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Titre: Marqueurs sériques et nuque. Indications du caryotype. Coût social et financier
Année: 1998
Auteurs: - Uzan M.
Spécialité: Médecine foetale
Theme: Caryotype fœtal

Marqueurs sériques et nuque . Indications du caryotype. Coût social et financier

M. UZAN, I. PHARISIEN, C. VEDOVATO, V. THEODORE

Hôpital Jean VERDIER - Avenue du 14 juillet - 93143 BONDY CEDEX

 

Les anomalies chromosomiques sont fréquentes dans l'espèce humaine. Elles sont à l'origine de 60 % des fausses couches précoces du 1er trimestre et expliquent 7 % de la mortinatalité.

Elles sont présentes chez un enfant sur 250 à la naissance. La trisomie 21 individualisée par Lejeune en 1969 est la plus répandue de toute (1/3 environ) : elle représente la 1ère cause de retard mental de l'enfant.

Le facteur de risque principal et quasi exclusif est l'âge maternel : la prévalence de la trisomie 21 croit avec l'âge maternel, l'augmentation étant très rapide après 35 ans ; son diagnostic anténatal constitue un challenge épidémiologique. Cette affection touche un nouveau-né sur 700 environ à la naissance et 75 % des trisomiques 21 naissent de femmes de moins de 38 ans. Dans les années 1972, le caryotype sur liquide amniotique a suscité une politique de proposition de la méthode aux femmes de

38 ans ou plus et dans les années qui ont suivi lorsqu'il existait une anomalie chromosomique chez l'un des parents ou un antécédent pour ce couple de grossesse avec caryotype anormal.

A 38 ans, le risque à la conception d'un trisomique 21 est de 1/150, à la naissance de 1/180. Il s'agit donc d'un dépistage ciblé qui touche environ 4 % de la population des femmes enceintes. Il faut rajouter pour être complet que le taux de couverture en 1980 a été de 13 % et qu'il n'a pas excédé 65 % en 1992 (INSEE).

Dans le milieu des années 1980, le développement de l'échographie a permis de dépister les trisomies 21 à phénotype anormal du fait de malformations associées et le caryotype foetal a été en 1985 pris en charge par la sécurité sociale pour les anomalies morphologiques découvertes à l'échographie, sur l'existence d'un retard de croissance intra-utérin avéré ou d'une anomalie du liquide amniotique.

Cette nouvelle indication devait permettre de dépister environ 15 à

20 % de trisomies supplémentaires chez les femmes de moins de 38 ans.

L'association de ces deux marqueurs : âge maternel et signes d'appel échographiques du 2ème trimestre permet de dépister avant la naissance environ 35 % des trisomies 21. Au début des années 1990, deux autres types de signes d'appel sont venus bousculer la pratique obstétricale : il s'agit de la clarté nucale au 1er trimestre et des marqueurs sériques au 2ème trimestre (et peut être dans un avenir très proche au 1er trimestre de la grossesse).

1- Signes d'appel échographique au 1er trimestre de la grossesse

Il existe depuis peu un concensus qui conforté par une RMO recommande la réalisation de la 1ère échographie entre 11 et 13 semaines d'aménorrhée (SA). A ce terme, un certain nombre d'anomalies constituent des signes d'appel à la réalisation d'un caryotype foetal : existence d'une omphalocèle évidente ou d'un hygroma kystique. On y rajoute actuellement une fréquence cardiaque foetale supérieure à 180 battements par minute, rarement une dilatation pyèlo-calicielle (bassinets > 4mm) peut être visible dès 14 ou 15 SA. Un retard de croissance précoce discrimine plutôt une trisomie 18.

L'existence d'une clarté nucale constitue le signe d'appel dont la sensibilité est la plus importante.

Celle-ci doit être mesurée de façon précise entre 11 et 14 SA, en général par voie abdominale, sur une image agrandie et sur une coupe longitudinale du foetus. Il s'agit d'un décollement du plan sous-cutané dans la région occipitale. On mesure l'épaisseur de tissu mou qui s'étend du rachis à la peau (peau non comprise). Elle est rapportée dans la technique originelle de Nicolaïdes (6) sur la courbe de longueur cranio-caudale.

Il faut distinguer la peau du cou de la membrane amniochoriale. Dans les cas difficiles il faut attendre un mouvement du foetus qui s'éloignera de cette membrane, parfois sensibiliser la méthode en faisant tousser la patiente ou en tapotant son abdomen. La reproductibilité de cette mesure est bonne après un certain temps d'apprentissage.

Nicolaïdes et Coll (6) a testé ce marqueur dans 2 types de situation :

1- Dans les populations à haut risque (âge maternel, translocation parentale ou enfant né dans le couple avec une anomalie chromosomique) la clarté nucale est supérieure ou égale à 3mm chez 86 % des cas de trisomie 21 et 4,5 % des foetus à caryotype normal.

2- Dans les populations à bas risque, la clarté nucale est indépendante de l'âge maternel, les indications de caryotype peuvent ainsi être pondérées. Pour Nicolaïdes une nuque inférieure à 3mm divise par 4 le risque de trisomie 21 lié à l'âge, une nuque égale à 3mm le multiplie par 5 et supérieure à 3mm par 24.

Au total : La sensibilité de cette mesure serait de 85 %, avec un taux de faux positifs de 5 à 6 % (chiffre des amniocentèses réalisées).

2- Les marqueurs sériques

Un certain nombre de marqueurs biochimiques se sont révélés utiles pour identifier les femmes affectées par une trisomie 21 (Tableau A).

A- L'alphafoetoprotéine

Il s'agit d'une alpha-globuline produite au cours du développement embryonnaire. Elle est plus élevée lors des grossesses multiples, d'un retard de croissance intra-utérin, d'un spina bifida, d'une anencéphalie et d'une mort foetale in utéro.

Merkatz (5) en 1984, a montré qu'elle est plus basse en cas de diabète ou d'anomalie chromosomique.

B- L'hCG

Sécrétée par les cellules du syncytiotrophoblaste dès les 6 à 9 jours qui suivent la fécondation, elle l'est plus tard par le placenta. C'est une glucoprotéine constituée de 2 sous-unités a et b, elle passe par un pic entre 6 et 10 SA, puis diminue régulièrement pour se stabiliser à partir de 18 SA.

En 1987, Bogart (2) montre qu'entre 15 et 18 SA, la concentration de l'hCG est statistiquement plus élevée chez les femmes porteuses d'un enfant trisomique 21. Elle est plus basse en cas de trisomie 18, de trisomie 13 et de triploidie. Les concentrations de la chaine b libre d'hCG est plus élevée en début de grossesse et atteint son maximum vers 9 SA. Elle est statistiquement plus élevée dès 12 SA d'après Macri (4) en cas de trisomie 21.

C- L'estriol

En 1988, Canick (3) montre que l'estriol non conjugué peut constituer un 3ème marqueur. Il s'agit d'un catabolite de l'estradiol éliminé dans les urines par glucuronoconjugaison. Son taux est plus bas dans les grossesses avec trisomie 21.

D- La PAPP-A (pregnancy associated plasma proteine A)

est d'origine trophoblastique. Elle peut être dosée entre 7 et 12 SA. Son taux est plus bas en cas de trisomie 21.

E- Les inhibines A et B

sont secrétées par le placenta en concentration croissante jusqu'à 10 SA, puis se stabilisent entre 15 et 25 SA. Il existe un deuxième pic en fin de grossesse. Elles sont augmentées en cas de trisomie 21, ce type de dosage est encore très controversé car très corrélé au taux d'hCG.

F- SP1

La specific pregnancy b1 est une glycoprotéine, qui serait diminuée en cas de trisomie 21.

G- La b core urinaire

Il s'agit d'un fragment terminal du catabolisme de l'hCG dans les urines, qui serait extrêmement élevée en cas de trisomie 21.

Il faut pour l'instant ramener sa concentration à la créatinine urinaire.

Le choix des marqueurs pour le calcul du risque doit tenir compte de leur indépendance (7). Les marqueurs doivent être non corrélés, chacun d'eux donnant une mesure indépendante du risque et leur association permet ainsi le calcul d'un risque global. Leur résultat est exprimé en MoM (multiple de la médiane) plus le chiffre s'éloigne de 1 et plus la mesure est sensible.

Les associations des marqueurs doivent permettre d'augmenter le pourcentage de détection sans majorer le taux de faux positifs.

En plus du facteur âge, doivent être pris en compte dans le calcul du risque, le terme de la grossesse, le poids maternel, l'origine ethnique et l'existence d'un diabète.

La stratégie de dépistage couramment utilisée actuellement se situe entre 15 et 18 semaines. Elle associe âge maternel, alphafoetoprotéine, et bhCG libre. Elle dépiste 65 % des patientes à risque accru de trisomie 21, pour 5 à 6 % de faux positifs.

Ce type de dépistage, si la mesure de la nuque y est associée, devrait avoisiner les 90 % de sensibilité pour la trisomie 21 avec un taux de faux positifs compris entre 6 et 8 %.

Certaines études (1) évaluent actuellement une stratégie entre 8 à 12 SA associant l'âge maternel, le bhCG et la PAPP-A. Ces marqueurs ont un taux de détection de 80 % de trisomiques 21 avec un taux de faux positifs aux environs de 6 %. Ce type de dépistage peut être optimisé en y associant la mesure de la nuque, on avoisinerait alors les 95 % de détection avec un taux de faux positifs entre 8 et 9 %.

 

Origine

Concentration sérique max

Période optimale

Concentration

MoM

AFP

foetale

30 SA

15/18

0,70

E3

Foeto-placentaire

37 SA

15/18

0,73

hCG

syncytiotro-phoblaste puis placenta

9 SA

15/18

2,1

bhCG libre

idem hCG

9 SA

11/18

2,4

PAPP-A

trophoblaste

20 SA

7/12

0,3 à 0,5

 

Tableau A : Marqueurs sériques pour le dépistage du risque accru de trisomie 21

ASPECTS LEGISLATIFS DU DEPISTAGE

Le diagnostic de trisomie 21 est fait par caryotype foetal, celui-ci est pris en charge sur indication (arrêté du 29/10/91) :

- âge maternel > 38 ans à la date du prélèvement

- anomalie chromosomique parentale

- antécédent pour ce couple de grossesse avec caryotype anormal

- diagnostic de sexe pour les maladies liées au sexe

- signes d'appel échographiques : anomalies morphologiques internes ou externes, retard de croissance intra-utérin avéré, anomalies de la quantité de liquide amniotique.

Depuis janvier 1997, la réalisation du caryotype est prise en charge (pour une période probatoire de 2 ans) si le risque individuel lié aux marqueurs sériques est > 1/250. Le risque doit être évalué sur au moins deux marqueurs sériques. Si ce risque est atteint, la patiente est considérée dans un groupe à sur-risque de trisomie 21 et une amniocentèse lui est proposée.

Tous les actes biologiques de diagnostic anténatal y compris le dosage des marqueurs sériques sont encadrés par la loi du 29/7/94.

Les actes de dépistage et de diagnostic prénatal ne peuvent être effectués que dans des laboratoires ayant reçu une autorisation ministérielle sous la responsabilité d'un ou plusieurs praticiens qui sont seuls habilités à signer les compte-rendus. Environ 50 laboratoires en France ont reçu l'agrément (pour 5 ans) pour effectuer les dosages sériques.

Un décret récent de mai 1997 relatif aux analyses de cytogénétique et de biologie impose le consentement écrit des femmes enceintes. Le compte-rendu des analyses de cytogénétique ou de biologie établissant le diagnostic anténatal doit être remis à la femme enceinte par le médecin prescripteur de l'amniocentèse.

Les analyses de cytogénétique et de biologie destinées à établir un caryotype prénatal doivent être obligatoirement précédées d'une consultation médicale de conseil génétique au cours de laquelle la femme recevra toutes les informations lui permettant de donner un consentement libre et éclairé à la réalisation des tests.

Les éléments de cette information sont énumérés par décret :

- évaluation du risque

- information sur les méthodes de dépistage ou de diagnostic

- information sur les caractéristiques de la maladie à dépister et ses possibilités thérapeutiques

- information sur les conséquences du dépistage, y compris celles liées à la découverte d'une autre affection que celle initialement recherchée

- information sur les risques des procédures et leurs contraintes.

Le médecin délivre une attestation signée certifiant qu'il a apporté à la femme toutes ces informations. Ce document est conservé par le praticien effectuant les analyses de même que le compte-rendu des résultats.

ASPECTS PSYCHOLOGIQUES

L'impact psychologique de tels programmes est incontestable. Ce test de dépistage de sur-risque doit être clairement expliqué, alors même que les notions de risque et de sur-risque sont difficiles à intégrer. Le test doit être accompagné de toutes les informations qui permettent à la patiente de comprendre et de participer à la décision. Les résultats positifs sont très stressants, car la patiente est alors persuadée que le foetus est atteint alors qu'il a beaucoup plus de chance être normal que d'être trisomique.

- les résultats négatifs sont considérés comme normaux alors que

1 trisomique sur 3 naitra d'une femme à marqueurs normaux. Ce risque résiduel de trisomie 21 est très difficile à admettre par la patiente qui aura été totalement rassurée par le test.

La compréhension, que ce test implique un calcul de risque et non un diagnostic, est capitale.

Le problème de l'attitude vis à vis de l'interruption de grossesse doit être évoqué avant le dosage des marqueurs.

Les patientes à risque accrû doivent accepter le principe de l'examen de diagnostic que constitue l'amniocentèse en sachant que celle-ci comporte un risque invasif pour le foetus. Ce pourcentage (0,5 à 1 % de fausses couches) doit être clairement signalé à la patiente. Enfin il faudra être capable de gérer l'angoisse liée à l'attente des résultats du caryotype.

Il est recommandé de donner toutes ces informations par écrit sur une notice d'informations qui sera commentée par le médecin. Il est indispensable qu'il y ait un délai de réflexion entre l'information et la prise de décision. Il est préférable de ne pas faire le dosage le jour où est donnée l'information. Les patientes possèdant mal le français auront besoin d'éclaircissement sur le texte par leur mari ou un proche, parfois un interprète.

ASPECTS ETHIQUES

L'aspect le plus important de ce type de programme est très certainement d'ordre éthique. Dans les conditions actuelles du dépistage, un certain nombre de problèmes sont prévisibles.

On peut envisager 5 à 6 % d'amniocentèse peut être plus (faux positifs) avec pour conséquence 1/2 % à 1 % de fausses couches dans le groupe à sur risque dès lors que la patiente a accepté le test.

L'acceptation du trisomique non dépisté doit être pris en charge de façon très précautionneuse ; cette situation est vécue comme particulièrement injuste.

* Le risque de dérapage lui aussi n'est pas nul.

- interruption de grossesse pour anomalie découverte autre que trisomie et dont la gravité est contestable (X0, triploX ou klinfelter)

- multiplication des caryotypes pour des risques inférieurs à 1/250 mais plus élevé que ne le laisserait prévoir l'âge de la patiente.

Ce type de dépistage individuel à grande échelle présente de nombreuses difficultés de mise en place, de réalisation, d'interprétation et de compréhension. Il permet de sélectionner une population à risque accru et génére souvent une angoisse qui ne disparaitra qu'avec la naissance de l'enfant.

La pratique des marqueurs a été très tôt entourée d'une certaine rigueur, dans le contrôle de qualité (contrôle interne et externe) des laboratoires dans l'homogénéisation du rendu des résultats et dans l'obtention de l'agrément par ces mêmes laboratoires.

L'échographie elle, bénéficiait d'une certaine antériorité qui lui a permis de rester dans un certain flou artistique. En fait, cet examen constitue de nos jours un réel acte de diagnostic prénatal alors que la patiente qui en accepte le principe voire même le réclame en ignore souvent les buts et les performances, ses limites et ses carences.

Cet examen est souvent réalisé (sans raison médicale évidente) trop tôt et conduit ipso facto à ne pas être represcrit à la date clé (11 à 14 SA) où il est particulièrement performant. L'échographie du 1er trimestre doit être faite par une échographiste rompu à cette pratique et doit répondre à un certain cahier des charges dans lequel la mesure de la carté nucale est devenue incontournable.

Le non respect de ces bonnes pratiques discréditera cet examen dont la sensiblité est excellente (meilleure que celle des marqueurs sériques) avoisinant les 80 % et n'entrainant pas de surcroit financier puisqu'il est d'ores et déjà réalisé au 1er trimestre.

Il est logique de proposer dès maintenant pour un meilleur suivi des grossesses, la pratique systématique de la mesure de la clarté nucale au 1er trimestre associée aux dosages des marqueurs sériques.

Ces deux indicateurs étant indépendants, il est tentant d'imaginer qu'associés à l'âge maternel ils permettront d'optimiser le dépistage anténatal de la trisomie 21 en population générale.

Cette politique est en cours d'évaluation par un certain nombre d'équipes.

Si le moment optimal pour la réalisation de l'échographie est d'ores et déjà consensuel, celui des dosages sériques l'est moins. Deux politiques sont en évaluation :

- 15/18 SA associant bhCG libre et AFP avec un taux de faux positifs de 5 à 6 %

- 8 à 12 SA associant bhCG libres et PAPP-A avec un taux de faux positifs de 8 % environ et l'obligation d'une datation ultra précoce de la grossesse.

On peut enfin chez certaines patientes particulièrement anxieuses après 38 ans faire un calcul du risque réel pour son foetus d'être porteur d'une trisomie. En effet, ce risque comportera 3 marqueurs indépendants : âge maternel, mesure de la nuque et dosage des marqueurs sériques.

En dernier lieu, voici le résultat d'une enquête réalisée en prospectif sur 100 femmes venant d'accoucher. Nous leur avons proposé un questionnaire relatif à l'information donnée en cours de grossesse sur les marqueurs sériques, son acceptabilité, son caractère rassurant ou angoissant.

Sur 100 femmes, 51 seulement ont été prélevées pour la réalisation des marqueurs sériques. Celles qui ont accepté les tests sont en majorité assurées sociales, ont une bonne compréhension du français et sont plus volontiers des primigestes.

En ce qui concerne le document remis 76 % des femmes l'ont trouvé clair et rassurant.

Quant au résultat 88 % des femmes l'ont trouvé rassurant et dans 92 % des cas elle sont prêtes à refaire le test à la prochaine grossesse. Près de la moitié des patientes n'ont pas bénéficié du test pour des raisons diverses : consultation tardive à la maternité essentiellement, mais également refus, incompréhension, oubli ou autre raison (HIV positive ou amniocentèse déjà programmée pour une autre raison).

AU TOTAL

La politique de dépistage de la trisomie 21 en début de grossese devrait faire partie intégrante du suivi de toute grossesse. Elle nécessitera la mise en place pour toute l'équipe obstétricale d'une volonté d'information et d'explication, de suivi précoce des grossesses et de programmation de l'examen échographique, de mise en place d'un circuit de prélèvement et d'acheminement des dosages sériques. Il faut prendre en charge l'angoisse générée par l'interprétation de l'échographie, les dosages et l'éventuelle amniocentèse, mais également le désespoir après la fausse couche d'un enfant normal et la naissance inopinée et dramatique d'un enfant trisomique. Tout ceci nécessite une volonté commune de toute une équipe obstétricale dans laquelle les psychologues sont indispensables.

 

BIBLIOGRAPHIE

1- ALCAIDE A

Dépistage du risque de trisomie 21 au 1er trimestre de grossesse : intérêt de l'association des marqueurs sériques maternels à la mesure de la clarté nucale foetale. Thèse - Equipe du Pr FRYDMAN - Hôpital Antoine Béclère

2- BOGART MH, PANDIAN MR, JONES OW

Abnormal maternal serum chorionic gonadotrophin levels in pregnancies with fetal chromosome abnormalities. Prenatal diagnosis 1987;7:623-30

3- CANICK JA, KNIGHT GJ, PALOMAKI GE, HADDOW JE, CUCKLE HS,

WALD NJ

Low second trimester maternal serum unconjugated oestriol in pregnancies with Down's syndrome. Br J Obstet Gynecol 1988;95:330-33

4- MACRI JM, KASTURI RV, KRANTZ DA et coll.

Maternal serum Down's syndrome screenings : free beta protein is a more effective marker than human chorionic gonadotropin. Am J Obstet Gynecol 1990; 163 : 1248-53

5- MERKATZ IR, NITOWSKY HM, JMACRI JN, JOHNSON WE

An association between low maternal serum alpha-fetoprotein and fetal chromosomal abnormalities. Am J Obstet Gynecol 1984;148:886-94

6- NICOLAIDES KH

Ultrasound markers for fetal chromosomal defects. Parthenon publishing

7- ROZENBERG P

Les stratégies de dépistage de la trisomie 21. Gynécologie internationale Tome 6 - N°8 Octobre 1997