Infertilité d'origine Immunologique

R. Frydman

Les causes immunologiques de l'infertilité du couple ont souvent été évoquées mais inconstamment confirmées.

La présence d'anticorps anti-spermatozoïdes chez l'homme ou chez la femme n'est pas synonyme de stérilité.

La survenue de grossesse chez des couples présentant de tel anticorps montre qu'il existe des variations de taux, ou d'apparition des anticorps qui incitent à la prudence quant aux propositions thérapeutiques devant une anomalie immunologique bien qu'une diminution globale de la fertilité chez les hommes et les femmes (Alexandre et Anderson, 1987) ait été constatée incitant à de nouvelles propositions thérapeutiques.

Le tableau 1 montre les divers taux d'infertilité considérée comme d'origine masculine et féminine.

La stérilité d'origine immunitaire se caractérise par la présence d'anticorps antispermatozoïdes qui ne sont pas générateurs en eux mêmes des troubles de la fécondité mais peuvent y participer en association avec d'autres facteurs. Ces anticorps sont rencontrés chez moins de 1% des couples normalement fertiles. Par contre, on les retrouve chez 3 à 15% des hommes inféconds, chez 30% des sujets ayant eu une infection ou en intervention (cure varicocèle), chez 40% des couples présentant un test post-coïtal anormal , dans 50% des éjaculats comportant des agglutinats spontanés vrais, chez 60% des sujets vasectomisés.(Blanc et Boubli, 1983).

L'immunité anti-sperme peut être un facteur d'infertilité masculine, mais très souvent il n'y a pas d'antécédents pathologiques ni d'anomalies à l'examen génital et seule l'agglutination spontanée des spermatozoïdes dans l'éjaculat évoque une auto-immunisation anti-sperme. L'évaluation du facteur immunologique masculin doit être commencée seulement lorsque les autres facteurs ont été exclus.

Physiopathologie

L'auto-immunisation peut s'expliquer par le concept d'antigène exclu. En effet, les marqueurs antigéniques spécifiques des spermatozoïdes n'apparaissent chez l'homme qu'au moment de la puberté, bien longtemps après le développement de la tolérance à l'égard des "self-antigènes" (Haas et Beer, 1986). Les spermatozoïdes sont protégés de l'intervention du système immunitaire par la barrière hémotesticulaire, constituée dans les tubes séminifères de 40-50 jonctions entre les cellules de Sertoli (Friend et coll, 1972). La rupture de cette barrière, qui entraîne le passage de cellules immunocompétentes vers le tractus séminifère et/ou la transudation d'antigènes spermatiques vers le tissu interstitiel, est rendue responsable des auto-immunisations observées devant toute situation pathologique permettant le passage des antigènes spermatiques dans la circulation et leur mise en contact avec les cellules immunocompétentes; lésions testiculaires épididymaires ou déférentielles telles que traumatismes, torsion, biopsie, tumeurs malignes, obstructions.

Les anticorps anti-sperme présents chez les hommes et chez les femmes peuvent être de la classe d'IgG, d'IgA ou d'IgM (Kremer, 1992, Hjort, 1992):

anti-sperme IgG=

C'est une immunoglobuline monomérique qui peut être retrouvée dans les sécretions du tractus génital de l'homme et de la femme. Il s'agit de grosses molécules que ne traversent pas la muqueuse; ainsi, la concentration d'anti-sperme IgG dans le sperme et dans le mucus cervical est < 1%, sa concentration dans le sérum. Cette concentration est trop basse pour permettre l'agglutination du sperme dans l'éjaculat et dans le mucus cervical.

anti-sperme IgM=

C'est une immunoglobine pentamérique . Ces molécules sont plus grosses que l'IgG, et de ce fait, ne passe pas la barrière cellulaire.

anti-sperme IgA=

Les anticorps agglutinants du sperme dans le sperme et mucus cervical sont de type IgA (Kremer et Jager, 1992). Ils sont fabriqués dans la muqueuse cervicale (Schumacher, 1988) et l'épididyme . En effet, les anticorps IgA, (à la différence de l'IgG), présents dans les spermatozoïdes et le mucus cervical, sont responsables des troubles d'interaction entre le sperme et le mucus cervical.

Diagnostic

Le Tableau II donne les conditions éventuelles de la présence des anticorps anti-sperme (Kremer et Jager, 1991). Le(s) facteur(s) déclenchant(s) l'auto-immunisation peuvent être:

1-Traumatisme chirurgical : les cures de hernies inguinales, vasectomie. La vasectomie constitue un bon modèle "expérimental", entraînant une distension épididymaire avec accumulation des spermatozoïdes. Malgré leur élimination par l'activité des cellules phagocytaires, il existe probablement une extravasation de spermatozoïdes vers le liquide interstitiel, comme en témoigne la présence d'anticorps anti-spermatozoïdes chez 50 à 70 p. 100 des vasectomisés (Alexander NJ, 1977)

2-Anomalies congénitales avec régression unilatérale ou bilatérale (complète ou partielle) du ductu(s) de Wolffian (Hendry et coll., 1977).

3-Antécédents d'infection du tractus génital. Les infections génitales apparaissent également comme une cause possible, mais le plus souvent la recherche de facteurs étiologiques demeure infructueuse (Witkin SS, Toth A, 1983). Le Chlamydia trachomatis est évoqué comme stimulant la réponse immunologique, cependant, Eggert-Kruse et coll, 1987, n'ont pas trouvé une incidence supérieure des anticorps anti-sperme chez les couples présentant une infection à Chlamydia.

4-Autres: torsion, biopsie d'étude (Hjort T et coll, 1974), malignité (Guazziero et coll., 1985).

Techniques de mise en évidence

Les anticorps anti-spermatozoïdes peuvent être recherchés par deux types de méthodes. Les méthodes dites indirectes comportent un premier temps de fixation des anticorps sur des spermatozoïdes de sujets témoins et elle permettent la recherche d'anticorps libres au niveau de différents milieux biologiques : plasma séminal, sérum, liquide folliculaire ou tubaire, glaire cervicale. Les méthodes directes révèlent les anticorps fixés sur les spermatozoïdes du sujet atteint et sont d'une importance particulière d'un point de vue diagnostique et pronostique. C'est le cas des tests "classiques" d'agglutination (MAR-test), fixation d'immunobiles ou "immunoglobulin biding test" (IBT) et technique radio-immunologique.

Méthodes indirectes

1-Test pos-coital (Simmer-Hunner)

2-Sperm Cervical Mucus Contact (SCMC)

3-Test de pénétration croisé in vitro sperme -glaire (TPG in vitro)

Méthodes directes

Spermagglutination (anticorps anti-sperme circulants):

technique de micro-agglutination (Tray agglutination test) (TAT) (Friberg, 1974 ) et Radioimmunassay (RIA).

Les techniques d'agglutination sont les plus anciennement utilisées. L'agglutination des spermatozoïdes a lieu quand un anticorp portant au moins deux sites actifs se fixent par chacun de ses sites, sur des cellules séparées. Selon la localisation de l'antigène à la surface des spermatozoïdes, l'agglutination peut se faire par la tête, par le flagelle, ou impliquer toute la cellule. Les techniques microscopiques en plaque ont l'avantage de dépister tous les types d'anticorps agglutinants et d'utiliser de faibles quantités de réactifs ce qui les rend applicables à tous les liquides biologiques. L'existence d'un facteur immunologique peut être évoquée quand existe des taux éléves d'anticorps circulants agglutinants [titre >= 1:32 et 1:64 ; (de Almeida, 1985) ].

Sperme immobilisation et spermatoxité.

En général ces tests sont moins sensibles que le test d'agglutination. L'existence d'un facteur immunologique peut être évoquée quand existe des taux éléves d'anticorps spermatoxiques (titre >= 30 par 100 spermatozoïdes tués spécifiquement)

Réaction d'agglutination mixte anti-immunoglobuline (MAR test) (Jager et coll, 1978).

Des globules rouges humains rhésus positif, sensibilisés avec une IgG humaine anti-Rh, sont mélangés avec le sperme à étudier et avec un antisérum de lapin. Dans le cas où il existe des anticorps spécifiques fixés sur les spermatozoïdes; il se forme des agglutinats mixtes, globules rouges-spermatozoïdes, les antiglobulines de lapin servant de pontage.

Fixation d'immunobilles, ou "immunoglobulin binding test" (IBT) (Clarke et coll., 1985).

C'est une méthode très spécifique et reproductible utilisant des microbilles de polyacrylamide. Cette méthode apparaît néanmoins beaucoup plus sensible et spécifique que les techniques d'agglutination et d'immobilisation, tout en étant corrélée à la clinique.

8- Technique immunoenzymatique type ELISA (Enzyme-Linked Immuno Sorbent Assay). En effet cette technique révèle des systèmes antigène-anticorps autres que ceux de surface dont l'implication dans les états d'infertilité n'est pas encore demontrée.

Recherche d'anticorps anti-sperme

La recherche d'anticorps anti-sperme doit être faite à différents stades de l'exploration du couple. D'abord il faut un test pos-coïtal (Simmer-Hunner), avec un mucus cervical adequate pour la phase pré-ovulatoire du cycle. Ainsi, la présence d'anti-sperme IgA, peut être exclu si de nombreux spermatozoïdes fléchants sont observés. L'anti-sperme IgG peut être présent, alors qu'il n'y a aucune modification du transport et de la survie des spermatozoïdes dans le mucus cervical. S'il y a de nombreux spermatozoïdes immobiles ou seulement peu oscilants dans un mucus cervical normal, la présence d'IgA dans le sperme ou dans le mucus cervical est fortement évoqué.

La femme peut être convoquée pour faire le test de sperme cervical mucus contact (SCMC), qui consiste à mettre dans une lame couverte avec une goutte de sperme et une goutte de la glaire, et puis observer au microscope. Si, plus de 75% de spermatozoïdes fléchants modifient leur mobilité (mouvement devenant peu oscilant) lorsqu'ils sont en contact avec le mucus cervical, la présence d'IgA est la cause probable de changement du mouvement des spermatozoïdes.

Dans ce cas là, le test de pénétration croisée in vitro entre sperme-glaire (TPG), permet d'apprécier les deux facteurs, glaire et sperme. Si le TPG in vitro indique la présence d'anticorps anti-sperme dans le sperme, la confirmation du diagnostique peut être obtenu pour le test d'immunobead (Clarke et coll, 1985) ou pour le test d'agglutination mixte anti-globuline (MAR test) (Jager et coll, 1978). Si le TPG in vitro indique la présence d'anticorps dans le mucus cervical, la confirmation diagnostique peut être faite pour le test d'Immunobead indirecte, utilisant la solution de bromeline.

Effets des anticorps anti-spermatozoïdes

Il existe des arguments importants en faveur de l'effet défavorable des anticorps anti-spermatozoïdes sur la fertilité. Ces anticorps constituent même dans certains cas le seul facteur étiologique d'infertilité retrouvé. La présence d'anticorps anti-sperme dans les couples, ont souvent été associés avec une baisse de la fertilité (Witkin et coll, 1988; Bronson et coll, 1987), cependant, les résultas des études n'ont pas confirmé un taux de grossesse plus bas dans ces couples. Eggert-Kruse et col, 1989 ont étudié 235 couples avec histoire d'infertilité de longue durée. Anticorps circulants ont été déterminés par test Tray d'agglutination et par radioimmunoassay. Aucune différence statistiquement significative, concernant le taux de grossesses, n'a été trouvée entre les couples qui ont présenté des titres d'anticorps anti-sperme positifs et négatifs. Collins et coll, 1993 ont étudié 471 couples, donc 42 (8,9%) ont été positifs par anticorps anti-sperme; 38 (8,1%) hommes et 6 (1,3%) femmes.

Le nombre de grossesse a été de 118/429 (27,5%) pour les couples anticorps négatifs et 9/38 (23,7%) pour les hommes anticorps positifs et 1/6 (16,7%) pour les femmes anticorps positifs. Ainsi, les tests pour anticorps anti-sperme, d'agglutination du sperme et les tests d'imobilisation du spermatozoïde, ne peuvent pas être considérés comme définitifs pour considérer l'infertilité d'origine immunologique et, la présence des anticorps anti-sperme n'influence pas le pronostic de la fertilité. Néanmoins, en ce qui concerne l'infertilité d'origine féminine, Eggert-Kruse et coll, 1993 , concluent que les taux d'anticorps antisperme positifs trouvés dans le mucus cervical sont très bas, mais, lorsqu'ils sont présents, ils sont une cause sévère d'infertilité, puisqu'aucune femme ayant des anticorps anti-sperme positifs n'ont eu de grossesse.

Des méthodes variées ont été utilisées dans le traitement de l'immunisation contre les antigènes du spermatozoïde. Aucune ne s'est révélée satisfaisante. Parmi les méthodes proposées, on distingue :

L'utilisation de préservatifs ou de diaphragmes en cas d'immunisation féminine n'a pas démontré d'efficacité significative par rapport aux couples non traités (Beer et Neaves, 1978).

L'immunosuppression. Les études montrent que l'administration de corticosteroides ont un rôle important pour le traitement d'infertilité d'origine immunologique, mais la confirmation de ces résultats doit être mieux prouvée. Différents régimes de traitement sont utilisés, mais, le dosage optimal et la période de traitement restent à être établi. Le tableau III montre quelques traitements avec corticosteroides.

Insémination intra-uterine (IUI). L'IUI est utilisée pour le traitement de l'infertilité masculine de cause immunologique, parce qu'il dépasse la barrière du mucus cervical, qui est le principal site d'anticorps anti-sperme. Ces manipulations associent à la technique de sélection de spermatozoïdes mobiles, par des techniques de migration (laine de verre, sérum-albumine bovine, gradient de percoll). Néanmoins, les résultats sont très controversés. Francavilla et coll, 1992, ont observé l'inefficacité d'IUI quand les anticorps anti-sperme concernent tous les spermatozoïdes, indépendamment de la qualité du sperme.

Féconcation in vitro. Le taux de fécondation est significativement baissé quand plus de 70% de spermatozoïdes inseminés sont recouverts d'immunoglobulines.- surtout de type IgA (De almeida et coll, 1989).

Il a été démontré par De Almeida et coll., 1987 que le liquide folliculaire pouvait contenir des anticorps antispermatozoïdes sans que cela altère la fécondation in vitro. Dans ces conditions, il est logique d'envisager la fécondation in vitro comme une possibilité de thérapeutique avec les mêmes réserves énoncées précédemment par rapport à des séries comparées (Frydman, 1987).

5-Microinjection. Constitue une perspective d'avenir; après sélection des spermatozoïdes et décoronisation des ovocytes, la micro-injection de spz est réalisée sous la zone pellucide ou dans l'ovocyte.

Infertilité Immunologique d'origine feminine

Chez les femmes, les indications de la recherche d'anticorps ne sont aussi précises que chez l'homme. La pathogenèse de l'allo-immunisation (ou iso-immunisation) anti-spermatozoïde est encore moins claire: alors que, pendant la période d'activité sexuelle, le tractus génital féminin est inseminé de façon répétée par des millions de spermatozoïdes, seule une minorité de femmes développe des anticorps. L'infertilité d'origine immunologique est considerée comme une cause potentielle de diminution de la fertilité chez les femmes d'environ 5 % (Alexandre et Anderson, 1987).

La présence des anticorps anti-sperme pourra être suspectée en cas de tests post-coïtaux négatifs ou déficients, malgré des spermes corrects et des sécrétions cervicales satisfaisantes. Kremer et Jager, 1992, ont trouvé une incidence des anticorps anti-sperme chez seulement 0,2% des femmes et Eggert-Kruse et coll, 1993, ont trouvé dans moins de 2% des cas la présence d'anticorps anti-sperme (Tableau I). Les résultats des différentes études sont peu clairs. La plupart des auteurs ont rapporté l'existence fréquente au niveau du sérum des titres faibles dont la signification clinique est très contestable car leur incidence est identique chez les femmes fertiles et les femmes consultant pour infertilité inexpliquée. La recherche d'anticorps ne devra être faite qu'après avoir confirmé, in vitro, l'hostilité du mucus cervical à la migration des spermatozoïdes du mari et d'un témoin (test de pénétration croisé).

D'autres causes d'infertilité d'origine immunologique chez les femmes sont évoquées:

Ménopause prématurée. (Rabinowe et coll, 1989; Luborski et coll., 1990; Ho et coll., 1993).

Histoire d'infection génitale.

Les infections génitales pourraient jouer un rôle adjuvant en altérant l'efficacité des facteurs immunosuppresseurs du sperme ou en conduisant à la formation d'anticorps réagissant de façon croisée avec les spermatozoïdes (Boettcher, 1979)

Endométriose (Fakih et coll., 1987; Liu et coll., 1987).

Les relations entre l'endométriose et l'infécondité sont le plus souvent incertaines aux plans épidémiologique, physiopathogénique et même thérapeutique pour de nombreuses lésions et tout particulièrement les moins sévères.

Les traitements proposés

1-Immunosuppression

2-Insémination intra-utérine

3-FIV

Les infertilités d'origine immunologiques reposent aujourd'hui sur la recherche d'anticorps antispermatozoïdes chez l'homme comme chez la femme avec les incertitudes pronostiques quand leur présence est détectée.

D'autres sites peuvent être responsables d'une immunité d'origine immunologique particulièrement la lésion d'attachement du spermatozoïde et de la membrane pellucide qui intéressent les gynécologues aussi bien pour comprendre certaines non fécondation à sperme apparemment normal que pour envisager de nouveaux moyens contraceptifs.

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