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1995 > Obstétrique > Hiv et transmission verticale  Telecharger le PDF

Transmission verticale du VIH : mécanismes au niveau du trophoblaste

E Menu , F. MbopiKeou , F David , G Delage , F Barre-senoussi et G. Chaouat

Le nombre de femmes infectées dans le monde, et en France, par le virus de l'Immuno Deficience Humaine (VIH) est en augmentation constante, et ce plus particulièrement encore dans les régions de sous développement économique ou dans les zones, populations ou couches sociales de relative ou grande pauvreté. L'Organisation Mondiale de la Santé (OMS) estime en 1993 que plus de 5 millions de femmes sont contaminées par le VIH de par le monde, plus particulièrement dans les pays en développement, et que la majorité d'entre elles a été contaminée par voie hétérosexuelle.

Ce phénomène entraîne l'existence d'une dissémination de la pandémie par transmission verticale du SIDA, c'est à dire de la mère à l'enfant.

Corrélativement, le risque de transmission verticale du VIH, i.e. de la mère à l'enfant, est devenu un véritable problème de santé publique, l'OMS estimant à plus de 500 000 le nombre de cas cumulés d'infection par le VIH chez les enfants de moins de 13 ans en 1993. A l'aube de l'an 2000, 5 à 10 millions d'enfants seront contaminés par le VIH dans le monde, principalement par voie verticale, et le plus souvent dans les pays d'Afrique sub-saharienne (OMS, 1993).

La majorité des femmes touchées par ce virus, agent causal du SIDA, est en âge de procréation active (Center for Disease Control. 1989; D.J. Gloeb, M.J. Sullivan, et J. Efantis, 1988.).La transmission verticale du VIH est effectivement observée dans environ 15 à 20% des grossesses en Europe et en Amérique du Nord ( A.E. Ades, M.L.ÊNewell, C.S. Peckham, 1991; S. Blanche, C. Rouzioux, M.L.G. Moscato et al, 1989. ; C. Rouzioux, M. J. Mayaux, S. Blanche, et al. 1992.).

Il semble que ce taux puisse atteindre 45% en Afrique et en Amérique du Sud (Ryder N.W. and Hassig S.E. 1998; Ryder R.W, Nsa W, Hassig S.E, et al. 1989.), cette différence restant actuellement inexpliquée.

Le phénomène de transmission verticale, existe pour VIH-1, et pour VIH-2 (G.H. Morgan, A. Wilkins, J. Pepin, et al, 1992.) mais la fréquence de transmission de ce dernier virus semble plus faible.

Le mode de contamination de l'enfant par la mère semble multiple. l est indiscutable qu'il peut se produire lors de l'accouchement, lors des effractions sanguine provoquées par les mécanismes de parturition, ou peut-être via les sécrétions vaginales (Gloeb et coll, 1988). La contamination post natale via le lait maternel existe en particulier dans les pays démunis mais elle est peu empruntée dans les pays industrialisés où l'allaitement des enfants par les mères séropositives est fortement déconseillé.

Enfin le risque de contamination pendant la gestation, c'est à dire par voie transplacentaire ou trans annexielle, ne doit pas être écarté puisque le passage du virus semble plus élevé chez les enfants nés avant 34 semaines que chez les enfants issus de gestation de durée normale (V. Courgnaud , F. Laur, A. Brossard, et al. 1991 ; S. Lindgren, B. Anzen, A-B. Bohlin and K. Lidman. 1991. M.L. Newell, D. Dunn, C. S. Peckam et al 1991).

Notre groupe a émis l'hypothèse du rôle de l'infection directe des cellules trophoblastiques dans la transmission transplacentaire du VIH (Chaouat, 1988).

Ce sont ces mécanismes que nous allons détailler plus loin.

Parmi les autres éléments à citer dans cette revue, signalons que chez les femmes infectées par le VIH, plus leur charge provirale cellulaire est élevée, et plus l'enfant risque d'être infecté par le VIH à la naissance (European collaborative study, 1992; Roques et coll, 1993).

Récemment, Roques et collaborateurs ont mis en évidence une relation linéaire entre le risque de transmission materno-foetale chez 51 mères infectées par le VIH-1 et le nombre de copies d'ADN proviral du VIH établi par PCR, qui pourrait ainsi constituer un marqueur biologique quantitatif prédictif de contamination foetale (Roques et coll, 1993).

Le rôle éventuel des anticorps anti-VIH sur le risque de transmission materno-foetale du VIH a été étudié. La glycoprotéine gp120 présente des domaines relativement conservés et cinq boucles hypervariables parmi lesquelles se trouve la région codant pour l'épitope majeur de neutralisation, encore dénommé boucle "V3" (Putney et coll, 1986; Rusche et coll, 1987; Rusche et coll, 1988). Des titres élevés en anticorps sériques anti-gp120 (réponse globale) ou anti-boucle "V3" exerceraient une protection contre la transmission materno-fetale (Rossi et coll, 1989; Goedert et coll, 1991), mais ces observations ont été réfutées par d'autres auteurs (Parekh et coll, 1991; St. Louis et coll, 1994). Pourtant, un possible effet protecteur des anticorps neutralisants pour l'enfant a été récemment rapporté (Devash et coll, 1990; Scarlatti et coll, 1993).

Ainsi, en utilisant un test ELISA permettant à la fois de détecter les anticorps dirigés contre le site de neutralisation du VIH, et de déterminer si ceux-ci sont de haute ou basse affinité, Devash et collaborateurs ont démontré la présence chez la mère et/ou chez l'enfant de moins de 4 mois d'anticorps de haute affinité pour cet épitope, uniquement lorsque le virus n'a pas été transmis in utero (Devash et coll, 1990). Scarlatti et collaborateurs ont confirmé que les femmes ayant des anticorps sériques neutralisants contre des isolats primaires de VIH-1 avaient un risque réduit de transmettre le VIH à leurs enfants (Scarlatti et coll, 1993a, b).

Récemment, Scarlatti et collaborateurs ont mis en évidence une relation entre le phénotype de virulence des souches de VIH isolées chez des femmes enceintes infectées par le VIH-1 et le risque de transmettre l'infection au foetus (Scarlatti et coll, 1993c). Ainsi, les femmes dont les isolats viraux sont de phénotypes hautement replicatifs ("rapid/high"), pour différentes lignées lymphoïdes T ou pour des cellules mononucléées périphériques, ont un risque significativement supérieur d'avoir un enfant infecté que les femmes dont les isolats viraux sont de phénotype peu réplicatifs ("slow/low") (Scarlatti et coll, 1993c).

Revenons aux mécanismes d'infection pendant la gestation.

L'hypothèse d'une voie d'infection transplacentaire s'appuie à présent sur les données obtenues par de nombreuse équipes montrant une infection de cellules trophoblastiques, essentiellement le syncytiotrophoblaste, de cellules de Hoffbauer, et de macrophages placentaires in vivo in situ.

Ont été en effet mis en évidence par divers groupes sur des produits d'avortements précoces de femmes infectées par VIH-1 et VIH-2 une infection de cellules placentaires, en particulier les cellules du syncytio trophoblaste, les cellules de Hoffbauer, et les macrophages placentaires (Sprecher et coll, 1986).

De plus, des cellules fetales, essentiellement le thymus, se sont révélées positives pour HIV 1 ou HIV 2 que ce soit par PCR, hybridation in situ, ou détection de particules virales.

Nous avons été parmi les premiers à étudier ce phénomène in vitro.

Nous avons ainsi démontré la permissivité des trophoblastes primaires à l'infection par par VIH-1 et VIH- 2.

Les cellules trophoblastiques du placenta ont été obtenues par la méthode de Klinman, qui réalise une séparation des cellules trophoblastiques après digestion ménagée à la trypsine sur gradient de Percoll.

L'infection des cellules trophoblastiques s'est révélée détectable uniquement par coculture avec des cellules révélatrices hautement sensibles à l'infection par VIH-1 et VIH-2, à savoir des blastes lymphocytaires obtenus après stimulation par la Phytohémaglutinne A (PHA).

De plus, nous avons vérifié que les cellules trophoblastiques pouvaient être infectées environ tout au long de la gestation que ces cellules soient issues de placentas précoces (IVG) ou à terme.

Ces cellules toutefois ne présentaient pas un degré de pureté suffisamment satisfaisant pour nous permettre d'affirmer une infection directe des cellules trophoblastiques.

Aussi ces données ont été confirmées par nous mêmes et d'autres auteurs sur des cellules de choriocarcinomes, JEG, JAR et BeW0, dépourvues sans ambiguïté de tout contaminant non trophoblastique ( N. Amirhessami-Aghili, et S.A. Spector. 1991; E. Backé, E. Jimenez, M. Ungen, A. Scchafffer et al. 1992; David et al, 1991, 1992 a, b; G.C. Douglas, G.N. Fry, T.Thirkill, et al 1991; S.H. Lewis, C. Reynolds-Kohler, H.E. Fox and J.A. Nelson. 1990; W.B. Maury, J. Potts and A.B. Rabson. 1989 a, b; D.M. Phillips et X. Tan. 1992.; V. Zachar, B. Spire, I. Hirsch, J.C.ÊChermann and P. Ebbesen. 1991.). Outre l'infection des lignées monoclonales d'origine trophoblastique classiques, et malignes, nous avons infecté une nouvelle lignée que nous avons développée dans le laboratoire, FD 25.

Les taux de réplication du virus dans les cellules trophoblastiques et de choriocarcinomes sont faibles qu'il s'agisse de VIH-1 ou de VIH-2. Cependant, entre les souches de laboratoire, nous avons constaté que la multiplication du VIH2/ROD était plus importante que celle du VIH-1/NDK, elle même supérieure à VIH-1/LAI.

Une molécule CD4 ou apparentée à CD4 est détectée sur sections histologiques de placentas précoces ou à terme, sur placentas de macaques, et par cytométrie de flux sur trophoblastes primaires isolés. Cette molécule semble bien jouer un rôle primordial dans l'infection trophoblastique puisqu'un anticorps monoclonal dirigé contre le domaine D1 de la molécule CD4 (oKT4a) bloque le processus d' infection in vitro. Le traitement des cellules par du CD4 soluble inhibe également l'infection.

Des récepteurs pour le fragment Fc des IgGs (Récepteurs à Fc, RFc) ont été également identifiés sur le syncytiotrophoblaste (récepteur de type Poly IG) et le cytotrophoblaste : Fc gamma RIII (CD 16) et Fc gamma RII (CD 32) (David et al, 1992) et un sérum humain polyclonal anti VIH-1 de référence à action facilitante (Gras et Dormont, 1990, 1991) s'est révélé capable d'augmenter fortement l'infection des cellules JAR par le VIH-1/ LAI d.

En présence de ce sérum, la multiplication du virus dans les cellules JAR est détectable directement, sans avoir recours à une amplification par coculture avec des cellules indicatrices.

Nous nous focalisons à présent sur les mécanismes réglant l'entrée du virus et la sélection des variants VIH dans la cellule trophoblastique.

En effet, deux points sont plus particulièrement importants selon les données actuelles de la littérature:

a) les données cliniques et biologiques suggèrent fortement un rôle des anticorps maternels anti VIH-1 dans la régulation de l'infection précoce du foetus c'est à dire avant 34 semaines de gestation (S.C. Kliks, M.B. Fadem, D.W. Wara & J.A. Levy, 1992; T.R. Kollman, A. Rubinstein, W. Lyman, R. Soeiro and H. Goldstein. 1991; P. Rossi, V. Moschese, P.A. Brolinden, et al 1989; G. Scarlatti, J. Albert, P. Rossi, et al. 1992; K.E. Ugen, J.J. Goedert, J. Boyer, et al).

Le rôle des récepteurs à Fc, déjà démontré dans cette régulation de l'infection d'autres lignées cellulaires ( J.C. Gluckman, T. Jouault, F. Chapuis et al, 1990; A. Takeda, C. U. Tuazon and F.A. Ennis; 1988) est à envisager puisque de tels récepteurs existent au niveau des cellules placentaires (G. Wood, J. Reynard, E. Krishnan and L. Racela. 1978 et nous mêmes David et al, 1992 a, b -cf supra-).

b) L'étude comparative des souches virales maternelles et des souches virales présentes chez l'enfant constitue un argument solide en faveur d'une sélection des souches virales lors du passage transplacentaire ( C.M. Wike, B.T.M. Korber, M.R. Daniels, et al. 1992Ê; S.M. Wolinsky, C.M. Wike, B.T.M. Korber et al 1992; R. Soeiro, A.ÊRubinstein, K. Rashbaum, 1992). Ce phénomène de sélection est sans doute complexe, mais pourrait être lié à la fois à des mécanismes de régulation intra cellulaire dans les trophoblastes, et au rôle régulateur des anticorps anti VIH neutralisants et facilitants.

Bibliographie

1. ADES A.E, NEWELL M.L, PECKHAM C.S and al, European Collaborative Study, 1991, Lancet 337:253-259.

2. AMIRHESSAMI-AGHILI N and SPECTOR S.A, 1991, J. Virol. 65:2231-2236.

3. BACKÉ E, JIMENEZ E, UNGEN M, SCHAFER A, JAUNIAUX E and VOGEL M, 1992, J. Clin. Pathol. 45: 871-874.

4. BLANCHE S, ROUZIOUX C, MOSCATO M.L.G et al, 1989, N. Engl. J. Med. 320. 1643.

5. CENTER FOR DISEASE CONTROL. 1989. Morbid. Mortal. Weekly Rep. 38: S4.

6. CHAOUAT G, 1988, in Reproductive Immunology: Challenging concepts, S. Mathur ed. Plenum press. N.Y. p 339-359.

7. COURGNAUD V, LAUR F, BROSSARD A, BIGNOSI C, GOUDEAU A, BARRIN F and BRECHOT Ch, 1991, AIDS RES. Hum. Retrovirus. 7:337-341.

8. DAVID F.J.E, AUTRAN B, TRAN H.C, MENU E, RAPHAEL M, DEBRÉ P, BARRÉ SINOUSSI F, WEGMANN T.G, HSI B and CHAOUAT G (1991), in Biologie cellulaire et moléculaire de la relation materno fetale, Eds INSERM John Libbey. 333­343.

9. DAVID F.J.E, AUTRAN B, TRAN H.C & al, 1992, Human Trophoblast cells express CD4 and are permissive to infection with HIV-1, Clin. exp. Immunol. 88:10­16.

10. DAVID F.J.E, TRAN H.C, SERPENTE N, TOPILKO A, AUTRAN B, MENU E, GOUNON P, VAQUERO C, BARRÉ-SINOUSSI F and CHAOUAT G, 1992, E.O.S, 5th intern. congress of reprod. Immunol. XII (2): 85.

11. DEVASH Y, CALVELLI T.A, WOOD D.G, REAGAN K.J, & RUBINSTEIN A (1990), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 87, 3445-3449.

12. DOUGLAS G.C, FRY G.N, THIRKILL T, HOLMES E, HAKIM H, JENNINGS M and KING B.F, 1991, AIDS res. human retrovirus 7:735-740.

13. GLOEB D.J, SULLIVAN M.J and EFANTIS J,1988, Am. J. Obst. Gyn. 159. 756.761.

14. GLUCKMAN J.C, JOUAULT T, CHAPUIS F, OLIVIER R, BAHRAOUI E and PARRAVICINI C, 1990, in P. Racz, A.T. Haase and J.C. Gluckmann (Eds.): Modern Pathology of Aids and other retroviral infection, Basel, Karger.P 177 183.

15. GRAS G.S AND DORMONT D, 1990, Rétrovirus, TIII:137-149.

16. GRAS G.S AND DORMONT D, 1991, J. virol. 65:541-545.

17. HENRARD D.R, PHILLIPS J, BURCHETT S, JACKSON J.B, KATAAHA P, MMIRO F & NDUGWA C, Lancet 340: 1470-1471.

18. JOUAULT F, CHAPUIS F, OLIVER R, PARRAVININI C, BAHRAOUI E and GLUCKMAN J.C, 1989, AIDS 3:125-133.

19. KLIKS S.C, FADEM M.B, WARA D.W & LEVY J.A, 1992, VIII Int. Conf. AIDS. (Abtract) Po A2463.

20. KOLLMAN T.R, RUBINSTEIN A, LYMAN W, SOEIRO R and GOLDSTEIN H, 1991, AIDS res. and hum. retroviruses. 7:847-854.

21. LEWIS S.H, REYNOLDS-KOHLER C, FOX H.E and NELSON J.A, 1990, Lancet I:565­568.

22. LINDGREN S, ANZEN B, BOHLIN A.B and LIDMAN K, 1991, AIDS 5:1111-1116.

23. LJUNGGREN K, MOSCHESE V, BROLINDEN P, GIAQUINTO A, QUINTI I, FENYO E.M, WAHREN B, ROSSI P & JONDAL M, 1990, J. Inf. Dis. 161:198-202.

24. MAURY W.B, POTTS J and RABSON A.B, 1989. J. Infect. Dis. 160:583-588 25. MAURY W.B, POTTS J and RABSON A.B, 1989, Vaccines 89:133-136.

26. MORGAN G.H, WILKINS A, PEPIN J, JOBE O, BREWSTER D and WHITTLE H, 1992, AIDS 4:879-882.

27. NEWELL M.L, DUNN D, PECKAM C. S et al, Lancet 339:1007-1012.

28. PHILLIPS D.M and TAN X, 1992, AIDS Res. and Human Retrovirus 8:1697-1705.

29. PUTNEY S.D, MATTHEWS T.J, ROBEY W.J, LYNN D.L, ROBERT-GUROFF M, MUELLER W.T LANGLOIS A.J, GHRAYEB J, PETTEWAY JR S.R, WEINHOLD K.J, FISCHINGER P.J, WONG-STAAL F, GALLO R.C & BOLOGNESI D.P (1986), Science, 234, 1392-1395.

30. ROBERTSON C.A, MOK J.Y.Q, FROEBEL K.S, SIMMONDS P, BURNS S.M, MARSDEN H.S and GRAHAM S, 1992, J. Inf. Dis. 166:704-709.

31. ROQUES P, MARCE D, COUPOTIN C, PARNET-MATHIEU F, HERVE F, BOUSSIN F.D, NARWA R, MEYOHAS M.C, DOLLFUS C & DORMONT D (1993), AIDS, 7 (supl. 2), S39-S43.

32. ROSSI P, MOSCHESE V, BROLIDEN P.A, FUNDARO C, QUINTI I, PLEBANI A, GIAQUINTO C, TOVO P.A, LJUNGGREN K, ROSEN J, WIGZELLÊH, JONDAL M & WAHREN B (1989), Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 86, 8055-8058.

33. ROUZIOUX C, MAYAUX M.J, BLANCHE S, BURGARD M & GRISCELLI C, 1992, Int. Conf. AIDS WeC 1063.

34. RYDER N.W and HASSIG S.E, 1998. Mortal. Morbid. Weekly Rep. 38.DS4.

35. RYDER R.W, NSA W, HASSIG S.E et al. 1989. N. Engl. J. Med. 320. 1637-1642

36. SCARLATTI G, ALBERT J, ROSSI P, BIRAGHI P, MASSIRONI E & FENYO E.M, 1992. VIII Int. Conf. AIDS WeC1061.

37. SCARLATTI G, LEITNER T, HODARA V, HALAPI E, ROSSI P, ALBERT J, & FENYÖ E.M, (1993b), AIDS 7 (suppl 2), S45-S48.

38. SCARLATTI G, HODARA V, ROSSI P, MUGGIASCA L, BUCCERI A, ALBERT J & FENYO E.M (1993c), Virology, 197, 624-629.

39. SOEIRO R, RUBINSTEIN A, RASHBAUM K and LYMAN W.D, 1992, J Inf Dis. 166:699-703.

40. SPRECHER S, SOUMENKOFF G, PUISSANT F & DEGUELDRE M (1986), Vertical transmission of HIV in 15-week fetus, Lancet, ii: 288-289.

41. TAKEDA A, TUAZON C.U and ENNIS F.A, 1988, Science, 242:580-583.

42. UGEN K.E, GOEDERT J.J, BOYER J, REFAELI Y, FRANCK I, WILLIAM W.V, WILLOUGHBY A, LANDESMAN S, MENDEZ H, RUBINSTEIN A, KIEBER-EMMONS T and WEINER D.B, 1992, J. Clin. Invest. 89:1923-1930.

43. WIKE CM, KORBER B.T.M, DANIELS M.R, HUTTO C, MUNOZ J, FURTADO M, PARKS W, SAAH A, BULTERYS M, KURAWIGE J.P and WOLINSKY S.M, 1992, Aids research and human retrovirus 8: 1297-1300.

44. WOLINSKY S.M, WIKE C.M, KORBER B.T.M, HUTTO C, PARKS W.P, ROSENBLUM L.L, KUNSTMAN K.J, FURTADO M.R and MUNOS J.L, 1992, Science, 255:1134-1137.

45. WOOD G, REYNARD J, KRISHNAN E and RACELA L, 1978, Cell. Immunol. 1978. 35:191­204.

46. ZACHAR V, SPIRE B, HIRSCH I, CHERMANN J.C and EBBESEN P, 1991, J. Virol. 65:2102-2107.

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