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1995 > Médecine foetale > Acide folique  Telecharger le PDF

Acide folique et anomalies de fermeture du tube neural

J. Rey et J. Navarro

Introduction

La carence en acide folique, encore fréquente au cours de la grossesse, peut avoir des conséquences multiples sur son déroulement et le développement du foetus. Différentes malformations peuvent être induites expérimentalement par l'administration d'antifoliques, notamment des fentes labiales et labio-palatines, des anomalies des extrémités et des malformations du tube neural (encéphalocèle, anencéphalie et spina bifida) [1].

On avait d'autre part remarqué depuis longtemps que les défauts de fermeture du tube neural (DFTN) étaient plus fréquents dans les milieux défavorisés, suggérant que des carences vitaminiques, en particulier en folates, pouvaient en être responsables, au moins en partie [2].

Depuis, toute une série d'observations et d'essais, randomisés ou non, ont permis de démontrer que le risque de récurrence ou de première survenue d'un DFTN était significativement réduit par l'administration médicamenteuse d'acide folique à la période périconceptionnelle [3].

Il existe toutefois un débat sur les indications et les modalités d'une supplémentation en folates pendant la grossesse, en d'autres termes s'il convient d'autoriser une supplémentation systématique de l'alimentation en acide folique, ou s'il est préférable de promouvoir une politique spécifique de prévention à la période périconceptionnelle [3-8]. Ce sont les arguments en faveur de l'une ou l'autre de ces stratégies que nous voulons reprendre ici.

 

Carence en folates et issue de la grossesse

Chez l'animal, la carence en folates affecte les capacités de reproduction. La carence complète produit chez le rat une augmentation de la résorption des foetus et une réduction de la taille des portées [1]. Les conséquences de la carence dépendent de l'importance des réserves de folates au moment de la conception ; le gain de poids pendant la gestation est moindre chez les animaux les plus carencés mais, surtout, les rates soumises à un régime sans folates neuf semaines avant l'accouplement ne conduisent pas leur grossesse à terme alors que les rates soumises à un régime sans folates cinq semaines avant l'accouchement sont capables de le faire ;

les animaux seulement privés de folates après l'accouplement ne se comportent pas différemment du groupe contrôle mais les taux des folates hépatiques et érythrocytaires de leurs petits sont diminués et leur croissance est moins bonne que celle des petits du groupe contrôle [9]. L'importance des réserves en folates au début de la grossesse est donc un élément déterminant de son bon déroulement [10].

Les conséquences de la carence en folates sont plus difficiles à analyser dans l'espèce humaine, en raison des autres carences qui peuvent lui être associées [10]. Les données épidémiologiques permettent tout de même d'établir une relation significative entre carence en folates et survenue d'un avortement spontané [11,12], même si on n'a pas pu démontrer d'effet préventif d'une supplémentation précoce en acide folique (0,36 mg/jour) sur le taux d'avortement [13]. La carence en acide folique pourrait d'autre part expliquer un certain nombre de naissances prématurées.

Le statut en folates est moins bon chez les femmes ayant donné naissance à des enfants de faible poids de naissance [14] et la prescription de 350 mg d'acide folique par jour à partir du 6e mois allonge d'une semaine la durée de la grossesse et augmente proportionnellement le poids de naissance [15].

L'incidence de la prématurité a par ailleurs été trouvée réduite après supplémentation en acide folique (5 mg/jour) chez les femmes bantous dont l'alimentation est traditionnellement pauvre en folates alors que cette constatation n'a pas été faite chez les femmes sud-africaines d'origine européenne [16]. Enfin, on a même observé que la prescription d'acide folique favorisait le rattrapage postnatal chez les enfants hypotrophiques [17].

 

Carence en folates et défauts de fermeture du tube neural

Les premiers essais de supplémentation dès la période périconceptionnelle par une préparation polyvitaminique apportant 0,36 mg/jour d'acide folique furent planifiés en Grande Bretagne dans les années 70. L'autorisation d'effectuer un essai randomisé chez des femmes ayant déjà donné naissance à un enfant atteint d'un DFTN fut toutefois refusée par un comité d'éthique qui avait estimé que toutes les femmes ayant donné naissance à un enfant malformé devaient en bénéficier.

Les résultats de l'essai modifié furent publiés en 1980 ; ils suggéraient que l'acide folique et/ou d'autres vitamines pouvaient réduire le risque de récurrence ; celui-ci était, en effet, significativement plus faible (0,6 % vs 5 %) dans le groupe supplémenté que chez les femmes qui étaient déjà enceintes au moment de l'étude ou qui avaient refusé d'y participer, et qui constituaient le groupe contrôle [13]. Des résultats plus complets de cette étude, publiés ultérieurement, confirmèrent ces données [18,19].

Les résultats d'un second essai chez des femmes à haut risque - le risque d'avoir un enfant ayant un DFTN est 10 à 40 fois plus élevé après la naissance d'un premier enfant atteint que dans la population générale [20] - furent publiés l'année suivante ; il s'agissait dans ce cas d'un essai randomisé avec des doses d'acide folique de 4 mg/jour, mais qui portait sur un effectif trop réduit et dont les résultats n'étaient pas concluants ; aucune anomalie ne fut constatée chez les femmes qui avaient pris régulièrement l'acide folique (0/44), mais six furent notées chez celles qui ne l'avaient pas fait (2/14), ou qui avaient été assignées au groupe placebo (4/51) [21].

L'essai décisif chez les femmes à haut risque fut mis en route au Royaume-Uni (17 centres) et dans 6 autres pays (16 centres) par le Medical Research Council (MRC) en 1983

et ses résultats en furent publiés en 1991 [22]. Près de 2 000 femmes entrèrent dans l'étude et furent réparties, par tirage au sort et en double insu, en 4 groupes : (I acide folique (4 mg/jour) seul ; (II) acide folique associé à une préparation polyvitaminique ; (III) préparation polyvitaminique (A, D, B1, B2, B6, C, nicotinamide) seule ; (IV) placebo.

Le traitement devait être initié au moins un mois avant la conception - le tube neural se ferme normalement entre le 22e et le 28e jour après la conception - et poursuivi jusqu'à 12 semaines de grossesse. Sur les 1 195 femmes pour lesquelles l'issue de la grossesse était connue avec certitude,

27 donnèrent naissance à un enfant ayant une anencéphalie, un spina bifida ou une encéphalocèle, 6 dans les groupes recevant de l'acide folique et 21 dans les groupes n'en recevant pas.

L'effet protecteur observé était de 72 % (intervalle de confiance 95 % : 0,12-0,71) ; la préparation polyvitaminique sans acide folique n'avait pas d'effet protecteur démontrable (risque relatif 0,80). Aucun effet défavorable de la supplémentation en acide folique n'a été mis en évidence [22], mais la dimension de l'échantillon n'était pas suffisante pour que l'on puisse l'affirmer avec certitude [4,6]. Il faut remarquer que la supplémentation par 4 mg/jour d'acide folique ne supprime pas complètement le risque de défaut de fermeture du tube neural et que les échecs ne peuvent être mis sur le compte de concentrations sanguines particulièrement faibles d'acide folique chez ces femmes, confirmant d'une certaine manière l'hétérogénéité de ces anomalies [4].

L'absence de récurrence avec des doses élevées d'acide folique (5 mg/jour) a été retrouvée dans une étude cubaine non randomisée d'effectif malheureusement très réduit (0/81 vs 4/111) [23]. Un essai irlandais randomisé a retrouvé aussi un taux de récurrence nul (0/172) chez les femmes qui avaient reçu de l'acide folique à la période périconceptionnelle à des doses identiques (0,36 mg) à celles du premier essai britannique, mais la différence n'était pas significative avec le groupe qui avait seulement reçu une préparation polyvitaminique sans acide folique (1/89) [24].

D'autres arguments tendent à prouver que le statut en folates est moins bon chez les femmes qui donnent naissance à un second enfant atteint de DFTN que chez celles dont le produit de la grossesse est normal.

Dans deux études cas-contrôles sur trois où ils ont été mesurés, les folates érythrocytaires ont, en effet, été trouvés abaissés, alors que les taux sériques, qui sont de moins bons marqueurs du statut en folates, n'étaient abaissés que dans une étude sur sept [3].

Le risque de récurrence ou de première survenue d'un DFTN a d'autre part été trouvé plus faible dans la plupart des études où l'on a tenté d'établir des corrélations entre leur fréquence et la consommation dans la période périconceptionnelle de suppléments vitaminiques, le plus souvent dosés à 400 mg d'acide folique.

Dans une étude prospective américaine portant sur plus de 22 000 femmes qui avaient été interrogées à la suite d'un dosage d'a-foetoprotéine ou d'une amniocentèse, la prévalence des DFTN était substantiellement plus basse chez les femmes qui en avait pris durant les 6 premières semaines de la grossesse que chez celles qui n'en avaient jamais pris (RR 0,27 ; intervalle de confiance 95 % 0,12 - 0,59) [25]. Dans une autre étude américaine, le risque relatif était aussi de 0,3 (0,1 - 0,6) chez les femmes qui disaient rétrospectivement en avoir pris [26].

Toutefois, dans deux autres enquêtes rétrospectives, aucune différence significative n'a été trouvée de ce point de vue entre les femmes qui avaient donné naissance à un enfant atteint d'un DFTN et deux groupes témoins (enfant souffrant d'une autre malformation ou enfant normal) ; l'étude australienne porte sur de petits effectifs [27] mais l'étude coopérative de Mills et coll. [28] porte sur plus de 500 cas et, quelles que soient les critiques que l'on puisse faire à des enquêtes réalisées plusieurs mois après la naissance d'un enfant malformé, ses résultats ne peuvent être simplement écartés [3].

Trois de ces études ont montré en outre que, chez les femmes qui ne prenaient pas de suppléments vitaminiques, il y avait une relation inverse entre la teneur en folates de leur alimentation et la prévalence des DFTN [25-27]. Le risque relatif semble aussi moindre chez les femmes qui ont reçu des conseils diététiques au début de leur grossesse et ont amélioré leur alimentation que chez celles qui n'ont pas bénéficié de tels conseils [29].

Prévention primaire des défauts de fermeture du tube neural

On considère souvent que l'effet protecteur de l'acide folique sur le risque de récurrence des DFTN peut être extrapolé à la population générale et qu'une supplémentation en acide folique doit prévenir la survenue de ces malformations chez les femmes qui n'ont pas d'antécédents de ce type. On suppose par là même que la biologie de la survenue d'une anomalie du tube neural est similaire ou identique à la biologie de la récurrence [5], alors qu'on ignore si les femmes qui ont donné naissance à un enfant porteur d'un DFTN ont eu des apports inadéquats en acide folique ou ont des besoins accrus liés à un trouble de son métabolisme [7]. Il s'agit pourtant d'une question essentielle puisque 95 % des DFTN surviennent chez des femmes sans antécédents de ce type [5,6].

L'étude hongroise randomisée en double insu sur la prévention primaire des DFTN à cet égard une importance majeure. Avant le début de leur grossesse, de jeunes femmes, pour la plupart primipares (95 %), ont été assignées par tirage au sort à un groupe recevant une capsule par jour d'un supplément vitaminique (12 vitamines dont 0,8 mg d'acide folique, 4 minéraux et 3 oligo-éléments) ou à un groupe recevant seulement du cuivre, du manganèse et du zinc, plus une très faible dose d'acide ascorbique ; l'essai a été débuté au moins un mois avant la conception et poursuivi pendant au moins 12 semaines d'aménorrhée. Sur les 2104 femmes qui ont reçu le supplément vitaminique, aucune n'a donné naissance à un enfant porteur d'un DFTN alors qu'il y en eut six dans le groupe des 2052 femmes ayant reçu le supplément oligo-éléments (p < 0,03) [30].

Aucun effet indésirable sur l'issue de la grossesse n'a été constaté dans cette étude et aucune différence dans la croissance staturo-pondérale et le développement mental des enfants n'a été mise en évidence à l'âge de 1 an entre le groupe qui avait reçu seulement des oligo-éléments et celui qui avait bénéficié des suppléments d'acide folique (0,8 mg/jour) [31].

Ces résultats encourageants incitent à recommander une supplémentation en acide folique de toutes les femmes enceintes, dans l'espoir de réduire l'incidence des DFTN. Mais nous ignorons la dose la plus faible susceptible d'avoir un effet préventif et nous ne savons pas si l'acide folique est le seul responsable du bénéfice observé, ni si cette supplémentation corrige un déficit nutritionnel, surcompense un défaut d'absorption ou du métabolisme, ou procure un bénéfice à des doses supraphysiologiques [5,7].

On peut ajouter qu'une déficience en folates chez la souris a des conséquences sur le nombre et la taille des foetus mais ne produit pas à elle seule de DFTN [32] et que l'étude du profil vitaminique des femmes ayant déjà donné naissance à un enfant malformé et qui planifient une nouvelle grossesse ne permet pas d'identifier celles qui sont plus à risque que les autres d'avoir un nouvel enfant atteint d'un DFTN [33,34].

Politiques de prévention et effets indésirables éventuel

En l'absence de données concluantes sur les effets préventifs des doses plus faibles, les femmes ayant déjà donné naissance à un enfant porteur d'un défaut de fermeture du tube neural devraient recevoir 4 mg/jour d'acide folique, à débuter 1 mois avant le moment où elles souhaitent avoir un nouvel enfant et à prolonger au moins 3 mois. Ces femmes devraient être prévenues des dangers de consommer de telles doses d'acide folique sous forme de préparations polyvitaminiques, en raison des risques de surdosage liés à la consommation des vitamines associées à l'acide folique, notamment la vitamine A [6].

Tous les Comités s'accordent d'autre part sur la nécessité d'apports suffisants en folates pour toutes les femmes en âge de procréer et désirant avoir des enfants. Les apports quotidiens recommandés varient de 300 [35] à 500 mg/jour [36], la plupart recommandant 400 mg/jour [6,37,38]. Mais les avis sont partagés sur la manière d'atteindre cet objectif. Certains estiment qu'il est possible d'arriver à des apports de 400 mg/jour par le régime seul [5]. D'autres soulignent que les folates de l'alimentation sont moins disponibles que l'acide folique et que, si l'apport supplémentaire d'aliments riches en folates permet d'obtenir les apports désirés, il n'est pas démontré que ce moyen soit aussi efficace pour prévenir les défauts de fermeture du tube neural que l'administration quotidienne de 0,4 mg/jour d'acide folique [6]. En outre, les circonstances économiques et sociales peuvent rendre difficile ou improbable toute augmentation significative des apports alimentaires en folates [6] et l'on peut prévoir, en cas de mise sur le marché d'aliments enrichis en acide folique, que ce soient les groupes les plus défavorisés, qui sont justement les plus à risque, qui en bénéficient le moins [5].

En tout état de cause, il ne faut pas sous-estimer les effets indésirables éventuels d'une supplémentation en acide folique, même à des doses n'excédant pas 0,4 mg/jour. L'acide folique peut entraîner une rémission temporaire ou partielle d'une anémie par carence en vitamine B12 mais est incapable de corriger les troubles nerveux liés à un déficit prolongé en vitamine B12, aboutissant de ce fait à des lésions irréversibles.

Certes, la carence en vitamine B12 est exceptionnellement rencontrée chez les femmes en âge de procréer mais la généralisation des aliments enrichis en acide folique et leur consommation par des personnes âgée s risque d'accroître l'incidence des retards de diagnostics des déficits en vitamine B12 [3,7]. On sait d'autre part que les folates peuvent : (I) interférer avec l'absorption intestinale et l'action sur le système nerveux central de certaines drogues anti-épileptiques, (II) être responsables de réactions d'hypersensibilité et (III) peut-être affecter le métabolisme du zinc [7], même si des résultats récents n'ont pas mis en évidence d'effets défavorables d'une supplémentation en acide folique (1 mg/jour) sur le statut maternel en zinc et l'issue de la grossesse [39].

La décision récente de la Food and Drug Administration (FDA) d'autoriser aux Etats-Unis l'enrichissement en acide folique des produits à base de céréales à la dose de 140 mg/100 g pourrait avoir des conséquences regrettables, en particulier pour les personnes âgées, même si les autorités américaines en attendent une réduction d'environ 50 % du risque de survenue d'un défaut de fermeture du tube neural et si l'étiquetage de ces produits spécifie que "la consommation de 0,4 mg de folates par les femmes en âge d'avoir des enfants peut être un facteur susceptible de réduire le risque de défaut de fermeture du tube neural chez leurs enfants" [40,41].

Tant que l'impact d'une augmentation générale de la teneur en folates de l'alimentation n'aura pas été correctement évalué, l'administration de suppléments vitaminiques aux femmes en âge d'avoir des enfants [3], ou la limitation de cet enrichissement à des aliments spécifiquement destinés aux femmes enceintes et allaitant, semblent préférables.

 

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Jean NAVARRO et Jean REY Hôpital Robert Debré, 48 bd Sérurier 75019 Paris et Hôpital des Enfants Malades, 149 rue de Sèvres 75015 Paris.

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Hôpital Robert Debré, 48 bd Sérurier 75019 Paris et Hôpital des Enfants Malades, 149 rue de Sèvres 75015 Paris. :