Professeur JC COLAU

Les progestatifs de 3ème génération sont généralement utilisés dans un but contraceptif, associés à l’éthinyl estradiol par voie orale.

Le 3 keto desogestrel, métabolite actif du desogestrel, vient d’être commercialisé en pilule progestative pure, et vient de combler un vide thérapeutique, trouvant sa place spécifique entre les micro-progestatifs (POP) et les macro-progestatifs oraux. La voie sous-cutanée est commercialisée depuis quelques années, et constitue une contraception implantable dont l’efficacité est démontrée.

Cette 1ère pilule progestative pure est prescrite en traitement continu, chaque comprimé comportant 75 µgr de desogestrel.

Nous étudierons son efficacité et sa tolérance, comparées à celles d’une micro-pilule contenant 30 µgr de lévonorgestrel.

Les publications concernant les POP sont moins nombreuses que celles sur les OP. Cependant, il ressort une efficacité contraceptive inférieure à celle des stérilets et des oestro-progestatifs.
Leur mode d’action explique cette différence puisqu’ils inhibent l’ovulation de façon aléatoire, approximativement dans 1 cycle sur 3, le mécanisme contraceptif étant essentiellement lié à une inhibition de la glaire cervicale.
Leur mode d’action explique également le risque de grossesse extra-utérine et le profil hormonal est habituellement une hyper-oestrogénie.

Prescrits à doses et à durée suffisantes, ils possèdent des propriétés antigonadotropes reconnues utilisables lorsqu’ils sont prescrits pour une autre indication que la contraception.
Cependant, leur efficacité contraceptive a été incomplètement étudiée, et, pour la majorité d’entre eux, n’est pas reconnue par l’AMM ; leur schéma de prescription, en discontinu, est complexe, et leur utilisation continue peut entraîner une hypo-oestrogénie et un implact endométrial cause de saignements irréguliers.
Il était donc logique de proposer une contraception progestative pure à une dose inhibant l’ovulation.

RICE et collaborateurs (1), dans une étude comparant CERAZETTE à MICROVAL a étudié comme témoins d’ovulation la maturation ovocytaire et la ponte ovulaire en échographie, ainsi que les taux plasmatiques de progestérone.
Si l’on prend comme témoin de l’ovulation des taux plasmatiques de progestérone supérieurs à 30 nanomol/l, il retrouve, aux cycles 7 et 12 de traitements pour CERAZETTE, 0 % des cas contre 38 % au cycle 7 pour MICROVAL, et au cycle 12 : 3 % contre 39 %.
L’association rupture folliculaire et progestéronémie > à 30 nanomol/l s’observe dans 1.7% des cas contre 28% sous MICROVAL.
Ainsi, aux doses utilisées dans CERAZETTE, le désogestrel possède une activité antigonadotrope démontrée.

Dans une étude multicentrique comparative en double aveugle contre MICROVAL (2), sur une durée de 1 an, on observe 7 grossesses, 3 d’entre elles sont attribuables à une mauvaise observance du mode de contraception ; parmi les 4 grossesses dues à un échec de la méthode contraceptive, 1 seule est retrouvée dans le groupe CERAZETTE contre 3 dans le groupe MICROVAL, soit une différence d’indice de Pearl de 0.14 / 1.17. A noter qu’une des grossesses sous MICROVAL était une grossesse extra-utérine.

Cette étude avait inclus 405 femmes allaitantes dont les risques de grossesse sont moindres du fait de la diminution de la fertilité de ces patientes ; l’indice de Pearl excluant ces femmes allaitantes est de 0.17 pour CERAZETTE contre 1.41 pour MICROVAL

L’étude des taux plasmatiques d’estradiol dans une étude comparant CERAZETTE à MICROVAL montre une estradiolémie habituellement retrouvée dans les phases folliculaires, et des taux très augmentés pour MICROVAL ;

Le profil de saignements doit tenir compte de la particularité de ce type de contraception ; en effet, il s’agit d’un traitement continu, n’entraînant pas, par définition, d’hémorragie de privation ; cette absence d’hémorragie de privation ne permet donc plus d’utiliser la notion de pseudo-cycles comme avec les oestro-progestatifs.
Ainsi, l’OMS, dès 1986 (4), a choisi des périodes de 90 jours pour évaluer le nombre de jours de saignements par période.
On peut donc définir ainsi l’aménorrhée, les saignements peu fréquents = 1 ou 2 épisodes, de saignements ou de « spottings », et les saignements fréquents = plus de 6 épisodes par périodes de 90 jours. L’épisode prolongé se définit comme une période de saignements supérieure à 14 jours.

Pour les calculs, la 1ère période de 90 jours a été volontairement décalée afin de ne pas tenir compte de la 1ère plaquette, obtenir un steady-state, et éliminer les saignements « d’adaptation ».

• aménorrhée 10 %
  
• 1 à 2 épisodes : 3 %
  
• 3 à 5 épisodes : 52 %
  
• 6 épisodes ou + : 20 %
  
• saignements prolongés : 15 %

En chiffre absolu, à titre d’exemple, pour la période de référence décalée, on observe 20.8 jours sur 90 de saignements et « spottings » et seulement 8.4 jours de saignements. Comparativement à MICROVAL, on observe pour la même période :

Comparativement à MICROVAL, on observe plus d’aménorrhée et de femmes présentant 1 ou 2 épisodes de saignements, et une nette diminution du nombre de patientes présentant des saignements fréquents.
En revanche, les saignements prolongés se voient plus fréquemment qu’avec MICROVAL.

Ainsi, l’évolution des saignements se fait vers une réduction du nombre d’épisodes avec le temps, et une augmentation du pourcentage de patientes en aménorrhée.

Ces effets doivent être expliqués aux patientes.

Prise de poids
Dans l’étude comparative avec MICROVAL, il n’a pas été observé de différence statistiquement significative dans les prises de poids.

Paramètres métaboliques
Les effets sur l’hémostase ont été étudiés par WINKLER ; ils montrent une diminution du facteur VII et du plasminogène. Ces effets sont minimes ; ils vont plutôt dans le sens d’une réduction de la coagulabilité.

Etude des lipides : on observe, dans l’étude BARKFELDT une diminution des triglycérides et du HDL cholestérol, et une très discrète diminution du LDL ; ces perturbations minimes sont comparables à celles observées avec MICROVAL.

Il n’ a pas été observé de retentissement sur le métabolisme glucidique.

Effet sur la lactation
BJARNADOTTIR (5) a effectué une étude comparative CERAZETTE versus stérilet chez les femmes allaitantes.
L’étude quantitative et qualitative du lait n’a montré aucune diminution du volume, et les concentrations en triglycérines, en protéines et en lactose n’ont pas variées.
En parallèle, il n’a pas été montré d’effet de CERAZETTTE sur la croissance du nouveau-né.

CERAZETTE constitue la 1ère pilule progestative pure inhibant l’ovulation par ses propriétés antigonadotropes. Ce mécanisme est responsable d’une grande efficacité contraceptive.
La secrétion oestrogénique résiduelle ne montre pas d’hyperoestrogénie, et le risque de grossesse extra-utérine est donc comparable à celui des oestro-progestatifs.
La tolérance gynécologique reste le problème majeur d’observance, avec cependant une évolution favorable avec le temps.

Compte tenu de l’efficacité contraceptive, en cas d’aménorrhée, il n’est pas nécessaire d’entreprendre un bilan en dehors d’un diagnostic de grossesse de « sécurité ».
Les effets sur les paramètres métaboliques sont bien connus pour ce progestatif de 3ème génération – ils sont négligeables.

Ainsi, les utilisatrices préférentielles de CERAZETTE peuvent être les patientes présentant une contre-indication ou une intolérance à l’éthinyl estradiol , le post-partum avec ou sans allaitement maternel, les patientes relevant des propriétés antigonadotropes des macro-progestatifs.

1) RICE CF coll. 1996 ; Ovarian activity and vaginal bleeding pattern with a desogestrel only preparation three differents doses. Hum. Repr. 11 ; 4 ;737-740
2) Collaborative study group on the desogestrel containing progestogene only pill. 1998. Am. Journal Contr. Repr. Health care 3/169 – 178
3) RICE RC coll 1999. A comparaison of the inhbition of ovulation achieved by desogestrel 75 µg and levonorgestrel 30 µg daily. Hum. Repr. 14 ; 4 ; 982-985
4) BELSEY EM 1986 . Analysis of vaginal bleeding patterns induced by fertility regulating methods. Contraception 34 ; 253-260
5) BJARNADOTIR RI 1997 . Open randomised comparative study on the effects of desogestrel. Arch. Abst. Gyn. Scand. 76 suppl. 167- : 53