de Veronesi.

En calculant le risque statistique de développer un cancer du sein selon le modèle de Claus (6) 19 % des patientes des femmes de l'étude NSABP et 36 % de l'étude du Royal Marsden avaient un risque de développer un cancer du sein de l'ordre de 70 à 80 %. Chez ces femmes à haut risque, 103 femmes ont développé un cancer du sein dans l'étude du NSABP (28 % de tous les cas de cancer) et 42 dans l'essai du Royal Marsden (60 % de tous les cas de cancer).

Il n'y a donc pas d'efficacité démontrée dans cette catégorie de patientes à haut risque.

On peut estimer que pour des femmes à faible risque ou à risque intermédiaire il faut traiter 6 600 femmes en bonne santé par du Tamoxifène pour prévenir 82 petits cancers du sein N-, RE+ (7)

Étude IBIS

Il s'agit du quatrième essai publié concernant le Tamoxifène versus un placebo utilisé chez des femmes de 35 à 70 ans, sélectionnées en fonction de leurs antécédents familiaux ou de mastopathies bénignes à risque.

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Après une médiane de suivi de 50 mois on note la survenue de 69 cancers du sein chez 3 578 femmes sous Tamoxifène versus 101 chez 3 566 femmes sous placebo. RR = 0,68 (p = 0,013)

Parmi les cancers infiltrants on a observé 69 % de cancer sans envahissement ganglionnaire, 72 % de tumeurs RE + et 78 % de tumeurs inférieures à 2 cm

On a observé une diminution uniquement des tumeurs RE + (44 versus 63) mais pas de réduction pour les tumeurs RE -. Il faut noter :

•   5 tumeurs de plus de 5 cm sous Tamoxifène versus 0 sous placebo ;

•   11 cancers de l'endomètre sous Tamoxifène versus 5 sous placebo
(p = 0,2)

•   43 accidents thromboemboliques sous Tamoxifène versus 17 sous placebo (p = 0,001) RR:2,5 ;

•   25 décès sous Tamoxifène versus 11 sous placebo (p = 0,028).

On note un excès de mortalité par cancers et par accidents cardiovasculaires statistiquement significatif avec un Odd Ratio supérieur à 2.

Étude More

Outre le Tamoxifène, nous avons des données concernant le Raloxifène par rapport à la prévention du cancer suite à la publication de l'étude More (8). Cette étude est en fait une étude concernant l'ostéoporose où 7 705 femmes ménopausées présentant une ostéoporose ont été randomisées entre Raloxifène ou placebo. Il ne s'agit donc pas d'une étude spécifiquement construite pour apprécier l'efficacité du Raloxifène dans la prévention du cancer du sein. Cependant, on note une réduction hautement significative de la réduction de survenue du cancer du sein chez ces femmes traitées puisque 22 cancers du sein infiltrants sont apparus chez les 5 129 patientes traitées par Raloxifène contre 39 cancers du sein apparus chez les 2 576 femmes sous placebo avec un risque relatif de 0,28 (intervalle de confiance 0,17 - 0,46). Chez ces femmes on a donc observé un taux d'apparition de cancer du sein de 4,7 ‰ par an sous placebo contre 1,3 ‰ par an sous Raloxifène.

Cette molécule a essentiellement bloqué la survenue des cancer du sein RE+. En effet, 10 sont apparus sous Tamoxifène versus 31 sous placebo (risque relatif : 0,16) alors que pour les cancers RE-

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on en note 4/2 576 sous placebo versus 9 / 5 129 sous Raloxifène. Il n'y a pas eu de majoration de risque de cancer de l'endomètre. On note par contre une majoration des accidents thrombo-emboliques (embolie pulmonaire et phlébite profonde) ainsi qu'une exacerbation statistiquement significative des bouffées vaso-motrices et des crampes.

Aux vues des résultats de cet essai et de l'étude des résultats de l'étude du NSABP, un essai de chimioprévention comparant le Raloxifène au Tamoxifène a été débuté aux États-Unis (STAR)

Autres traitements hormonaux

t   Chez les femmes ménopausées, l'étude des inhibiteurs de l'aromatase en chimio-prévention est proposée. En effet, une surexpression de l'aromatase a pu être mise en évidence dans les tissus pré-cancéreux.

t   Une autre voie hormonale est celle d'essayer de trouver une contraception idéale qui permettrait de prévenir le cancer du sein, de prévenir le cancer de l'ovaire et de prévenir le cancer de l'utérus sans créer d'ostéoporose ni majorer la morbidité cardio-vasculaire. On sait actuellement que la contraception orale œstro-progestative prévient le cancer de l'ovaire et le cancer de l'endomètre en réduisant de 40 à 50 % leur survenue. La contraception orale, par contre ne prévient pas du cancer du sein ni du cancer du col. Pike (9) propose donc un schéma permettant d'empêcher l'ovulation et de lutter contre l'hypo-œstrogénie induite par le blocage de la fonction ovarienne. Il propose un régime contraceptif qui associerait des analogues LH-RH, des œstrogènes sous la forme d'œstrogènes conjugués équins à la dose 0,625 mg, 6 jours/7, afin de prévenir la perte minérale osseuse, les maladies cardio-vasculaires et de prévenir les troubles climatériques et l'atrophie uro-génitale et d'y associer de petites doses de progestatifs (acétate de medroxyprogestérone 10 mg/jour, 13 jours tous les 4 cycles de 28 jours) afin de prévenir l'hyperplasie de l'endomètre. Cet auteur a mené un essai pilote qui a montré la faisabilité de ce traitement. Il a cependant observé en dépit des œstrogènes prescrits une diminution de la densité minérale osseuse et propose d'y ajouter une petite dose
d'androgènes.

t   Russo (10) quant à lui envisage des traitements à base d'Hcg. Il part du principe de l'effet protecteur des grossesses sur la sur

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venue ultérieure des cancers du sein et a observé qu'en traitant des rates vierges par de l'Hcg humaine, il observait une inhibition de l'initiation et de la progression de cancers mammaires chimio-induits. Le traitement à base d'Hcg favoriserait le développement lobulaire de la glande mammaire, réduirait l'activité proliférante de l'épithélium mammaire et induirait la synthèse d'inhibine, une protéine avec une activité anti-tumorale. L'Hcg augmenterait également l'activité des gènes contrôlant l'apopotose.

Conclusion en France, au vu de ces essais

Pour toutes ces raisons, la Fédération Nationale des Centres de Lutte de contre le Cancer et la Société Française de Sénologie et de Pathologie Mammaire ont conclu qu'il ne fallait pas proposer du Tamoxifène hors essai thérapeutique, qu'il n'était pas logique de proposer un essai en population tout venant et que des essais étaient à envisager pour des populations sélectionnées à déterminer.

Les femmes présentant une mutation authentifiée de type BRCA1 ou BRCA2 sont certainement celles pour lesquelles une chimioprévention est la plus séduisante ; malheureusement, eu égard aux résultats des études publiées jusqu'à ce jour, le Tamoxifène n'est certainement pas la bonne molécule.

Bibliographie

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