Conséquences à long terme de la nutrition foetale

Chapitre 1 - Conférences inaugurales des présidents

Même si les données expérimentales chez l'animal, et encore moins les observations chez l'homme, ne démontrent pas de façon certaine que l'alimentation des premières semaines ou des premiers mois influence à long terme la cholestérolémie, la pression sanguine ou le degré d'adiposité, toute une série de résultats suggère que des modifications très précoces au cours de la vie de l'état nutritionnel pourraient modifier de façon durable l'activité d'un certain nombre de systèmes, en d'autres termes que certaines influences à un stade critique du développement peuvent laisser une "empreinte" définitive [1].

Periodes critiques, developpement ET variations seculaires DE LA taille

L'idée n'est pas nouvelle. Déjà Moulton, dans sa remarquable publication de 1923 sur Age and chemical development in mammals avait noté que la malnutrition pré- et postnatale pouvait s'accompagner d'une augmentation de la teneur en eau de la masse maigre, témoin d'un retard de " maturation chimique ", selon l'heureuse expression qu'il avait conçue pour définir le moment auquel la concentration de l'eau, des protéines et des sels minéraux se stabilise au cours du développement [2]. Ce n'est toutefois que dans les années 60 que l'idée de périodes " critiques " ou " sensibles " au cours des périodes de croissance rapide du cerveau a été développée et plus généralement acceptée [3, 4]. La littérature à cet égard est particulièrement riche puisque plus de 165 publications traitant de l'impact de la nutrition à une phase précoce de la vie sur le comportement et les capacités d'apprentissage ultérieur chez l'animal avaient été recensées en 1986 [5].

L'importance du " timing " ne se limite pas, bien au contraire, à la croissance cérébrale, comme McCance et Widdowson l'ont si magistralement démontré [6-8], en particulier dans Food, Growth and Time, lors de la conférence fameuse que RA McCance donna le 2 mai 1962 au Royal College of Physicians of London [9]. Plusieurs leçons peuvent être tirées de ces expériences. La première est que la restriction énergétique postnatale a chez le rat des conséquences d'autant plus importantes qu'elle est plus précoce ; exercée au cours des 3 premières semaines, c'est-à-dire avant l'âge normal du sevrage, elle laisse une empreinte qui se marque par une hypotrophie irrécupérable, même si les animaux ont ensuite un accès illimité à la nourriture ; en revanche, le rattrapage est immédiat et complet si la même restriction s'exerce entre la 9e et la 12e semaine [6]. Les rats modérément sous-nourris pendant toute leur vie prennent du poids moins rapidement que les animaux bien nourris d'une même portée, mais grossissent jusqu'à un âge plus avancé et vivent plus longtemps, s'ils ne meurent pas dans l'intervalle des conséquences de leur malnutrition ; ils sont à tout moment capables de "rattrapage", même au-delà de l'âge auquel meurent les animaux nourris normalement [7]. Les porcelets soumis à une sous-nutrition protéino-énergétique dès qu'ils atteignent 3 kg ne pèsent pas plus de 5-6 kg à l'âge de 1 an alors que les animaux correctement nourris d'une même portée en pèsent 160 à 200 ; le même régime, supplémenté en graisses ou en hydrates de carbone de manière illimitée, produit des animaux sévèrement carencés en protéines dont le poids n'excède pas 20 kg à 1 an ; après remise à un régime normal, leur vitesse de croissance est plus rapide que celle des animaux bien nourris du même âge - en fait à peu près du même ordre que celle des animaux de même poids - mais ils n'atteignent jamais la taille des animaux qui ont toujours été bien nourris ; un certain rattrapage est encore possible après 2 ou 3 ans de restriction énergétique mais, comme chez le rat, leur taille définitive est d'autant plus petite qu'ils ont été réhabilités plus tardivement. Ces animaux s'avèrent donc incapables, comme ceux soumis à une restriction énergétique plus précoce, d'atteindre la taille que pourrait laisser espérer leur potentiel génétique [7].

Les rats soumis à une restriction énergétique très précoce (avant le sevrage) ne rattrapent jamais complètement leur retard [6]. Il en est de même chez le plus petit porcelet d'une portée - celui que l'on qualifie d'avorton - dont le poids à la naissance peut n'être que la moitié ou le tiers de celui du plus gros de la portée, et qui reste inférieur toute sa vie à celui des cochons de taille normale à la naissance (300 kg vs 360 kg à 3 ans) [8]. La comparaison du poids à la naissance des différents organes de l'avorton, de ceux d'un porcelet prématuré de même poids dont la naissance a été provoquée à 91-96 jours sur les 120 que dure normalement la gestation chez le porc, et de ceux de l'animal le plus gros de la portée montre des différences importantes selon les organes, certains étant inférieurs chez l'avorton à ceux du " foetus ", d'autres comme le foie et les reins étant du même ordre, alors que le développement du coeur et surtout celui du cerveau sont intermédiaires entre celui du "foetus" et celui de l'animal le plus gros à la naissance [8]. Ces différences s'atténuent partiellement à l'âge adulte, mais la taille du foie de l'avorton demeure 2,5 fois inférieure à celle du foie de son jumeau, démontrant que la malnutrition in utero interfère de manière irréversible avec le profil de développement cellulaire et somatique [8]. Il est intéressant de remarquer que si l'avorton a manifestement à la naissance une tête disproportionnée par rapport à sa taille, les porcelets soumis à une restriction alimentaire postnatale ont aussi une tête et des oreilles disproportionnées par rapport à leur taille, ainsi qu'une accélération du développement de leurs organes génitaux, bien qu'ils ne soient pas matures sexuellement à l'âge de 1 an comme les animaux bien nourris [7].

Elsie Widdowson suggérait en conclusion de cette série fascinante de publications que les conséquences de la malnutrition in utero devraient être plus importantes encore chez l'enfant. Le porcelet ne pèse à la naissance que les deux-centièmes (0,5 %) de son poids adulte, le rat, environ 1,5 %, alors que le bébé de l'homme pèse déjà à la naissance 5 % du poids de l'homme adulte [8]. Si le porc, le rat et bien d'autres espèces ne peuvent rattraper complètement après la naissance un retard acquis au cours de la vie foetale, l'idée que le foetus humain qui accomplit in utero une plus grande partie de sa croissance totale devrait en pâtir davantage apparaissait logique. Nous verrons que ce n'est peut-être pas le cas, même si tout cet ensemble de données incite à nous intéresser à l'origine des variations séculaires de la taille. Les différences de vitesses de croissance entre les populations des pays industrialisés et celles des pays en développement, comme l'augmentation régulière de la taille et l'abaissement de l'âge de la puberté au cours des 30 ou 40 dernières années dans nos sociétés, devraient plutôt s'expliquer, comme McCance en avait eu l'intuition, par des phénomènes survenant à un stade très précoce du développement que par l'accroissement général de la disponibilité alimentaire au cours de la vie [1,6].

L'hypothese DE barker

La malnutrition in utero, qu'elle résulte d'apports maternels inappropriés avant ou durant la grossesse, d'un transport inadéquat des nutriments ou d'un trouble du transfert transplacentaire, n'a pas seulement des conséquences sur le poids de naissance et le développement ultérieur des petits. Nous avons vu qu'elle " programmait " en quelque sorte l'organisation même et le fonctionnement de toute une série de systèmes et d'autres arguments suggèrent qu'elle pourrait influencer de manière permanente l'activité de systèmes enzymatiques, et interférer avec la mise en place de récepteurs hormonaux et de mécanismes de rétro-contrôle [1, 10]. La malnutrition in utero pourrait ainsi avoir des conséquences à l'âge adulte qui dépassent de très loin ce que l'on imaginait jusqu'ici, en favorisant le développement de l'athérome, de l'hypertension, de la résistance à l'insuline, et de bien d'autres fonctions métaboliques et endocriniennes connues pour leur importance en pathologie humaine [5, 9-11]. C'est ce qu'il est convenu d'appeler l'hypothèse de Barker " [12].

Mortalité néonatale au début du siècle et prévalence des maladies cardiovasculaires dans les années 70

La première indication d'un lien entre l'espérance de vie et la croissance in utero vient de la démonstration que les différences de mortalité par maladie ischémique du coeur en Angleterre et au Pays de Galles reflètent les taux de mortalité néonatale dans les premières années de ce siècle [13]. Des constatations similaires furent faites ensuite pour les accidents vasculaires cérébraux, dont la distribution géographique est plus étroitement corrélée avec la mortalité maternelle durant la grossesse et lors de l'accouchement qu'avec toute autre cause de mort, passée ou présente, excepté la maladie ischémique du coeur [14]. Au début de ce siècle, en Angleterre et au Pays de Galles, la mortalité infantile et maternelle était plus élevée dans les zones rurales peu peuplées et les régions industrielles (mines, textiles) ; en revanche, elle était plus faible au sud, notamment à Londres et quelques grandes villes comme Birmingham, Manchester et Liverpool. Les différences d'espérance de vie constatées 50 à 60 ans plus tard pouvaient donc suggérer qu'un mauvais état de nutrition au cours de la grossesse ou des premiers mois de la vie accroissait la susceptibilité aux effets d'un mode de vie inapproprié, notamment du tabac et du manque d'exercice [13, 14].

Les registres de naissance de Hertfordshire, de Preston et de Sheffield

La démonstration d'une association entre la malnutrition in utero et au cours de la première enfance et le développement ultérieur de l'hypertension, du diabète et des maladies coronariennes n'aurait pas été possible sans une recherche systématique du Medical Research Council (MRC) des registres de naissance anglais. Cette recherche permit de découvrir trois registres importants du début du siècle : l'un dans le Comté de Hertfordshire, les deux autres à Preston et à Sheffield. Dans le Hertfordshire, les poids de naissance de tous les enfants nés dans le comté entre 1911 et 1930 avaient été enregistrés. A Preston (1935-1943) et à Sheffield (1907-1925), les poids de naissance n'avaient été notés que chez les enfants nés à l'hôpital mais d'autres données essentielles avaient été enregistrées, notamment des informations sur les grossesses précédentes, la taille des nouveau-nés, leur circonférence céphalique et abdominale, et le poids du placenta. On dispose en outre du poids d'une partie de ces enfants à 1 an et de la manière dont une partie d'entre eux avaient été nourris au cours de la première année (allaitement au sein poursuivi ou non jusqu'à l'âge de 1 an), ce qui était tout à fait inhabituel à l'époque, et même plus récemment, ce qui donne à ces registres une valeur inestimable [10, 15].

Poids dans l'enfance et prévalence des maladies cardiovasculaires

Les premières indications d'une relation entre le poids dans l'enfance et la prévalence des maladies cardiovasculaires ont été tirées par Barker et ses collaborateurs du registre de Hertfordshire. Sur 17 464 garçons nés vivants entre 1991 et 1930, 1 477 étaient morts dans l'enfance. Après exclusion des jumeaux et des triplés, ils disposaient de 15 664 dossiers et, sur ceux-ci, de 7 991 pour lesquels le poids avait été enregistré à la naissance et à l'âge de 1 an. Ils furent capables finalement d'en retrouver 5 654 (74 %) dont 1186 étaient morts entre le 1er janvier 1951 et le 31 décembre 1987, à des âges compris entre 20 et 74 ans. C'est à partir de ces données qu'ils analysèrent les causes de mort de cette cohorte en relation avec leur poids de naissance, leur poids à 1 an et leur mode d'alimentation jusqu'à cet âge, en les comparant avec les statistiques nationales de mortalité des hommes de même âge et de même année de naissance, les résultats étant exprimés par rapport à la moyenne nationale (SMR pour standardised mortality ratio, en anglais).

Leur conclusion fut que la mortalité par maladie ischémique du coeur diminuait de manière significative chez l'homme avec le poids à 1 an (p < 0,002) et que les hommes dont le poids était inférieur à 5,5 livres (2,5 kg) à la naissance avaient le SMR le plus élevé ; la tendance à la diminution du SMR avec l'augmentation du poids de naissance n'était toutefois pas significative [16]. L'analyse des données du registre de Sheffield confirma une certaine relation chez l'homme entre la mortalité cardiovasculaire et le poids de naissance, mais celle-ci ne devenait tout juste significative (p = 0,05) que chez ceux qui étaient décédés avant l'âge de 65 ans ; la mortalité cardiovasculaire n'était pas liée à la durée de la grossesse, exception faite d'une augmentation minime chez ceux qui étaient nés prématurément ; la relation inverse entre la mortalité cardio-vasculaire et le périmètre crânien ou l'index pondéral (P/T3) à la naissance constituait un autre argument pour penser que c'était le défaut de croissance in utero et non pas le fait d'être né prématurément qui était en cause [11, 17]. La recherche de signes cliniques et électrocardiographiques d'atteinte coronarienne, ou d'antécédents d'angioplastie ou de pontage chez 290 (82 %) des 370 survivants de l'étude de Hertfordshire nés entre 1920 et 1930 et vivant encore dans ce comté, permit récemment de confirmer ces premières constatations ; 14 % de ces hommes furent considérés comme souffrant d'atteinte coronaire ; il n'y avait aucune relation avec le poids de naissance mais la fréquence de l'atteinte coronaire diminuait de 27 % chez ceux qui pesaient 18 livres (8,2 kg) ou moins à 1 an à 9 % chez ceux qui pesaient 26 livres (11,8 kg) à cet âge (p = 0,03) [18].

D'autres arguments ont été utilisés par Barker et ses collaborateurs à l'appui de leur théorie, notamment le fait que les hommes et les femmes qui ont un développement hépatique insuffisant in utero, dont témoigne la réduction de leur circonférence abdominale à la naissance, ont des taux de cholestérol total, de LDL-C, d'apo B et de fibrinogène significativement plus élevés que ceux qui n'ont pas souffert de malnutrition dans la dernière partie de la grossesse [19-21]. La situation est toutefois plus complexe puisque la relation entre la mortalité par maladies cardiovasculaires et le périmètre abdominal a une forme en U ; pour ceux dont le poids de naissance était inférieur à la moyenne, elle diminue avec l'augmentation du périmètre abdominal, alors que c'est l'inverse pour ceux dont le poids de naissance était supérieur à la moyenne [20]. En outre, de manière paradoxale, les hommes qui avaient été nourris au sein et qui n'étaient pas sevrés à l'âge de 1 an ont une mortalité cardiovasculaire, et des taux de cholestérol total, de LDL-C et d'apo B plus élevés 60-70 ans plus tard que ceux qui avaient été sevrés avant l'âge de 1 an ou avaient reçu un allaitement mixte [22].

Enfin, comme Paneth et Susser l'ont souligné dans leur analyse critique de l'hypothèse de Barker [12], ce n'est pas le poids à 1 an mais le poids de naissance qui est associé chez les femmes de manière significative avec la mortalité cardio-vasculaire [23] et toute une série de facteurs de risque d'athérome et de marqueurs de résistance à l'insuline [24]. L'indice de masse corporelle de ces femmes a, d'autre part, une valeur prédictive des concentrations d'insuline plasmatique à jeun à l'âge adulte beaucoup plus forte que le poids de naissance, ce qui est difficile à réconcilier avec l'hypothèse en question [12].

Croissance in utero et hypertension à l'âge adulte

L'idée que la pression sanguine pouvait être un des liens entre l'environnement intra-utérin et le risque de survenue des maladies cardiovasculaires à l'âge adulte a conduit David Barker et ses collaborateurs a s'intéresser aussi à cette question [25]. Déjà Gennser et coll. [26] avaient retrouvé chez les conscrits suédois une relation entre la pression diastolique et le poids de naissance, le risque d'avoir une pression diastolique élevée étant d'autant plus grand que le poids de naissance était plus inapproprié pour l'âge gestationnel ; être petit pour son âge gestationnel peut prédisposer à une hypertension à l'âge adulte, écrivaient-ils [26]. Barker et coll. utilisèrent à cette fin les données de deux grandes enquêtes britanniques : 1) la Cohorte de 1970, constituée de la quasi-totalité des enfants nés en Grande-Bretagne pendant une semaine (avril 1970) et dont près de 10 000 enfants ont été réexaminés à l'âge de 10 ans ; 2) la Cohorte de 1946, représentant un échantillon de toutes les naissances en Angleterre, au Pays de Galles et en Ecosse (mars 1946), et dont 3 259 hommes et femmes (82 % de l'échantillon initial) ont été réexaminés à l'âge de 36 ans ; il apparut que la pression sanguine était là encore inversement corrélée avec le poids de naissance, indépendamment de l'âge gestationnel, confirmant les données de deux études antérieures qui avaient montré que la pression sanguine était plus élevée à l'âge de 10 ans chez les enfants de faible poids de naissance que chez les contrôles et que la pression systolique était à 7 ans inversement corrélée au poids de naissance [25].

Toute une série de travaux ont été consacrés depuis à cette question, aussi bien chez l'homme que l'animal et les relations entre le poids de naissance et l'hypertension à l'âge adulte sont apparues plus complexes et plus tenues qu'on ne le pense généralement [27]. Une hypertension modérée (10 à 20 mm Hg) peut être induite chez le cobaye par ligature unilatérale de l'artère utérine au 32-37e jour de la gestation (terme ~ 68 jours) [28] ou chez le rat par une restriction protéique maternelle avant et durant toute la gestation [27, 29], l'effet de la restriction protéique pouvant s'expliquer par une réduction du nombre de néphrons au cours de la vie foetale, comme cela a été démontré chez l'animal et comme le suggère chez l'homme l'existence d'une corrélation significative entre le poids de naissance et le nombre de néphrons [30].

Toutefois, si une relation entre le poids de naissance et la pression systolique ou diastolique à différents âges est presque toujours notée [31-37], cette association n'a pas été retrouvée par tous [38-40] et d'autres facteurs comme l'âge maternel, le rang de naissance, une histoire maternelle d'hypertension [31], l'indice de masse corporelle [32, 37] la consommation d'alcool [32] ou de tabac [41,42] doivent aussi être pris en compte. Le suivi de la cohorte britannique d'enfants nés avant 34 semaines de gestation et pesant moins de 1 850 g à la naissance a montré notamment qu'il n'y avait aucune relation à l'âge de 7,5-8 ans entre le poids de naissance et la pression systolique et diastolique ; la pression sanguine diminuait même avec le poids à la naissance pour l'âge gestationnel, à l'opposé de ce qui avait été rapporté antérieurement, cette tendance " inverse " persistant même après ajustement en fonction du poids à 7-8 ans [41] ; Alan Lucas et ses collaborateurs en avaient conclu que les facteurs d'environnement ne devaient pas jouer un rôle à cet égard avant la 33e semaine, même si une " programmation " était possible au cours des dernières semaines de gestation [43]. Les observations qu'ils ont faites depuis vont dans ce sens, puisqu'il s'est avéré que les enfants de la même cohorte dont les mères fument ont une pression systolique plus basse que celle des enfants dont les mères ne fument pas s'ils sont nés avant 33 semaines de gestation alors que c'est l'inverse s'ils sont nés après 33 semaines [41], confirmant que la relation entre la croissance in utero et la pression sanguine à un âge plus avancé n'est ni simple, ni générale [43].

La relation entre l'augmentation de la pression systolique et celle du poids du placenta, ou du rapport poids du placenta sur poids de naissance, mise en évidence par Barker et coll. [32], n'a pas non plus été retrouvée dans une étude portant sur 1 500 écoliers anglais de 9-11 ans [36]. Il n'a d'autre part pas été confirmé que le " rapport placentaire " était significativement influencé par l'état nutritionnel des femmes, dont leur origine ethnique pourrait être un marqueur, ni par l'existence d'une éventuelle anémie ou carence en fer au cours de la grossesse, comme cela avait été rapporté antérieurement par Barker et ses collaborateurs [44] ; d'après une autre grande étude britannique portant sur près de 700 femmes, le rapport placentaire serait lié essentiellement à l'âge gestationnel à la naissance, et plus accessoirement au BMI, ce qui ne conforte pas l'idée que l'augmentation du rapport placentaire est un indicateur d'un mauvais état nutritionnel de la mère [45]. En tout état de cause, l'effet du faible poids de naissance sur la pression systolique, s'il existe vraiment, reste de faible amplitude puisqu'il est au maximum de 4,9 mm Hg pour chaque augmentation de 1 kg du poids de naissance (intervalle de confiance 95 % : 1,8-8,6) chez les hommes de 64-71 ans (tableau I) [34].

1. Pour chaque augmentation d'un kg du poids de naissance.

Malnutrition in utero et résistance à l'insuline à l'âge adulte

A côté de l'hypertension, l'autre mécanisme imaginé par David Barker et ses collaborateurs pour expliquer la plus grande fréquence des maladies cardiovasculaires à l'âge adulte chez les enfants de faible poids de naissance est une altération du développement des cellules § du pancréas à une phase critique de la vie fœtale, expliquant le développement d'un diabète non-insulino-d épendant, dont on sait qu'il est fréquemment associé à l'hypertension [46]. De fait, l'étude de 468 hommes sur les 1 157 survivants du Registre de Hertfordshire a montré que la fréquence du diabète de type 2 (non-insulino-dépendant), et de l'intolérance au glucose qui le précède, diminuait progressivement avec lÕaugmentation du poids de naissance et du poids à 1 an, après ajustement en fonction de l'indice de masse corporelle (BMI) ; dans cette cohorte, le risque d'avoir une intolérance au glucose ou un diabète était six fois plus élevé (IC 95 % : 1,5-28) chez ceux dont le poids de naissance était inférieur ou égal à 2,5 kg (5,5 lb) que chez ceux dont le poids de naissance était supérieur à 4,3 kg (9,5 lb) ; les concentrations plasmatiques de glucose à 30 et 120 minutes et celles d'insuline à 2 heures diminuaient aussi avec l'augmentation du poids de naissance et celle du poids à 1 an ; celles de proinsuline intacte (à jeun) n'étaient liées ni au poids de naissance, ni au poids à 1 an, mais celles d'une de ses formes clivées, la proinsuline split 32-33, était inversement corrélée avec le poids à 1 an [46]. Cette dernière constatation avait été interprétée comme la conséquence d'un dysfonctionnement des cellules ß mais, si elle témoigne d'un déséquilibre entre le demande d'insuline et la capacité de la produire, on ne peut sur le seul argument affirmer qu'elle résulte d'une réduction du nombre des cellules § ou d'une résistance à l'insuline [47]. L'interprétation qu'en donneront Baker et coll. sera d'ailleurs différente ultérieurement [48].

L'étude de 266 hommes et femmes âgés de 50 ans, issus de la cohorte de Preston, dont les registres de naissance sont, nous l'avons vu, beaucoup plus complets que ceux du comté de Hertfordshire, confirma que ceux qui avaient une intolérance au glucose ou un diabète de type 2 avaient un poids de naissance, un périmètre crânien, et un index pondéral (P/T3) plus faibles ; le poids de leur placenta n'était pas différent mais le rapport placentaire était augmenté [49]. Les études ultérieures sur une centaine de sujets de la même cohorte (22 intolérants au glucose et 81 normoglycémiques) établirent que ceux qui étaient "minces" à la naissance, tel qu'on peut l'apprécier par le calcul de l'index pondéral, avaient une résistance accrue à l'insuline, indépendamment de la durée de la gestation, de leur BMI à l'âge adulte, et de leur classe sociale au moment de l'étude et à la naissance [48]. Le risque de développer un " syndrome X " (c'est-à-dire une résistance à l'insuline, une hypertension et une hypertriglycéridémie avec réduction des HDL) était en définitive 10 fois plus élevé, après ajustement en fonction du BMI, chez les survivants de ces deux cohortes dont le poids de naissance avait été inférieur à 2,5 kg que chez ceux dont le poids de naissance avait été supérieur à 4,3 kg, suggérant que le syndrome X, que Barker et coll. ont proposé de rebaptiser le " small-baby syndrome ", est la conséquence de facteurs intervenant très précocement au cours de la vie [50].

La relation entre le faible poids de naissance et le développement d'une résistance à l'insuline a été confirmée par plusieurs études, notamment aux Etats-Unis dans une population blanche non-hispanique et dans une population d'origine mexicaine, dont le risque de développer un diabète de type 2 est plus élevé, en Suède et en France [40, 51, 52]. Chez les jeunes adultes américains normotendus et non diabétiques, le poids de naissance était inversement associé avec le taux d'insuline à jeun et une adiposité tronculaire, indépendamment du sexe, de l'origine ethnique et du statut socio-économique ; les pressions systolique et diastolique tendaient à diminuer, quoique de manière peu cohérente et non significative, avec l'augmentation du poids de naissance ; les anomalies lipidiques caractéristiques du syndrome X n'étaient pas retrouvées dans cette série [51].

Dans la cohorte d'Uppsala, une corrélation faible a été trouvée chez les sujets de 50 ans entre l'index pondéral à la naissance et les concentrations d'insuline à 60 minutes après l'injection intraveineuse de glucose ; la fréquence du diabète de type 2 à la soixantaine était d'autant plus élevée que le poids de naissance, et surtout l'index pondéral, étaient plus bas, confirmant là encore qu'un faible poids par rapport à la taille à la naissance est associé à un risque accru de résistance à l'insuline, et secondairement de diabète non-insulino-dépendant ; comme dans l'étude de Preston [48], la réduction de l'index pondéral semble un indicateur plus spécifique de la malnutrition in utero que le faible poids de naissance [52]. Enfin, l'analyse des données du Registre de Haguenau, France, a montré que les jeunes gens qui avaient souffert d'un retard de croissance intra-utérin (RCIU) étaient significativement plus petits à l'âge de 20 ans ; après une charge orale en glucose, ils avaient d'autre part une glycémie à 30 minutes et des concentrations d'insuline et de proinsuline à 30 et 120 minutes significativement plus élevées que ceux dont le poids à la naissance était approprié pour l'âge gestationnel ; contrairement aux observations de Barker et coll., aucune différence dans leurs taux plasmatiques de lipides et de fibrinogène, ni de leur pression sanguine n'était encore une fois constatée [40].

Si la relation entre le RCIU et l'expression d'une résistance à l'insuline à l'âge adulte semble donc établie, bien des incertitudes subsistent dans l'interprétation des faits et il serait probablement imprudent de penser, comme David Barker et ses collaborateurs nous y invitent avec talent [11], que le développement du diabète, de l'hypertension et des maladies cardiovasculaires résulte essentiellement d'événements se produisant extrêmement tôt au cours de la vie et non pas de l'intervention combinée de facteurs génétiques et environnementaux survenant à différents stades du développement.

Differences geographiques ET facteurs socio-economiques

La suggestion d'un lien entre la fréquence des maladies cardiovasculaires et des événements survenant dans l'enfance a précédé l'hypothèse de Barker. Marmot et coll. avaient notamment relevé une relation inverse entre la taille, la classe sociale et la mortalité, suggérant que des facteurs opérant tôt au cours de la vie pouvaient avoir une influence sur la mortalité à l'âge adulte [53]. Curieusement, cette relation entre la taille et la mortalité par maladie ischémique du coeur a été retrouvée dans le Registre Suédois des Jumeaux, le plus petit d'une paire de jumeaux ayant une plus grande probabilité de mourir d'infarctus que le plus grand ; le plus grand de ces jumeaux atteint toutefois en moyenne une classe sociale plus élevée, comme on l'observe en général dans la population, ce qui laisse penser que les facteurs socio-culturels sont au moins aussi importants à cet égard que les circonstances in utero [54]. De fait, dans une étude finlandaise récente, les différences de mortalité entre les classes sociales à l'âge adulte, toutes causes confondues ou seulement liée aux maladies cardiovasculaires, sont totalement indépendantes des conditions socio-économiques dans lÕenfance, ce qui est contraire à lÕidée que les événements précoces au cours de la vie sont des déterminants importants de lÕétat de santé à lÕâge adulte [55].

Plusieurs études confirment que la région dans laquelle les gens vivent est un facteur de risque plus important en ce qui concerne la maladie coronarienne et les accidents vasculaires cérébraux que celle où il sont nés. Le risque plus faible d'accidents cérébraux chez les habitants de la région de Londres semble notamment acquis par les individus qui sont venus y habiter et qui y ont passé l'essentiel de leur vie adulte [56]. D'autre part, la British Regional Heart Study a clairement montré que, indépendamment de leur lieu de naissance, les hommes vivant dans le sud de l'Angleterre ont des pressions sanguines plus basses que ceux vivant en Ecosse, et quÕil existe une corrélation forte entre les taux de pression sanguine et la fréquence des maladies coronariennes, alors que cette dernière est indépendante de la cholestérolémie [57].

La plus grande prudence dans l'interprétation de toutes ces données sÕimpose donc, vu quÕil est improbable que lÕon puisse saisir tout lÕimpact des facteurs socio-économiques dans lÕenfance et à lÕâge adulte sans considérer les facteurs qui déterminent le cours de la vie, et le contexte économique, politique et social dans lequel celle-ci se déroule [55]. En tout état de cause, même si Barker et coll. n'ont pas trouvé dans leurs études de relation entre la classe sociale au moment de la mort et le poids moyen de naissance ou le poids moyen à l'âge de 1 an [16], il est hautement probable que les enfants de faible poids de naissance (moins de 6 livres, c'est-à-dire < 2 750 g) sont plus à risque que les autres de souffrir ultérieurement d'un désavantage économique [58] et que, dans l'ensemble, les régions qui étaient les plus pauvres au début de ce siècle le demeurent aujourdÕhui [59].

Bibliographie