Bénéfices et risques attendus
du traitement de la ménopause :
où en est-on à la lumière
des grandes études ?
Dans l'ostéoporose

Florence TRÉMOLLIÈRES

La fin de l'année 2002 a été indiscutablement marquée par l'arrêt prématuré de la grande étude de prévention WHI (Women's Health Initiative) sur le traitement hormonal de la ménopause (1), dont les premiers résultats ne devaient normalement pas être disponible avant 2005 et par voie de conséquence, les enseignements pratiques qu'il nous faut tirer des résultats de cet essai.

Au plan osseux, il ne faisait jusqu'à présent aucun doute que le traitement hormonal substitutif (THS) représentait le traitement de 1re intention dans la prévention de la perte osseuse post-ménopausique. Cela avait été largement démontré par une multitude d'essais cliniques répondant aux critères de la méthodologie actuelle (2). Les œstrogènes inhibent la résorption osseuse et leur utilisation en début de ménopause permet non seulement de préserver le capital osseux pré-ménopausique, mais également les qualités micro-architecturales du tissu osseux. Cet effet s'étend à l'ensemble du squelette, est indépendant de l'âge et/ou de l'ancienneté de la ménopause et persiste aussi longtemps que le traitement est prescrit. En général, la mise en route d'un THS permet une augmentation significative de la masse osseuse durant la première année, variant de 3 à 6 % en moyenne qui correspond à la réduction de l'espace de remodelage et le maintien de l'activité de minéralisation de l'unité de remodelage. Par la suite, au-delà du 12e - 18e mois de traitement, du fait du ralentissement global du remodelage osseux lié au couplage des activités de formation et résorption osseuse, la masse osseuse ne varie que très peu et se

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stabilise. Tous ces éléments étaient acquis depuis plusieurs années et même s'il pouvait persister quelques interrogations concernant les modalités optimales d'utilisation du THS (posologies, durée du schéma thérapeutique...), l'efficacité globale des œstrogènes n'apparaissait que rarement remise en cause dans cette indication.

Il nous manquait cependant la preuve indiscutable de leur efficacité pour diminuer l'incidence des fractures ostéoporotiques et notamment de la plus redoutable d'entre elles, la fracture du col du fémur. En effet, toutes les études dont nous disposions, même si elles étaient unanimes pour rapporter une réduction du risque relatif de fracture variant de 50 à 70 %, étaient de nature observationnelle (2, 3), ce qui ne manquait pas de soulever certains doutes en raison de biais méthodologiques possibles. Contrairement aux bisphosphonates de dernière génération ou au raloxifène, aucune étude randomisée en double insu contre placebo de grande ampleur n'avait été réalisée pour étayer sans discussion possible le bénéfice des œstrogènes sur le risque fracturaire.

L'étude WHI est la première grande étude (puisque ayant impliqué 160 000 femmes) dont le but était d'évaluer les effets du THS, mais également d'autres interventions thérapeutiques et/ou nutritionnelles (calcium + vitamine D, régime alimentaire) sur les pathologies de la femme ménopausée. La partie de l'étude sur le THS concernait 16 608 femmes non hystérectomisées et âgées de 50 à 79 ans (moyenne : 63 ans) randomisées en 2 groupes pour recevoir en double aveugle, soit :

•   0,625 mg d'œstrogènes conjuguées équins (ECE) + 2,5 mg/j d'acétate de médroxyprogestérone (MPA) selon un schéma combiné continu en 1 prise unique ;

•   un placebo.

Les objectifs principaux de cette étude concernaient le risque cardio-vasculaire, notamment la survenue des accidents coronariens, des accidents vasculaires cérébraux ou des pathologies thrombo-emboliques veineuses, les cancers gynécologiques (sein et endomètre), les évènements fracturaires et notamment les fractures du col du fémur ainsi que les autres cancers. Cette étude avait été initialement mise en place pour une durée de 8 ans avec la possibilité de l'interrompre plus précocement à la lumière d'analyses intermédiaires régulières. La WHI a donc été arrêtée en juillet 2002, après une durée moyenne de 5,2 ans en raison d'une balance bénéfice/risque négative. En effet, les femmes recevant le THS avaient présenté 100 évènements indésirables supplémentaires pour 10 000 femmes/année par rapport aux femmes du

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groupe placebo. L'analyse des résultats permettait surtout de retrouver :

•   7 infarctus du myocarde supplémentaires pour 10 000 femmes/an ;

•   8 cancers du sein supplémentaires pour 10 000 femmes/an ;

•   8 AVC supplémentaires pour 10 000 femmes/an ;

•   8 embolies pulmonaires supplémentaires pour 10 000 femmes/an ;

qui pouvaient être opposés à :

•   5 fractures du col de fémur en moins pour 10 000 femmes/an ;

•   6 cancers du colon en moins pour 10 000 femmes/an

L'annonce brutale des conclusions de cette étude a bien sûr conduit à reposer le problème des indications du THS chez la femme ménopausée et souligne plus que jamais la nécessité d'une individualisation la plus précise possible de la balance risque/bénéfice pour chaque femme. Indépendamment de ces implications cardio-vasculaires, cette étude a néanmoins le mérite de confirmer pour la première fois et de manière indiscutable le bénéfice du THS dans la prévention du risque de fracture ostéoporotique et particulièrement de celle du col du fémur.

En effet, le risque fracturaire est significativement diminué dans le groupe des femmes ayant reçu des œstrogènes, de 34 % pour les fractures vertébrales symptomatiques, de 34 % pour les fractures du col du fémur et 23 % pour toutes les autres fractures par fragilité (autres que les fractures du crâne, du sternum, des orteils ou des doigts ainsi que les fractures cervicales qui sont plus habituellement liées à un traumatisme). Ces résultats sont quantitativement très proches de ceux publiés à partir des différentes méta-analyses des multiples études d'observation disponibles (2, 3). Le tableau 1 résume ainsi ces résultats pour chaque tranche d'âge.

Tableau 1 : THS et prévention du risque fracturaire: nombre de cas évités
pour 10 000 femmes et par an pour chaque tranche d'âge.

   Fractures   RR (1)   HR (WHI)   55 - 64 ans   65 - 74 ans   75 - 84 ans

      [IC 95%]   [IC 95%]   (1)    WHI   (1)   WHI   (1)   WHI

Col du fémur   0,76   0,66
   [0,56-1,01]   [0,45-0,98]   3   4   9   13   33   47

Poignet   0,44   ND
   [0,23-0,84]      34   -   37,5   -   45   -

Vertèbres   0,60   0,66
   [0,74-0,86]   [0,44-0,98]   32   27   57   49   91   78

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Comparaison des résultats des essais d'observations disponibles avant 2002 et de la WHI

(1)   Méta-analyses des études d'observation (2, 3)

(2)   ND = non disponible

RR : risque relatif ; HR : hazard ratio

Effet préventif du THS sur le risque d'ostéoporose : forces et faiblesses de l'étude WHI

La force principale de cette étude réside indiscutablement dans sa méthodologie et son effectif puisqu'il s'agit d'un essai randomisé en double aveugle contre placebo ayant concerné plus de 16 000 femmes. De plus, la démonstration de l'effet protecteur osseux du THS concerne tous les types de fractures : tassements vertébraux et fractures périphériques, notamment fracture de l'extrémité supérieure du fémur (ESF). L'importance de l'effectif est un facteur qui a très certainement contribué à authentifier la réalité de l'effet du THS. En effet, il faut noter que contrairement à la plupart des études de prévention de l'ostéoporose, le risque absolu de fracture dans cette population est très faible, de l'ordre de 0,15 % par an. Même si l'âge moyen de la population est de 63 ans (c'est-à-dire, un âge associé à une augmentation significative de l'incidence fracturaire), ce faible risque de fracture s'explique avant tout par le fait que plus de 2/3 des femmes présentaient une surcharge pondérale, avec 30 % d'obésité (BMI > 30 kg/m2) dont on connaît le rôle protecteur vis-à-vis du risque de fracture (4). Cette population qui pourrait être qualifiée de « tout-venant » pour les USA n'est en aucun cas comparable aux populations habituellement sélectionnées pour les grands essais de prévention par les bisphosphonates ou le raloxifène. Dans ces populations où le critère principal d'inclusion est représenté par l'existence d'un t-score < - 2,5, le plus souvent associé à des fractures vertébrales prévalentes, le risque absolu de fracture est nettement plus élevé, de l'ordre de 1 à 2,5 % par an pour la fracture du col du fémur et de 9 à 13 % par an pour les tassements vertébraux (5, 6). Ces différences pourraient ainsi conduire à s'interroger sur l'efficacité réelle du THS si celui-ci avait été administré dans une population de femmes ménopausées « à plus haut risque » de fracture. Un certain nombre d'arguments plaident cependant en faveur de la persistance, voire de l'amplification de l'effet protecteur des œstrogènes dans de telles populations. Une étude randomisée antérieure réalisée chez un petit nombre de femmes, mais qui présentaient toutes une ostéoporose grave avec fractures vertébrales, avait

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déjà permis de montrer l'efficacité d'un THS par voie parentérale pour réduire dès la première année de traitement l'incidence des nouveaux tassements vertébraux (7). De manière générale, l'efficacité des agents anti-ostéoclastiques vis-à-vis du risque de fracture est d'autant meilleure que leur action propre anti-resorptive est importante et que par ailleurs, les patients présentent une DMO basse et un hyper-remodelage osseux. A l'inverse, lorsque le niveau de la DMO n'est pas abaissé, la mise en évidence de l'effet anti-fracturaire de ce type d'agent est beaucoup plus problématique. Ainsi, aucun des essais bisphosphonates (8) n'a pu démontrer de réduction significative de l'incidence des fractures dans les populations dont le t-score vertébral et/ou fémoral était supérieur à -2. On peut donc penser que si le THS avait été utilisé dans une population à plus haut risque de fracture, son effet protecteur n'en aurait été que plus marqué. De plus, il est nécessaire de garder en mémoire que près de 40 % des femmes randomisées dans le groupe « THS » ont interrompu leur traitement au cours de l'étude, comme environ 10 % des femmes du groupe placebo ont débuté un traitement hormonal, ce qui est susceptible d'avoir minimiser l'importance de l'effet protecteur. Enfin, les résultats concernant la prévention des fractures vertébrales prennent d'autant plus de valeur que la réalisation systématique de clichés radiographiques dorso-lombaires n'a pas été effectuée au cours du suivi. Seules les fractures symptomatiques cliniques, documentées de manière secondaire par un cliché radiographique, ont été prises en compte. Si la pratique systématique de radiographies vertébrales couplée à une analyse semi-quantitative des déformations vertébrales (comme pour les essais bisphosphonates ou raloxifène) avait été appliquée, il est probable que le bénéfice préventif des œstrogènes aurait été affirmé avec encore plus de puissance.

Quelle stratégie d'utilisation des œstrogènes
pour la prévention de l'ostéoporose ?
Quelle durée, quelle dose ?

Les résultats de l'essai WHI permettent de témoigner de l'efficacité du THS pour diminuer l'incidence des fractures ostéoporotiques. Cet effet a été obtenu au terme de 5 ans de traitement et pour des posologies dites « standards » (0,625 mg/j d'ECE). L'analyse des résultats par tranche d'âge révèle de plus, que le nombre de frac

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ture « épargné » par le traitement est d'autant plus élevé que la population cible est âgée (car plus à risque) (47 fractures de l'ESF/10 000 femmes/an pour la tranche d'âge 75 - 84 ans vs 4 fractures de l'ESF/10 000 femmes /an pour la tranche d'âge 55 - 64 ans). De ce fait, la question récurrente de la durée optimale d'utilisation du THS et/ou du meilleur moment de son initiation dans le but de prévenir à long terme les fractures du col du fémur reste toujours posée. En effet, même si le THS administré à des femmes jeunes a fait la preuve de son efficacité dans cette indication, on peut se demander si cette durée de traitement de 5 ans restera suffisante pour protéger la femme tout au long de sa vie. La réponse est à l'évidence non. Nous connaissons mieux la cinétique de la perte osseuse à l'arrêt du traitement hormonal et toutes les études (9, 10) concordent pour montrer qu'il existe une reprise évolutive de la perte osseuse (même si son taux n'apparaît pas, contrairement à ce qui avait pu être suggéré, plus élevé qu'en début de ménopause). En termes de niveau de DMO, l'arrêt du traitement se traduit par une perte de l'effet protecteur des œstrogènes dans un délai de 3 à 5 ans après l'arrêt. Au plan fracturaire, les études d'observation (11) rapportent que la diminution du risque relatif, observée chez les femmes traitées en début de ménopause pendant 5 à 10 ans, reste patente jusqu'à l'âge de 70 ans, mais disparaît au delà de cet âge, le risque de fracture du col du fémur redevenant alors identique à celui des femmes n'ayant jamais bénéficié d'un THS. Seul un traitement de longue durée et débuté dans les 1ères années post-ménopausiques a été associée à une diminution significative de l'incidence des fractures survenant après 75 ans. Faudrait-il alors attendre que la femme soit plus âgée pour lui proposer un THS dans le seul but de la prévention de l'ostéoporose fémorale ? A la lumière de l'étude WHI, la réponse serait plutôt oui, puisque les œstrogènes permettent une réduction très significative du risque de fracture du col du fémur dans les tranches d'âge les plus âgées. Une telle attitude risque cependant de conduire à nier l'intérêt des œstrogènes non seulement dans la prévention des tassements vertébraux qui surviennent en général plus précocement (vers l'âge de 60-65 chez les femmes les plus à risque) et dont la morbidité est loin d'être négligeable, mais également ces bénéfices en termes de qualité de vie et pour la correction des manifestations climatériques. De plus, la mise en route tardive d'un THS ne permettra pas de prévenir les altérations de la micro-architecture osseuse qui surviennent habituellement dans les premières années de la phase post-ménopausique et dont on sait qu'elles jouent un rôle important dans le

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déterminisme ultérieur des fractures. Enfin et surtout, elle pose le problème crucial de l'acceptabilité d'un THS chez les femmes âgées et de ses risques potentiels (notamment au plan cardio-vasculaire), d'autant que nous disposons d'alternatives thérapeutiques validées (bisphosphonates) pour la prévention de la fracture du col du fémur à cet âge.

Nous avons depuis plusieurs années proposé une stratégie thérapeutique qui, chez les femmes ne souhaitant pas ou chez lesquelles il existe un risque inacceptable à poursuivre le THS, pourrait être basée sur 2 séquences de traitement :

•   une première séquence, à partir de la ménopause pendant 5 à 7 ans, offrirait l'avantage de prévenir l'ostéoporose vertébrale et la fracture de Pouteau-Colles, tout comme de contrôler les manifestations fonctionnelles lorsqu'elles existent. Cette durée de traitement n'apparaîtrait pas de plus, augmenter le risque de cancer du sein ;

•   une seconde séquence thérapeutique (de préférence de nature non hormonale) pourrait ensuite être envisagée vers l'âge de 70 ans en ciblant les femmes les plus à risque de fracture du col du fémur. Cette approche est rendue possible par la possibilité de dépister à cet âge les sujets à risque sur des critères cliniques (antécédents de fracture par fragilité, antécédents familiaux de fracture de l'extrémité supérieure du fémur), ainsi que par une mesure de la densité osseuse fémorale par DXA. De plus à cet âge, un pré-screening utilisant une mesure de la densité osseuse au poignet ou au calcanéum apparaît performant pour dépister les femmes les plus à risque. Cette prévention plus ciblée, plus courte, à un âge où l'incidence de ces fractures augmente de façon exponentielle serait probablement plus efficace sur la réduction du nombre de fractures et donc en termes de coût de santé.

Quant à la question de la dose optimale, il nous est à l'heure actuelle impossible d'y répondre avec certitude. En effet, seule la posologie de 0,625 mg/j a été étudiée dans l'essai WHI et nous ne disposons d'aucune données sur l'efficacité éventuelle de plus faibles doses sur l'incidence fracturaire. Des données récentes ont permis de documenter un certain effet osseux de faibles doses d'œstrogènes avec une réponse densitométrique quasi-identique à celle obtenue pour des posologies « standards » dans un pourcentage non négligeable de femmes. Une étude récente (12) randomisée contrôlée en double insu et réalisée chez des femmes en début de ménopause rapporte ainsi une augmentation significative de la DMO au cours des 2 premières années de traitement chez

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toutes les femmes traitées, qu'elles aient reçu 0,625 mg/j, 0,450 mg/j ou 0,300 mg/j d'ECE. L'analyse des marqueurs du remodelage osseux et notamment des marqueurs les plus sensibles de la résorption osseuse, montre cependant que la diminution du niveau du remodelage osseux répond à un effet-dose, les posologies les plus fortes étant celles qui permettent l'inhibition la plus nette de la résorption osseuse. La réponse au col fémoral à de faibles doses d'œstrogènes apparaît de plus sujette à caution. Dans une étude randomisée en double aveugle (13), le pourcentage de « non réponse » au col fémoral était ainsi comparable chez des femmes récemment ménopausées et traitées par 0,300 mg/j d'ECE pendant 2 ans à celui observé dans le groupe placebo. On peut donc très légitimement s'interroger sur la persistance à long terme de l'effet anti-résorptif de ces faibles doses d'œstrogènes, de leur capacité à maintenir le niveau de la densité minérale osseuse, ainsi qu'in fine à diminuer le risque fracturaire. La seule étude cas-contrôle (14) dont nous disposons, ayant spécifiquement analysé ce point, suggère que l'utilisation de ces faibles doses d'œstrogènes ne serait en aucun cas associée à une diminution du risque de fracture du col du fémur.

Au total, les résultats de l'étude WHI apportent pour la première fois la preuve indiscutable de l'efficacité des œstrogènes pour diminuer de manière significative la survenue des fractures ostéoporotiques. Il reste cependant important de garder en mémoire que cette efficacité anti-fracturaire reste avant tout liée à la durée d'utilisation du THS, notamment pour la fracture fémorale. Cette notion n'est donc pas sans soulever le problème de la tolérance et de l'observance du THS à long terme, la fracture du col du fémur restant peu fréquente avant l'âge de 75 ans. Nul doute que les résultats de la WHI en soulignant les risques oncologiques et cardio-vasculaires du THS ne vont pas manquer de soulever le débat de la meilleure stratégie de prévention de l'ostéoporose.

Bibliographie :

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[4]   POUILLèS JM, RIBOT C, TRéMOLLIERES F, BONNEU M, BRUN S. Facteurs de risque de l'ostéoporose vertébrale. Résultats d'une étude chez 2 279 femmes adressés à une consultation de ménopause. Rev Rhum 1991, 3:169-77.

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