Epidémiologie et Prévalence des malformations cardiaques. L'estimation de la prévalence est variable. Elle varie selon les facteurs suivants :- la qualité du dépistage clinique ;- le recours à l'évaluation systématique par un cardiologue pédiatre ;- le recours à l'imagerie ;- l'inclusion de malformations fréquentes, silencieuses, ou spontanément résolutives ;- la période d'observation (jusqu'à 5 ans). Prévalence: 4-10/1 000 naissances d'enfants vivants [1] 15/100 avortements avant 24 semaines Impact sur les naissances:1/3 de toutes les anomalies majeures.1/2 des morts néo-natales. Classification pathogéniquedes malformations cardiaques [2] Anomalie de migration de l'ectomesenchyme. Anomalies de la septation cono-troncale. Communication inter-ventriculaire type I, supra-cristale (CIV-I).Ventricule droit à double issue (VDDI). Tétralogie de Fallot (TF). Atrésie pulmonaire avec CIV. Fenêtre aortico-pulmonaire. Tronc artériel (TA). Dextro-transposition des gros vaisseaux (D-TGV) : anomalie de position des bourrelets aortico-pulmonaires. Anomalies des arcs branchiaux. Interruption de l'arc aortique (IAA type B). Double arc aortique. Arc aortique droit avec branchement en miroir. Anomalie du flux intra-cardiaque. CIV type II, périmembraneuse (CIV-II). Persistance du canal artériel (PCA). Anomalies du cœur gauche : valve aortique bicuspide (VAB), sténose de la valve aortique (SA), coarctation de l'aorte (CoA), interruption de l'arc aortique (IAA type A), hypoplasie du cœur gauche, atrésie de la valve aortique/mitrale. Anomalies du cœur droit : communication inter-auriculaire (CIA ostiam secundum), valve pulmonaire bicuspide (VPB), sténose de la valve pulmonaire (SP), atrésie de la valve pulmonaire à septum intact.Mort cellulaire.Anomalie de la valve tricuspide (Ebstein)CIV type IV, musculeuse (Crv-IV)Anomalie de la matrice extracellulaireAnomalie des bourrelets endocardites : CIA ostium primum, CIV-III, canal atrioventriculaire (CAV). Dysplasie des valves pulmonaire ou aortique : sténose aortique ou pulmonaire supra-valvulaire.Anomalies de la croissance et de l'enroulement cardiaque.Retour veineux pulmonaire anormal, partiel ou total. Oreillette unique. Levo-transposition des gros vaisseaux (L-TGV). Syndromes d'hétérotaxie (Situs inversus, Kartagener). Causes des malformations cardiaques Les causes des malformations cardiaques chez le fœtus et l'enfant sont variées. Les causes liées à l'environnement maternel (2 % environ) incluent le diabète, la rubéole et d'autres facteurs tératogènes non spécifiques ; elles ne seront pas abordées ici. Notons cependant que le risque de malformation cardiaque augmente avec l'âge maternel (en excluant les trisomies 21) : à 40 ans et plus, il est d' environ 2 %.Les anomalies génétiques sont fréquentes. Tous les modes héréditaires sont représentés dans la pathologie malformative cardiaque.Anomalies multifactorielles : 85 % Généralités: Ce sont les plus fréquentes. Des facteurs génétiques et écologiques nombreux et inconnus concourrent à la survenue d'une malformation. Le risque de récurrence des maladies génétiques multifactorielles présente les caractéristiques suivantes :- il est en général relativement faible, inférieur à 5 %, et le plus souvent empirique (déterminé d'après des études épidémiologiques) ;- i1 augmente avec le nombre d'apparentés qui sont atteints de la maladie ;- il est augmenté en cas de consanguinité ;- il augmente avec la gravité de la maladie ;- si les garçons sont plus souvent atteints d'une maladie multifactorielle donnée, la naissance d'une fille atteinte expose à un risque de récurrence plus élevé. La réciproque est également vraie.Les malformations cardiaques suivent globalement ces lois, bien que des études récentes montrent que les risques spécifiques sont parfois plus élevés.Risque de récurrence des malformations cardiaques multifactorielles.Les facteurs responsables de la malformation sont inconnus, et le risque est évalué grâce à des enquêtes épidémiologiques. Il dépend de la population étudiée, de la cause de la malformation, du degré de parenté avec le proposant, du sexe du proposant, de la sévérité de la malformation.* Quelques risques de récurrence sont donnés dans les tableaux ci-après [3] (PS Harper, 1993). La malformation n'est pas toujours concordante et peut être de gravité variable.* Certaines études épidémiologiques font état de risques plus élevés [4].Récurrence chez les apparentés du premier degré :- Hypoplasie du cœur gauche : 13,5 %- Coarctation de l'aorte : 8,1 %- CIV périmembraneuse : 5,8 %- CIA : 3,2 %La concordance est élevée à l'intérieur des groupes pathogéniques : la malformation récurrente appartient au même groupe dans 94 % si le proposant est un germain, 94 % s'il s'agit de la mère et 50 % si le père est atteint.* Les risques de récurrence sont modifiés dans la population fœtale [5].Taux de détection chez le fœtus : 75 %Taux de concordance : 75 %Récurrence selon la malformation en cause :Coarctation de l'aorte : 6,7 %. Atrésie aortique : 3,6 %. Tronc artériel commun : 7,7 %.Malformation complexe : 9,1 %. Ces chiffres plus élevés pourraient correspondre à une prévalence différente pendant la grossesse.Certaines malformations cardiaques font partie de syndromes ou d'associations malformatives non mendeliennes Anomalies géniques : 3-5 %. Elles sont plus rares. Le risque de récurrence est en général plus élevé. Une étude généalogique détaillée permet parfois de déterminer le type d'hérédité. Hérédité récessive autosomique :- Les parents sont sains, l'anomalie ne survient le plus souvent que dans la famille nucléaire.- Ils sont plus souvent apparentés.- Le risque de récurrence est de 1/4.- Les filles sont aussi souvent atteintes que les garçons. Certaines maladies métaboliques lysosomales (sialidose type 2, maladie de Pompe), ou mitochondriales (déficit en pyruvate déshydrogénase, Cytochrome B, Cytochrome C oxydase) s'accompagnent d'une cardiomyopathie hypertrophique d'apparition précoce. Hérédité dominante autosomique :- L'un des parents est souvent atteint. La maladie est parfois bien connue dans la famille pour s'être transmise de génération en génération.- Le risque de récurrence est de 1/2 si l'un des parents est atteint, mais faible dans le cas contraire (mutation).- Un individu porteur du gène peut avoir un phénotype normal (la " pénétrance " du gène est incomplète). Il peut aussi avoir une anomalie plus ou moins grave (l' " expressivité " du gène est variable).Les cardiomyopathies hypertrophiques familiales sont dominantes autosomiques à expressivité variable. Dans une famille canadienne, une mutation du gène de la chaîne lourde de la b-myosine cardiaque en 14ql a été trouvée. D'autres gènes sont impliqués dans d'autres familles, comme l'ont montré les études de liaison génétique. Les études de liaison génétique et l'identification d'une anomalie moléculaire ouvrent la voie au diagnostic anténatal, impossible autrement puisque la cardiomégalie est d'apparition tardive. De nombreux syndromes Hérédité récessive liée à l'X- seuls les garçons sont atteints, et ils ne reçoivent jamais la maladie de leur père (qui leur transmet le chromosome Y et non pas l'X). - Les femmes peuvent être conductrices, mais elles ne sont presque jamais atteintes.- Le risque de récurrence après la naissance d'un garçon atteint est de 1/2 pour les garçons si la mère est conductrice.Il s'agit d'hérédité mendelienne classique. Le risque pour les apparentés d'un sujet atteint est théorique, il peut être calculé de façon précise. Anomalies chromosomique : 8-10 %. Les anomalies cardiaques sont une composante fréquente des aberrations chromosomiques. Celles-ci sont le plus souvent accidentelles. Les rares cas héréditaires sont les anomalies de la structure chromosomique qui doivent absolument être recherchées, car le risque de récurrence peut être élevé.Avec l'apparition de l'hybridation in situ fluorescente (FISH), de nouvelles aberrations chromosomiques échappant à l'examen chromosomique classique sont mises en évidence : les microdélétions ou les microduplications, responsables des syndromes de contiguïté génique (" contiguous gene syndromes "). Anomalies visibles; Il s'agit d'anomalies du nombre ou de la structure des chromosomes. Le tableau V est un résumé des principales anomalies observées dans les anomalies de nombre les plus fréquentes.Les anomalies de la structure des chromosomes s'accompagnent aussi très souvent d'une malformation cardiaque, dont le type pathogénique dépend de l'anomalie en cause. Syndromes de contiguïté génique (SCG). La notion clinique de SCG a été introduite par Schmickel en 1986 [6] pour expliquer l'association chez un même patient de plusieurs entités génétiques différentes. Plusieurs CGS sont maintenant individualisés, dont l'origine génétique est un microréarrangement spécifié, le plus souvent une microdélétion, probablement de quelques dizaines de gènes.Syndrome de DiGeorge et " CATCH 22 "Syndrome de DiGeorge. Cette entité résulte d'une anomalie du développement des 3e et 4e poches entoblastiques et comprend : - une dysmorphie cranio-faciale ;- une absence du thymus et des anomalies immunologiques ;- une absence des parathyroïdes et des anomalies de la calcémie ; - une anomalie cardiaque (anomalie de migration de l'ectomésenchyme).IAA type B : 25-40 %TA : 25-30 %TF : 20 %. Arc aortique droit : 25 %. Pas d'anomalie : 5-10 %. Génétique du syndrome de DiGeorge. Plusieurs cas de syndrome de DiGeorge associés à une translocation impliquant le chromosome 22 (bande 22qll) ont été rapportés. L'étude systématique du caryotype a révélé une délétion visible en 22qll dans 10 % des cas.La biologie moléculaire et les études de FISH montrent qu'une microdélétion 22qll est présente dans 80-95 % des cas de syndrome de DiGeorge.Syndrome vélo-cardio-facial. Il s'agit d'une entité similaire, mais sans anomalies du thymus et des parathyroïdes. Les anomalies cardiaques trouvées dans le syndrome vcF sont semblables :CIV : 54 %TF : 20 %Malformation mineure : 11 %Pas de malformation : 14 %La même fréquence de délétion 22qll est trouvée à l'analyse moléculaire (80-95 %). Anomalies isolées de la migration ectomésenchymateuse. L'analyse moléculaire révèle la même délétion, mais dans 20-30 % des cas seulement.CATCH 22 La constatation d'une même anomalie moléculaire du chromosome 22 chez des patients présentant des syndromes différents a conduit à créer une entité malformative appelée " catch 22 " [7] :C anomalies cardiaques, A facies anormal (!)T hypoplasie thymique,C fente palatine (Cleft palate),H hypercalcémie22 chromosome 22q11.Les autres signes décrits dans cet ensemble incluent : voix nasonnée, bronchospasme, anomalies oculaires, rénales et anomalies psychiatriques (schizophrénie). Pour une même délétion, le phénotype peut être très variable, et le phénotype ne semble pas dépendre de la taille de la délétion. Il s'agit le plus souvent d'une mutation d'origine maternelle, et le risque de récurrence est faible mais réel (2-3 %). Si l'on peut rechercher par Fish la délétion sur les cellules prélevées par biopsie choriale ou amniocentèse, il n'est pas possible de prévoir la sévérité du syndrome. En conclusion, les malformations cardiaques représentent un bon modèle pour l'étude des mécanismes du développement. Les applications cliniques sont immédiates, puisque de nouveaux gènes ou ensemble de gènes sont mis en évidence et peuvent être analysés pour le diagnostic et le diagnostic anténatal. Mode de présentation des malformations cardiaques. La personne atteinte de la malformation cardiaque est : 1 - Un parent du premier degré de l'enfant à naître : le père, ou un germain (frère ou sœur) ; la mère : la grossesse peut être difficile à gérer, et le risque de malformation cardiaque chez l'enfant à naître semble particulièrement élevé. 2 - Un parent du deuxième ou troisième degré (ou plus éloigné encore). Le risque est plus rarement significatif. Dans ce cas aussi, il est important de référer le couple à un consultant en génétique, qui prendra le temps de construire l'arbre généalogique, requérir l'information nécessaire, organiser les consultations spécialisées et informer les patients. Ces démarches peuvent prendre du temps, il s'agit d'une urgence lorsque la patiente est enceinte. 3 - Le fœtus est atteint :L'échographie détecte une malformation cardiaque.Il faut :- rechercher une malformation associée : examen fœtal détaillé et systématisé ;- faire le diagnostic précis de la malformation : référer à un échocardiographiste ;- réaliser une amniocentèse pour caryotype : le cœur est une cible privilégiée des aberrations chromosomiques. D'autres causes seront recherchées en fonction du contexte clinique ;- référer à un consultant en génétique ;- référer à un chirurgien cardiaque pour l'évaluation du pronostic, lorsqu'une intervention est à prévoir ;- programmer le lieu de l'accouchement et la prise en charge de l'enfant. Idéalement, ces démarches sont réalisées dans un centre spécialisé. Après ce bilan, qui est le plus souvent rassurant, les patients comprennent la cause de la malformation, son pronostic, les possibilités et le taux de succès de la chirurgie ainsi que le risque de récurrence. Bibliographie [1] Hoffman J.I.E. : Congenital heart disease : incidence and inheritance. Pediat. Clin. North. America, 37, 1 : 25-43. [2] Clark E.B. : Mechanisms in the pathogenesis of congenital cardiac malformations. In : Pierpont MEM, Moller J.H., eds. Genetics of cardiovascular disease. Boston : Martinus Nijhoff, 1987 : 3-12. [3] Harper P.S. : Cardiovascular and respiratory diseases. In : Harper PS ed. Practical genetic counselling, pp. 241-253. Butterworth Heinemann, Oxford, 1993. [4] Broughman et al. : Am. J. Med. Genetics 1987 : 26 : 839. [5] Allan et al. : Am. J. Cardiol. 1986, 58 : 839. [6] Schmickel D.A. : Contiguous gene syndromes : a component of recognizable syndromes. J. Pediat., 109 (2) : 231-241. [7] Hall J.H. : Catch 22. J. Med. Genet. 30 : 801-802, 1993. Université McGill, Montréal, Québec, Canada. |
