Puberté et début de la fertilité

C. Sultan

Les observations anatomiques, histologiques et échographiques ont clairement démontré que, pendant l'enfance, l'ovaire n'était jamais au repos : les processus dynamiques intra-ovariens de maturation / atrésie des follicules se poursuivent certes à un rythme ralenti. La croissance folliculaire est continue mais asynchrone.

Avec PETERS, on reconnaît néanmoins 2 étapes distinctes dans l'activité de l'ovaire pré-pubère :

- l'ovaire en début de développement qui contient

de petits follicules

quelques follicules pré-antraux

quelques follicules antraux de diamètre inférieur à 0.5 mm

- l'ovaire en phase de développement (à partir de 6-7 ans) au sein duquel on reconnaît

des follicules pré-antraux

des follicules antraux qui augmentent en volume et en nombre

Ainsi, pendant l'enfance, la croissance de l'ovaire (taille + poids) résulte de 3 processus distincts (2) :

- l'accumulation dans le stroma de résidus atrétiques

- la transformation de cellules thécales en stroma

- l'augmentation de volume des follicules antraux avant leur atrésie

En début de puberté,

l'augmentation des taux de FSH provoque la formation de recepteurs pour FSH dans les cellules de la granulosa ainsi que la synthèse d'aromatase, enzyme nécessaire à la biosynthèse d'estrogènes. Sous l'influence des estrogènes et de FSH, les cellules de la thèque et du stroma ovarien développent des récepteurs pour LH. L'élévation des taux de LH induit pour sa part la biosynthèse d'androgènes par le stroma et la thèque interne qui seront aromatisés en estrogènes par les cellules de la granulosa. Dans les follicules pré-ovulatoires, les cellules de la thèque comme celles de la granulosa synthétisent des récepteurs à LH permettant à la granulosa de produire la progesterone.

Au démarrage de la puberté (P1-P2),

on observe une augmentation significative de développement des follicules. Les premiers signes d'imprégnation estrogéniques se manifestent par la présence de cellules superficielles sur le frottis vaginal (tombé en disgrâce) mais surtout par la sécrétion de glaire cervicale.

A mi-puberté (P2-P3), la croissance ovarienne s'accélère : avant la ménarche, les ovaires mesurent en moyenne 3 cm de long, 2 cm de large et 1 cm d'épaisseur.

L'apparition des premières règles (stade P4) ne représente qu'une étape de la lente maturation de l'axe hypothalamo-hypophyso-ovarien ; elle ne signe pas l'accomplissement de la maturité endocrinienne : elle est, au plus, l'indication d'un degré de stimulation de l'endomètre et suggère que les taux d'estradiol est supérieur à 50 pg.ml.

L'image échographique de l'ovaire devient alors théoriquement moins hétérogène avec le développement d'un follicule dominant.

L'analyse précise des données échographiques à cette période montre, en réalité, qu'il existe 3 tableaux différents :

- ovaire de petit volume, contenant quelques zones kystiques

- ovaire multifolliculaire, de volume subnormal

- ovaire multikystique (4 kystes de diamètre > 10 mm), augmenté de volume, contenant de nombreux follicules dans le cortex assorti d'un épaississement du stroma.

Lors de la ménarche,

les ovaires ont atteint leur taille définitive : ils mesurent 4cm de long, 3 cm de large et 1 cm d'épaisseur. Ils contiennent environ 400 000 follicules dont 400 arriveront à l'ovulation tandis que les autres sont condamnés à la dégénérescence (atrésie). A cette période, plusieurs follicules évoluent vers des stades antraux avancés: aussi, les kystes fonctionnels de l'ovaire sont ils présents à cette période.

La maturation du potentiel ovulatoire est un processus qui s'étend sur plusieurs années. L'étude des profils hormonaux (Tableau 1) a en effet montré que les premiers cycles étaient irréguliers et anovulatoires pendant plusieurs mois. Dès la deuxième année qui suit la ménarche, alternent des cycles réguliers et des phases de dysovulations provoquées par des pics de FSH et LH de faible amplitude, souvent irréguliers et suivis du corps jaune insuffisant.

Plusieurs études ont montré que la longueur des cycles diminuait progressivement de 51jours à 32 jours du 13ème au 18ème cycle, pour se stabiliser à 30 jours au 19ème­24ème cycle (7).

Une enquête de l'OMS (6) révèle que 19% des adolescentes présentent des cycles réguliers dans les 3 mois qui suivent la ménarche, et 52% dans les six premiers mois.

Il faut préciser qu'un cycle irrégulier ne traduit pas pour autant une anovulation : dans cette étude de l'OMS, 37% des adolescentes ont une ovulation en dépit de spanioménorrhée.

Le cycle ovulatoire traduit, pour sa part, le mise en place du retro-controle négatif exercé sur la sécrétion de FSH par les estrogènes et la progestérone à la fin du cyle précèdent. L'intégrité du développement folliculaire repose sur l'interaction des cellules de la thèque avec celles de la granulosa. Cette interaction est le résultat de l'intégration de la sécrétion des gonadotrophines et de l'action locale de facteurs ovariens.

Le déroulement des cycles menstruels de l'adolescente, comme le développement de l'ovaire en période pubertaire impose un profil de sécrétion de FSH et LH, de fréquence et d'amplitude bien définies. Il s'inscrit dans un phénomène de maturation et d'intégration de signaux caractéristiques de la puberté.

Les spanioménorrhées

représentent le trouble d'installation des règles le plus fréquent chez l'adolescente (3) : sa persistance au-delà des 2-3 années qui suivent la ménarche impose une prise en charge clinique, échographique et thérapeutique. 50% des cycles irréguliers sont associés en effet àà des ovaires multifolliculaires ou polykystiques : l'élévation simultanée de la pulsatilité de la LH plasmatique et des androgènes ovariens pose le problème d'une anomalie spécifique de la maturation pubertaire (5). L'étude longitudinale montre que seule 25% des adolescentes vont développer un cycle régulier (4) et une normalisation de la fréquence et de la l'amplitude des pulses de LH plasmatique.

uL'activation du générateur de pulses de LHRH représente l'élément essentiel du déclenchement de la puberté qui s'inscrit dans un processus de maturation sexuelle continue qui s'achève, pour la fille, par l'acquisition de cycles ovulatoires.

Trois mécanismes différents peuvent être à l'origine du déclenchement de la puberté (1) :

1/ la disparition d'un signal inhibiteur prépubertaire

2/ l'apparition ou augmentation d'activité d'un signal stimulateur

3/ une modification d'un même signal qui d'inhibiteur en pré-puberté deviendrait activateur en début de puberté.

Parmi les nombreux facteurs (stéroïdes, neurotransmetteurs, peptides) agissant sur l'activité du générateur de pulses de GnRH, on peut considérer les substances inhibitrices, les substances activatrices, et les substances à effet inhibiteur ou stimulateur selon les conditions (Tableau 2).

Parmi celles-ci, le glutamate, chef de file des acides aminés dits excitateurs et son récepteur de type NMDA (N.méthyl-D.-Aspartate) sont particulièrement intéressants. En effet, le glutamate exerce, via son récepteur NMDA, un effet activateur de la sécrétion de GnRH chez l'animal adulte ou castré et un effet inhibiteur chez l'animal immature.

Le début de la puberté serait lié à la diminution importante du composant inhibiteur. Ce générateur est prêt à fonctionner très tôt dans la vie : dès l'âge de 6­7 ans, la sécrétion de LH apparaît à l'endormissement. Ultérieurement, c'est l'augmentation du nombre de pulses de LH et de leuramplitude qui caractérisent l'initiation de la puberté. Ce phénomène est capital pour le développement de l'ovaire et le déroulement normal des cycles de l'adolescente.

	enfance	pubarche	stades pubertaires			ménarche
			1	2,0	3-4
FSH (mU/ml)	1,3	1,3	1,6	2,0	3,1	3,5
LH (mU/ml)	0,6	0,9	0,9	0,9	1,8	2,4
Prolactine (ng/ml)	5	6	6	7	7	9
Estrone (pg/ml)	9	15	16	25	36	55
Estradiol (pg/ml)	7	10	15	23	49	90
Progesterone (ng/ml)	Ind	Ind	Ind	0,15	0,06	>5
S-DHA (ng/ml)	60	130	350	350	420	1200

inhibiteurs	inhibiteurs/stimulateurs	stimulateur
glucocorticoïdes	P4	histamine
mélatonine	E2	PGE2
SRIF	T		bombesine
VIP	DA		galanine
CRF	NE		endothéline
ACTH (1-24)	a MSH		E
PRL	5HT		insuline
OXY	GABA		neurotensine
AVP	glutamate		EGF
ANF	substance P		TGF a
PAF	peptides opiacés
	neuropeptide Y
	angiotensine II
	IL-1
	IGF-1

Bibliographie

1. BOURGUIGNON JP, GÉRARD A, ALVAREZ GONZALEZ ML, FRANCHIMONT P, Neuroendocrine mechanism of onset of puberty : sequential reduction in activity of inhibitory and facilitatory N-Methyl-D-Aspartate receptors. J. Clin. Invest. 1992, 90 : 1736-1744

2. SULTAN CH, Développement et maturation de l'appareil génital féminin : de la conception à la période pré-pubertaire. Rev. Int. Ped.1988, n°178, 7-9

3. SULTAN CH, Troubles de l'installation des règles chez l'adolescente. Euromédecine 1994, Montpellier.

4. VENTUROLI S, PARADISI R, PORCU E. PALLOTTI G, FABBRI R, GAMMI L. et al, Postmenarchal evolution of endocrine pattern and ovarian aspects in adolescents with menstrual irregularities. Fertil. Steril. 1987, 48 : 78-85

5. VENTUROLI S, PORCU E, FABBRI R, PARADISI R, GAMMI L, PASSARINI M, ORSINI L.F. and FLAMIGNI, Ovarian multifollicularity high LH and androgen plasma levels, and anovulation are frequent and strongly linked in adolescent irregular cycles. Acta Endocrinol. 1986, 11 : 368

6. WHO Task Force on Adolescent Reproductive Health : WHO multicenter study on menstrual and ovulatory patterns in adolescents girls, I. A multicenter cross-sectional study of menarche. J. Adolesc. Health Care 1986, 7 : 229-35

7. WHO Task Force on Adolescent Reproductive Health : WHO multicenter study on menstrual and ovulatory patterns in adolescents girls, II. Longitudinal study of menstrual patterns in the early postmenarchal period, duration of bleeding episodes and menstrual cycles. J. Adolesc. Health Care 1986, 7 : 236-244

Endocrinologie et Gynécologie Pédiatrique, Service de Pédiatrie 1, Hôpital Arnaud de Villeneuve, Unité de Biochimie Endocrinienne du Développement et de la Reproduction et Centre de Recherche INSERM, Lapeyronie