Bénéfices et risques attendus du
traitement de la ménopause : où en est-on à la lumière des
grandes études ? Dans l'ostéoporose
Florence TRÉMOLLIÈRES
La fin de l'année 2002 a été
indiscutablement marquée par l'arrêt prématuré de la grande
étude de prévention WHI (Women's Health Initiative) sur le traitement
hormonal de la ménopause (1), dont les premiers résultats ne devaient
normalement pas être disponible avant 2005 et par voie de conséquence,
les enseignements pratiques qu'il nous faut tirer des résultats de cet essai.
Au plan osseux, il ne faisait jusqu'à
présent aucun doute que le traitement hormonal substitutif (THS) représentait
le traitement de 1re intention dans la prévention
de la perte osseuse post-ménopausique. Cela avait été largement
démontré par une multitude d'essais cliniques répondant aux critères
de la méthodologie actuelle (2). Les œstrogènes inhibent la résorption
osseuse et leur utilisation en début de ménopause permet non seulement
de préserver le capital osseux pré-ménopausique, mais également
les qualités micro-architecturales du tissu osseux. Cet effet s'étend
à l'ensemble du squelette, est indépendant de l'âge et/ou de l'ancienneté
de la ménopause et persiste aussi longtemps que le traitement est prescrit.
En général, la mise en route d'un THS permet une augmentation significative
de la masse osseuse durant la première année, variant de 3 à 6 %
en moyenne qui correspond à la réduction de l'espace de remodelage et
le maintien de l'activité de minéralisation de l'unité de remodelage.
Par la suite, au-delà du 12e - 18e mois de traitement,
du fait du ralentissement global du remodelage osseux lié au couplage des activités
de formation et résorption osseuse, la masse osseuse ne varie que très
peu et se 38 F.
TRéMOLLIèRES stabilise.
Tous ces éléments étaient acquis depuis plusieurs années et
même s'il pouvait persister quelques interrogations concernant les modalités
optimales d'utilisation du THS (posologies, durée du schéma thérapeutique...),
l'efficacité globale des œstrogènes n'apparaissait que rarement remise
en cause dans cette indication.
Il nous manquait cependant la preuve indiscutable
de leur efficacité pour diminuer l'incidence des fractures ostéoporotiques
et notamment de la plus redoutable d'entre elles, la fracture du col du fémur.
En effet, toutes les études dont nous disposions, même si elles étaient
unanimes pour rapporter une réduction du risque relatif de fracture variant
de 50 à 70 %, étaient de nature observationnelle (2, 3), ce qui ne manquait
pas de soulever certains doutes en raison de biais méthodologiques possibles.
Contrairement aux bisphosphonates de dernière génération ou au raloxifène,
aucune étude randomisée en double insu contre placebo de grande ampleur
n'avait été réalisée pour étayer sans discussion possible
le bénéfice des œstrogènes sur le risque fracturaire.
L'étude WHI est la première
grande étude (puisque ayant impliqué 160 000 femmes) dont le but était
d'évaluer les effets du THS, mais également d'autres interventions thérapeutiques
et/ou nutritionnelles (calcium + vitamine D, régime alimentaire) sur les pathologies
de la femme ménopausée. La partie de l'étude sur le THS concernait
16 608 femmes non hystérectomisées et âgées de 50 à 79
ans (moyenne : 63 ans) randomisées en 2 groupes pour recevoir en double aveugle,
soit :
• 0,625 mg d'œstrogènes
conjuguées équins (ECE) + 2,5 mg/j d'acétate de médroxyprogestérone
(MPA) selon un schéma combiné continu en 1 prise unique ;
• un placebo.
Les objectifs principaux de cette étude
concernaient le risque cardio-vasculaire, notamment la survenue des accidents coronariens,
des accidents vasculaires cérébraux ou des pathologies thrombo-emboliques
veineuses, les cancers gynécologiques (sein et endomètre), les évènements
fracturaires et notamment les fractures du col du fémur ainsi que les autres
cancers. Cette étude avait été initialement mise en place pour une
durée de 8 ans avec la possibilité de l'interrompre plus précocement
à la lumière d'analyses intermédiaires régulières. La WHI
a donc été arrêtée en juillet 2002, après une durée
moyenne de 5,2 ans en raison d'une balance bénéfice/risque négative.
En effet, les femmes recevant le THS avaient présenté 100 évènements
indésirables supplémentaires pour 10 000 femmes/année par rapport
aux femmes du ...
DANS L'OSTéOPOROSE 39
groupe placebo. L'analyse des résultats
permettait surtout de retrouver :
• 7 infarctus du myocarde
supplémentaires pour 10 000 femmes/an ;
• 8 cancers
du sein supplémentaires pour 10 000 femmes/an ;
• 8 AVC supplémentaires
pour 10 000 femmes/an ;
• 8 embolies
pulmonaires supplémentaires pour 10 000 femmes/an ;
qui pouvaient être opposés
à :
• 5 fractures
du col de fémur en moins pour 10 000 femmes/an ;
• 6 cancers
du colon en moins pour 10 000 femmes/an
L'annonce brutale des conclusions de
cette étude a bien sûr conduit à reposer le problème des indications
du THS chez la femme ménopausée et souligne plus que jamais la nécessité
d'une individualisation la plus précise possible de la balance risque/bénéfice
pour chaque femme. Indépendamment de ces implications cardio-vasculaires, cette
étude a néanmoins le mérite de confirmer pour la première fois
et de manière indiscutable le bénéfice du THS dans la prévention
du risque de fracture ostéoporotique et particulièrement de celle du col
du fémur.
En effet, le risque fracturaire est
significativement diminué dans le groupe des femmes ayant reçu des œstrogènes,
de 34 % pour les fractures vertébrales symptomatiques, de 34 % pour les fractures
du col du fémur et 23 % pour toutes les autres fractures par fragilité
(autres que les fractures du crâne, du sternum, des orteils ou des doigts ainsi
que les fractures cervicales qui sont plus habituellement liées à un traumatisme).
Ces résultats sont quantitativement très proches de ceux publiés
à partir des différentes méta-analyses des multiples études
d'observation disponibles (2, 3). Le tableau 1 résume ainsi ces résultats
pour chaque tranche d'âge.
Tableau 1 : THS et prévention du
risque fracturaire: nombre de cas évités pour 10 000 femmes et par
an pour chaque tranche d'âge.
Fractures RR
(1) HR (WHI) 55 - 64 ans 65
- 74 ans 75 - 84 ans
[IC 95%] [IC
95%] (1) WHI (1) WHI (1) WHI
Col du fémur 0,76 0,66 [0,56-1,01] [0,45-0,98] 3 4 9 13 33 47
Poignet 0,44 ND [0,23-0,84] 34 - 37,5 - 45 -
Vertèbres 0,60 0,66 [0,74-0,86] [0,44-0,98] 32 27 57 49 91 78
40 F.
TRéMOLLIèRES Comparaison
des résultats des essais d'observations disponibles avant 2002 et de la WHI
(1) Méta-analyses des études
d'observation (2, 3)
(2) ND = non disponible
RR : risque relatif ; HR : hazard ratio
Effet préventif du THS sur le risque d'ostéoporose
: forces et faiblesses de l'étude WHI
La force principale de cette étude réside
indiscutablement dans sa méthodologie et son effectif puisqu'il s'agit d'un
essai randomisé en double aveugle contre placebo ayant concerné plus de
16 000 femmes. De plus, la démonstration de l'effet protecteur osseux du THS
concerne tous les types de fractures : tassements vertébraux et fractures périphériques,
notamment fracture de l'extrémité supérieure du fémur (ESF).
L'importance de l'effectif est un facteur qui a très certainement contribué
à authentifier la réalité de l'effet du THS. En effet, il faut noter
que contrairement à la plupart des études de prévention de l'ostéoporose,
le risque absolu de fracture dans cette population est très faible, de l'ordre
de 0,15 % par an. Même si l'âge moyen de la population est de 63 ans (c'est-à-dire,
un âge associé à une augmentation significative de l'incidence fracturaire),
ce faible risque de fracture s'explique avant tout par le fait que plus de 2/3 des
femmes présentaient une surcharge pondérale, avec 30 % d'obésité
(BMI > 30 kg/m2) dont on connaît le rôle protecteur vis-à-vis
du risque de fracture (4). Cette population qui pourrait être qualifiée
de « tout-venant » pour les USA n'est en aucun cas comparable aux populations
habituellement sélectionnées pour les grands essais de prévention
par les bisphosphonates ou le raloxifène. Dans ces populations où le critère
principal d'inclusion est représenté par l'existence d'un t-score <
- 2,5, le plus souvent associé à des fractures vertébrales
prévalentes, le risque absolu de fracture est nettement plus élevé,
de l'ordre de 1 à 2,5 % par an pour la fracture du col du fémur et de
9 à 13 % par an pour les tassements vertébraux (5, 6). Ces différences
pourraient ainsi conduire à s'interroger sur l'efficacité réelle
du THS si celui-ci avait été administré dans une population de femmes
ménopausées « à plus haut risque » de fracture. Un certain
nombre d'arguments plaident cependant en faveur de la persistance, voire de l'amplification
de l'effet protecteur des œstrogènes dans de telles populations. Une étude
randomisée antérieure réalisée chez un petit nombre de femmes,
mais qui présentaient toutes une ostéoporose grave avec fractures vertébrales,
avait ...
DANS L'OSTéOPOROSE 41
déjà permis de montrer l'efficacité
d'un THS par voie parentérale pour réduire dès la première année
de traitement l'incidence des nouveaux tassements vertébraux (7). De manière
générale, l'efficacité des agents anti-ostéoclastiques vis-à-vis
du risque de fracture est d'autant meilleure que leur action propre anti-resorptive
est importante et que par ailleurs, les patients présentent une DMO basse et
un hyper-remodelage osseux. A l'inverse, lorsque le niveau de la DMO n'est pas abaissé,
la mise en évidence de l'effet anti-fracturaire de ce type d'agent est beaucoup
plus problématique. Ainsi, aucun des essais bisphosphonates (8) n'a pu démontrer
de réduction significative de l'incidence des fractures dans les populations
dont le t-score vertébral et/ou fémoral était supérieur à
-2. On peut donc penser que si le THS avait été utilisé dans
une population à plus haut risque de fracture, son effet protecteur n'en aurait
été que plus marqué. De plus, il est nécessaire de garder en
mémoire que près de 40 % des femmes randomisées dans le groupe «
THS » ont interrompu leur traitement au cours de l'étude, comme environ
10 % des femmes du groupe placebo ont débuté un traitement hormonal, ce
qui est susceptible d'avoir minimiser l'importance de l'effet protecteur. Enfin,
les résultats concernant la prévention des fractures vertébrales
prennent d'autant plus de valeur que la réalisation systématique de clichés
radiographiques dorso-lombaires n'a pas été effectuée au cours du
suivi. Seules les fractures symptomatiques cliniques, documentées de manière
secondaire par un cliché radiographique, ont été prises en compte.
Si la pratique systématique de radiographies vertébrales couplée
à une analyse semi-quantitative des déformations vertébrales (comme
pour les essais bisphosphonates ou raloxifène) avait été appliquée,
il est probable que le bénéfice préventif des œstrogènes aurait
été affirmé avec encore plus de puissance.
Quelle stratégie d'utilisation des œstrogènes pour
la prévention de l'ostéoporose ? Quelle durée, quelle dose
?
Les résultats de l'essai WHI permettent de
témoigner de l'efficacité du THS pour diminuer l'incidence des fractures
ostéoporotiques. Cet effet a été obtenu au terme de 5 ans de traitement
et pour des posologies dites « standards » (0,625 mg/j d'ECE). L'analyse
des résultats par tranche d'âge révèle de plus, que le nombre
de frac 42 F.
TRéMOLLIèRES ture
« épargné » par le traitement est d'autant plus élevé
que la population cible est âgée (car plus à risque) (47 fractures
de l'ESF/10 000 femmes/an pour la tranche d'âge 75 - 84 ans vs 4 fractures
de l'ESF/10 000 femmes /an pour la tranche d'âge 55 - 64 ans). De ce
fait, la question récurrente de la durée optimale d'utilisation du THS
et/ou du meilleur moment de son initiation dans le but de prévenir à long
terme les fractures du col du fémur reste toujours posée. En effet, même
si le THS administré à des femmes jeunes a fait la preuve de son efficacité
dans cette indication, on peut se demander si cette durée de traitement de
5 ans restera suffisante pour protéger la femme tout au long de sa vie. La
réponse est à l'évidence non. Nous connaissons mieux la cinétique
de la perte osseuse à l'arrêt du traitement hormonal et toutes les études
(9, 10) concordent pour montrer qu'il existe une reprise évolutive de la perte
osseuse (même si son taux n'apparaît pas, contrairement à ce qui
avait pu être suggéré, plus élevé qu'en début de ménopause).
En termes de niveau de DMO, l'arrêt du traitement se traduit par une perte
de l'effet protecteur des œstrogènes dans un délai de 3 à 5 ans après
l'arrêt. Au plan fracturaire, les études d'observation (11) rapportent
que la diminution du risque relatif, observée chez les femmes traitées
en début de ménopause pendant 5 à 10 ans, reste patente jusqu'à
l'âge de 70 ans, mais disparaît au delà de cet âge, le risque
de fracture du col du fémur redevenant alors identique à celui des femmes
n'ayant jamais bénéficié d'un THS. Seul un traitement de longue durée
et débuté dans les 1ères années post-ménopausiques a été
associée à une diminution significative de l'incidence des fractures survenant
après 75 ans. Faudrait-il alors attendre que la femme soit plus âgée
pour lui proposer un THS dans le seul but de la prévention de l'ostéoporose
fémorale ? A la lumière de l'étude WHI, la réponse serait plutôt
oui, puisque les œstrogènes permettent une réduction très significative
du risque de fracture du col du fémur dans les tranches d'âge les plus
âgées. Une telle attitude risque cependant de conduire à nier l'intérêt
des œstrogènes non seulement dans la prévention des tassements vertébraux
qui surviennent en général plus précocement (vers l'âge de 60-65
chez les femmes les plus à risque) et dont la morbidité est loin d'être
négligeable, mais également ces bénéfices en termes de qualité
de vie et pour la correction des manifestations climatériques. De plus, la
mise en route tardive d'un THS ne permettra pas de prévenir les altérations
de la micro-architecture osseuse qui surviennent habituellement dans les premières
années de la phase post-ménopausique et dont on sait qu'elles jouent un
rôle important dans le ...
DANS L'OSTéOPOROSE 43
déterminisme ultérieur des fractures.
Enfin et surtout, elle pose le problème crucial de l'acceptabilité d'un
THS chez les femmes âgées et de ses risques potentiels (notamment au plan
cardio-vasculaire), d'autant que nous disposons d'alternatives thérapeutiques
validées (bisphosphonates) pour la prévention de la fracture du col du
fémur à cet âge.
Nous avons depuis plusieurs années proposé
une stratégie thérapeutique qui, chez les femmes ne souhaitant pas ou
chez lesquelles il existe un risque inacceptable à poursuivre le THS, pourrait
être basée sur 2 séquences de traitement :
• une première
séquence, à partir de la ménopause pendant 5 à 7 ans, offrirait
l'avantage de prévenir l'ostéoporose vertébrale et la fracture de
Pouteau-Colles, tout comme de contrôler les manifestations fonctionnelles lorsqu'elles
existent. Cette durée de traitement n'apparaîtrait pas de plus, augmenter
le risque de cancer du sein ;
• une seconde
séquence thérapeutique (de préférence de nature non hormonale)
pourrait ensuite être envisagée vers l'âge de 70 ans en ciblant
les femmes les plus à risque de fracture du col du fémur. Cette approche
est rendue possible par la possibilité de dépister à cet âge
les sujets à risque sur des critères cliniques (antécédents
de fracture par fragilité, antécédents familiaux de fracture de l'extrémité
supérieure du fémur), ainsi que par une mesure de la densité osseuse
fémorale par DXA. De plus à cet âge, un pré-screening utilisant
une mesure de la densité osseuse au poignet ou au calcanéum apparaît
performant pour dépister les femmes les plus à risque. Cette prévention
plus ciblée, plus courte, à un âge où l'incidence de ces fractures
augmente de façon exponentielle serait probablement plus efficace sur la réduction
du nombre de fractures et donc en termes de coût de santé.
Quant à la question de la dose
optimale, il nous est à l'heure actuelle impossible d'y répondre avec
certitude. En effet, seule la posologie de 0,625 mg/j a été étudiée
dans l'essai WHI et nous ne disposons d'aucune données sur l'efficacité
éventuelle de plus faibles doses sur l'incidence fracturaire. Des données
récentes ont permis de documenter un certain effet osseux de faibles doses
d'œstrogènes avec une réponse densitométrique quasi-identique à
celle obtenue pour des posologies « standards » dans un pourcentage non
négligeable de femmes. Une étude récente (12) randomisée contrôlée
en double insu et réalisée chez des femmes en début de ménopause
rapporte ainsi une augmentation significative de la DMO au cours des 2 premières
années de traitement chez 44 F.
TRéMOLLIèRES toutes
les femmes traitées, qu'elles aient reçu 0,625 mg/j, 0,450 mg/j ou 0,300
mg/j d'ECE. L'analyse des marqueurs du remodelage osseux et notamment des marqueurs
les plus sensibles de la résorption osseuse, montre cependant que la diminution
du niveau du remodelage osseux répond à un effet-dose, les posologies
les plus fortes étant celles qui permettent l'inhibition la plus nette de la
résorption osseuse. La réponse au col fémoral à de faibles doses
d'œstrogènes apparaît de plus sujette à caution. Dans une étude
randomisée en double aveugle (13), le pourcentage de « non réponse
» au col fémoral était ainsi comparable chez des femmes récemment
ménopausées et traitées par 0,300 mg/j d'ECE pendant 2 ans à
celui observé dans le groupe placebo. On peut donc très légitimement
s'interroger sur la persistance à long terme de l'effet anti-résorptif
de ces faibles doses d'œstrogènes, de leur capacité à maintenir le
niveau de la densité minérale osseuse, ainsi qu'in fine à diminuer
le risque fracturaire. La seule étude cas-contrôle (14) dont nous disposons,
ayant spécifiquement analysé ce point, suggère que l'utilisation
de ces faibles doses d'œstrogènes ne serait en aucun cas associée à
une diminution du risque de fracture du col du fémur.
Au total, les résultats de l'étude WHI
apportent pour la première fois la preuve indiscutable de l'efficacité
des œstrogènes pour diminuer de manière significative la survenue des
fractures ostéoporotiques. Il reste cependant important de garder en mémoire
que cette efficacité anti-fracturaire reste avant tout liée à la
durée d'utilisation du THS, notamment pour la fracture fémorale. Cette
notion n'est donc pas sans soulever le problème de la tolérance et de
l'observance du THS à long terme, la fracture du col du fémur restant
peu fréquente avant l'âge de 75 ans. Nul doute que les résultats
de la WHI en soulignant les risques oncologiques et cardio-vasculaires du THS ne
vont pas manquer de soulever le débat de la meilleure stratégie de prévention
de l'ostéoporose.
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