Les reactions d'intolerance aux antibiotiques chez l'enfant : la part faible de l'allergie vraie

C Ponvert et G. Lenoir

Introduction

Un certain nombre de manifestations cliniques inhabituelles sont observées au cours des traitements par des antibiotiques chez l'enfant. Certaines de ces réactions d'intolérance, et notamment les manifestations cutanées ou cutanéo-muqueuses, sont traduites bien souvent par l'entourage du patient comme des "réactions allergiques". Or le terme d'allergie sous entend un mécanisme immunologique, avec la crainte d'une récidive sévère lors d'un traitement ultérieur. Il importe donc que le diagnostic d'allergie aux antibiotiques soit porté avec certitude, et qu'il détermine si le patient est allergique à un ou plusieurs des antibiotiques suspectés.

Notre objectif ici sera de décrire la démarche permettant d'affirmer (ou, plus fréquemment, d'exclure) une allergie à un antibiotique (le plus souvent une bêtalactamine) : outre l'interrogatoire pointilleux, l'exploration allergologique est centrée sur les tests cutanés (TC).

Lorsque les TC sont négatifs, le diagnostic de certitude repose sur les tests de réintroduction, le plus souvent effectués par voie orale (TPO) ; sauf dans les manifestations cliniques peu préoccupantes, de chronologie retardée, où les TPO peuvent être effectués au domicile de l'enfant, les TPO aux antibiotiques doivent être effectués en milieu hospitalier, sous surveillance stricte. La réintroduction est alors faite selon des protocoles précis et progressifs, qui n'excluent pas formellement une action concomitante de désensibilisation.

L'intérêt de cette démarche est particulièrement net chez les enfants qui ne peuvent pas se passer de traitements antibiotiques, comme, par exemple, les enfants atteints de mucoviscidose. C'est pourquoi, chez ces enfants plus encore que chez tous les autres, le diagnostic de l'allergie aux antibiotiques doit être poussé au maximum, explicité sur le carnet de santé et suivi de façon régulière.

Methodologie

1)Les résultats de certaines études suggèrent que l'allergie aux antibiotiques survient plus volontiers en cas d'antécédents personnels ou familiaux d'allergie ou d'intolérance à d'autres médicaments (aspirine et antiinflammatoires non stéroïdiens, etc.), que seul un interrogatoire précis et détaillé permettra de déceler. Dans tous les cas il faut préciser le type de réaction (cutanée pure ou générale) et la chronologie exacte par rapport à la prise du médicament suspecté. Il est habituel, surtout lors d'une anamnèse reconstituée a postériori, de ne pas pouvoir trancher d'emblée : les médicaments ou les aliments associés dans ces réactions d'intolérance concomitament à ces épisodes seront répertoriés, dans la mesure du possible, comme des candidats potentiels.

Toutefois, les résultats d'autres études, dont une étude récente ayant porté sur un nombre très important d'enfants (1), montrent que les antécédents personnels de réactions qualifiées d'allergiques aux médicaments autres que les antibiotiques ne préjugent en rien de la nature allergique ou non des réactions rapportées pour les antibiotiques, et notamment pour les bêtalactamines. Ces résultats ont confirmé et étendu ceux d'une autre étude, effectuée pour l'essentiel chez des adultes, ayant montré que les antécédents de réactions présumées allergiques aux anti-infectieux autres que les bêtalactamines ne représentaient pas un facteur de risque d'allergie aux bêtalactamines (2).

2) Concernant l'accident récent après la prise d'un antibiotique, les données essentielles de l'interrogatoire doivent être classées et colligées par écrit. Outre les antécédents, on précisera :

-la nature et la localisation des symptômes ;

-leur chronologie exacte après le début du traitement (heures, jours) ;

-la chronologie après la dernière prise, et la notion éventuelle de majoration des symptômes lors de prises successives au cours d'un même traitement ;

-la durée des symptômes, enfin.

Les manifestations cutanées dominent généralement la symptomatologie : il peut s'agir

-d'un prurit isolé, d'urticaire et/ou d'angio-oedème ;

-d'un érythème polymorphe ou d'une érythrodermie, en distinguant bien les manifestations accompagnées de lésions bulleuses ou de décollements cutanés, spontanés ou au frottement, évoquant une toxidermie (potentiellement) sévère ;

-les rashes (morbiliformes, maculopapuleux, etc.).

Des symptômes extra-cutanés peuvent être associés, et doivent être précisés :

-poussée fébrile ;

-gêne respiratoire haute ou basse, dysphonie ou dysphagie, avec grésillement laryngé ;

- arthralgies de type inflammatoire et, au maximum, (pseudo)maladie sérique du 7e-15e jour ;

-malaises, avec ou sans hypotension, les chocs étant reconnus d'emblée.

La chronologie après le début du traitement est classée en trois phases :

immédiate, où les symptômes débutent moins de deux heures après le début du traitement ;

accélérée, où les symptômes débutent dans les 48 heures suivant la première prise du médicament ;

retardée, où les symptômes débutent après la 48e heure, la précision du nombre de jours étant, là aussi, nécessaire.

Si, malgré tout, le médicament a été administré plusieurs fois, on devra noter la chronologie de la symptomatologie après la dernière prise (quelques minutes ? quelques heures ?), ainsi que la notion éventuelle de majoration des symptômes, notamment au fur et à mesure des prises répétées au cours d'un même traitement antibiotique.

L'exploration allergologique proprement dite ne doit être effectuée ni trop tôt ni trop tard après la réaction : le délai optimum entre la (dernière) réaction et le bilan allergologique est, d'un avis unanime, compris entre 1 à 3 mois et 6 à 12 mois, de façon à éviter les faux-positifs ou les faux-négatifs, qui sont fréquents lorsque les tests sont effectués trop précocement, ou une négativation du bilan, lorsque ce dernier est effectué trop tardivement.

Dans l'attente du bilan allergologique, il convient de proscrire tous les antibiotiques de la même famille si la réaction présentée par l'enfant a été de type anaphylactique ou anaphylactoïde : ceci est tout particulièrement vrai pour les bétalactamines, puisque plus du quart des enfants ayant présenté une réaction anaphylactique à une bêtalactamine sont sensibilisés à toutes les autres bêtalactamines (1). Pour les autres réactions, généralement de chronologie retardée, il est en principe possible de recourir à des antibiotiques d'une autre classe, au sein de la même famille, les allergies croisées étant alors exceptionnelles : c'est ainsi, par exemple, que l'on pourra administrer une céphalosporine, de 3e génération de préférence, chez un enfant rapportant une urticaire retardée à une pénicilline.

Aucun antihistaminique ni, a fortiori, aucun glucocorticoide par voie générale ne seront prescrits pendant les 10 à 15 jours précédant l'exploration allergologique.

Les tests in vitro

d'allergie médicamenteuse ne présentent, actuellement, aucune valeur diagnostique ni prédictive reconnue : il en est ainsi des RAST (Radio-Allergo-Sorbent Tests), dont la sensibilité et la spécificité sont très faibles, et dont le taux de négativation est élevé : on estime, par exemple, que 50 % des patients ayant un RAST-pénicilline positif négativent leur test en moins d'une année (3). Il en est de même pour les tests cellulaires, censés reproduire une activation des basophiles par les antigènes médicamenteux (test de la dégranulation des basophiles, maintenant abandonné ; tests de la libération d'histamine ou des leucotriènes ; test d'activation des basophiles en cytométrie de flux), qui n'ont pas encore fait la preuve de leurs valeurs diagnostique ni prédictive.

Les tests cutanés (TC)

représentent donc la première étape de l'exploration : ils sont effectués toutes les 15 à 20 minutes, avec le(s) médicament(s) incriminé(s), à concentrations croissantes, tout d'abord en prick, puis en intradermoréaction (IDR). Ils sont arrêtés dès qu'une réponse franchement positive est constatée. Ainsi la séance peut être très brève si les TC sont positifs rapidement, ou bien, à l'inverse, durer 3 à 4 heures, lorsque les TC à lecture immédiate sont négatifs ou ne se positivent qu'aux plus fortes concentrations des médicaments testés.

Une première lecture (immédiate) est effectuée à la 15e-20e minute ; une seconde lecture (semi-retardée, aux alentours de la 8e heure) et une 3e lecture (retardée, entre les 48e et 72e heures) peuvent également être effectuées.

En ce qui concerne les bêtalactamines, les antigènes testés classiquement sont les déterminants majeurs des pénicillines (PPL : benzyl-Penicilloil-Poly-L-Lysine) et les déterminants mineurs (MDM : Minor Determinant Mixture, contenant un mélange de plusieurs métabolites allergéniques des pénicillines). Les TC effectués avec ces réactifs permettent d'identifier la plupart des patients ayant présenté des réactions d'hypersensibilité immédiate aux pénicillines, mais ils peuvent être mis en défaut chez les patients allergiques aux bêtalactamines des autres classes. De plus, ils ne permettent pas d'identifier les patients dont la réaction relève d'une hypersensibilité semi-retardée ou retardée.

En revanche, les TC exécutés avec les formes solubles des différentes pénicillines et des autres bétalactamines (Tableau 1) permettent d'identifier un grand nombre de patients allergiques aux bêtalactamines, et ce quelle que soit la bêtalactamine en cause, et quel que soit le type d'hypersensibilité impliqué.

Toutefois, la sensibilité des TC à lecture semi-retardée et retardée est inférieure à celle des TC à lecture immédiate, et une certaine proportion des patients présentant une hypersensibilité semi-retardée ou retardée aux bêtalactamines n'est identifiée que par les tests de réintroduction (cf. infra).

Les tests de provocation orale (TPO)

sont indiqués lorsque les TC sont négatifs : ils consistent à réintroduire de façon contrôlée l'antibiotique, le plus souvent en milieu hospitalier. Les formes graves de réactions cutanées, évoquant une toxidermie (potentiellement) sévère (érythème polymorphe généralisé bulleux, érythrodermie désquamative, syndrome de Stevens-Johnson et nécro-épidermolyse toxique, anciennement appelée syndrome de Lyell) représentent une contre-indication absolue des TPO, à moins qu'on ait pu affirmer, juste au moment de la réaction, une étiologie infectieuse (mycoplasmes, herpès, staphylococcie, streptococcie, voire hépatite B ou infection à CMV), qui est retrouvée dans 30 à 50 % des cas, selon les séries. Rappelons aussi que la recherche tardive, a posteriori, de stigmates d'une de ces infections n'a pas de valeur diagnostique et ne permet pas d'exclure une allergie.

Lorsque plusieurs médicaments sont suspectés, plusieurs hospitalisations de jour sont nécessaires, afin de réaliser séparément chacune des réintroductions.

Les modalités des TPO effectués en milieu hospitalier sont strictes : mise en place d'un abord veineux de principe, surveillance régulière des paramètres cardiovasculaires (pouls, tension artérielle) et de l'état cutané, ainsi que de la saturation en oxygène de la surface cutanée. La progression des doses administrées est assez rapide (Tableau 2) : on atteint, généralement au terme de 3 ou 4 heures, la moitié ou les deux-tiers de la dose thérapeutique quotidienne, ajustée en fonction du poids et de l'âge de l'enfant.

Dans le cas où aucun symptôme anormal n'est constaté dans l'immédiat, l'enfant doit rester sous surveillance pendant au moins 3 à 4 heures supplémentaires, pour détecter d'éventuelles manifestations de chronologie accélérée. Bien entendu, la survenue de tout symptôme de type allergique impose un traitement immédiat, adapté à la sévérité de la réaction, et entraîne l'interruption du TPO.

Chez les enfants rapportant des réactions bénignes de chronologie retardée, tels des rashs maculo-papuleux ou des urticaires et angio-oedèmes isolés, il est possible d'effectuer les TPO à domicile, en prescrivant les doses thérapeutiques usuelles pendant quelques jours. Dans la plupart des cas, ces tests sont négatifs et permettent d'infirmer le diagnostic d'allergie médicamenteuse, abusivement porté ; lorsque la réintroduction de l'antibiotique induit une récidive, et confirme le diagnostic d'hypersensibilité semi-retardée ou retardée à l'antibiotique, les symptômes sont, le plus souvent, mineurs ou modérés, et aisément contrôlés par des antihistaminiques et/ou des corticoïdes administrés per os pendant quelques jours.

Enfin, de même qu'un TC positif pour une bétalactamine contre-indique définitivement cet antibiotique, un TPO positif contre-indique définitivement l'antibiotique testé.

Résultats

Les données sont encore rares concernant les allergies aux antibiotiques chez les enfants. On doit distinguer, en raison de leur plus grande fréquence, les réactions aux bétalactamines de celles attribuées aux autres antibiotiques.

L'allergie au bétalactamines

Plus de 1 % des enfants français traités par des bétalactamines rapportent des réactions pouvant faire évoquer une allergie à un ou à plusieurs de ces antibiotiques ; certaines séries d'outre-Atlantique font état de pourcentages encore plus élevés, allant jusqu'à 10 %.

Dans une série importante publiée récemment, l'un de nous a rapporté 469 réactions plus ou moins évocatrices d'une allergie aux bêtalactamines chez 325 enfants (169 garçons, 156 filles) traités par ces antibiotiques (1). L'âge moyen des enfants était de 5.25 ans au moment du bilan, et 45 % des enfants avaient des stigmates d'atopie. Le bilan allergologique a été effectué en moyenne 18 mois après la (dernière) réaction à l'antibiotique. 117 enfants (36 %) rapportaient au moins deux réactions, attribuées à une même bétalactamine chez 10 enfants, et à plusieurs bétalactamines chez les 107 autres.

L'amoxycilline, seule ou en association avec l'acide clavulanique, était accusée dans 60 % des cas, suivie, dans 30 % des cas, par les céphalosporines de première génération (Cefaclor®, Cefadroxyl®, Cefatrizine®, Céphalexine®) ; 11 % des enfants rapportaient des réactions immédiates, 39,5 % des réactions accélérées et 49,5 % des réactions retardées.

Sur la base des TC et des TPO, une allergie immédiate à une ou plusieurs bêtalactamines a été mise en évidence chez 22 enfants ; la valeur diagnostique et prédictive des TC à lecture immédiate a été excellente, puisque seuls 3 de ces enfants ont eu des TC négatifs et n'ont été identifiés comme allergiques que par les TPO. Encore faut-il signaler que l'un de ces enfants s'est révélé allergique à l'acide clavulanique, qui ne peut pas être étudié par les TC. Des TC positifs en lecture immédiate ont été observés plusieurs années après la dernière réaction chez un certain nombre d'enfants, contrairement à ce qui est usuellement rapporté chez l'adulte.

Le diagnostic d'allergie immédiate à une ou plusieurs bêtalactamines a ainsi été porté chez 40 % des enfants rapportant des réactions anaphylactiques contre seulement 8 % des enfants rapportant des réactions d'un autre type, et chez 25 % des enfants rapportant des manifestations de chronologie immédiate contre seulement 4,5 % des enfants rapportant des manifestations de chronologie accélérée ou retardée, le plus souvent à type d'urticaire et/ou d'angio-oedème.

Une hypersensibilité semi-retardée ou retardée aux bêtalactamines a été diagnostiquée chez 19 enfants, soit par les TC (n = 5), soit par les TPO (n = 14) ; ces résultats ont donc confirmé la faible valeur diagnostique et prédictive des TC à lecture semi-retardée et retardée aux bêtalactamines, déjà évoquée chez les adultes. Diverses raisons sont susceptibles d'expliquer la fréquente négativité des TC chez les patients présentant une hypersensibilité semi-retardée ou retardée à ces antibiotiques : tout d'abord, l'absence de réactif adéquat, chez les patients allergiques aux bêtalactamines orales, non disponibles sous forme soluble. Ensuite, la nature même de la réaction d'hypersensibilité, qui est dirigée contre des métabolites des bêtalactamines, formés in vivo, et non contre les bêtalactamines natives, utilisées pour les TC.

Les sensibilisations semi-retardées ou retardées aux bêtalactamines ont ainsi été diagnostiquées chez 6 % des enfants rapportant des réactions de chronologie accélérée ou retardée, essentiellement à type d'urticaire et/ou angio-oedème peu sévère. La plupart de ces sensibilisations se sont révélées spécifiques d'une seule et même bêtalactamine, autorisant donc des traitements par d'autres bêtalactamines, alors que le tiers des sensibilisations immédiates ont porté sur plusieurs bêtalactamines de classes différentes (allergénicité croisée).

Au total, donc, les TC et les TPO ont permis de diagnostiquer une allergie à une ou plusieurs bêtalactamines chez 43 enfants seulement (12 %), dont 6,8 % présentant une allergie immédiate, et 5,2 % une hypersensibilité semi-retardée ou retardée. Chez quelques enfants rapportant des réactions évoquant plus ou moins fortement une (pseudo) maladie sérique ou une toxidermie (potentiellement) sévère, les TC ont toujours été négatifs en lecture immédiate, semi-retardée et retardée, et les TPO n'ont pas été effectués, par crainte d'une récidive sévère : chez ces enfants, le diagnostic d'allergie aux bêtalactamines a donc été porté "par défaut", et il est probable que nombre de ces enfants ne sont pas réellement allergiques aux bêtalactamines.

Finalement, les TC et les TPO ont toujours été négatifs chez les enfants rapportant des éruptions à type de rash maculopapuleux, et, chez quelques enfants, la réaction attribuée à tort aux bêtalactamines a finalement pu être attribuée avec certitude à une allergie alimentaire ou à une intolérance à des anti-inflammatoires non stéroidiens (aspirine notamment) ou à des additifs (colorants, conservateurs)

L'allergie aux autres antibiotiques

Elle peut concerner de très nombreux antibiotiques, parmi lesquels les macrolides, les synergistines, le sulfaméthoxazole-triméthoprime (Bactrim®), l'érythromycine-sulfafurazole (Pédiazole®), et, plus rarement, les quinolones.

Pour ces classes de médicaments, l'allergie immédiate est très rare, et les TC à lecture immédiate n'ont pas fait la preuve de leurs valeurs diagnostique ni prédictive, sauf, peut-être, pour les quinolones. Les réactions d'hypersensibilité retardée, et notamment les toxidermies (potentiellement) sévères, ne sont pas exceptionnelles, mais surviennent surtout chez les patients infectés par des virus (VIH notamment) ; là encore, la sensibilité et la spécificité des TC à lecture retardée (IDR, patch-tests) semblent mauvaises.

Il est donc licite d'effectuer d'emblée des TPO, lorsque l'accident d'intolérance n'a pas présenté les caractères d'une réaction anaphylatique ni d'une toxidermie (potentiellement) sévère. Le TPO a alors valeur de diagnostic pour chaque molécule testée ; il doit cependant être effectué dans les mêmes conditions de sécurité qu'en cas de suspicion d'allergie à une bétalactamine.

Il est d'autant plus important d'effectuer les TPO avec ces anti-infectieux qu'ils permettent, le plus souvent, d'infirmer le diagnostic d'allergie, et donc de ne pas exclure définitivement le médicament incriminé de l'arsenal thérapeutique proposé au patient (4). Ce point est particulièrement important chez les enfants nécessitant des prises d'antibiotiques fréquentes pour une maladie chronique, telle la mucoviscidose.

L’allergie aux antibiotiques dans la mucoviscidose

Peu d’études ont été consacrées à ce sujet, pourtant important dans le cadre de cette maladie. Pleasants et coll. (5) ont étudié, en 1994, l’incidence des réactions retardées à type de pseudo-maladie sérique chez 111 patients atteints de mucoviscidose, et recevant régulièrement des doses fortes et répétées de bétalactamines injectables. 90 malades ont pû être évalués de façon régulière : une ou plusieurs réactions, à une ou plusieurs bétalactamines, survenant en moyenne à J9, ont été observées chez un pourcentage élevé de malades, notamment pour les acylaminopénicillines (pipéracilline : 35,5 % ; mezlocilline : 16,7 %) et pour l’imipenem-cilastatine (Tienam® : 25 %) ; les réactions aux autres classes de bétalactamines ont été plus rares (14,1 % pour les pénicillines ; 1,7 % pour les céphalosporines ; 6,6 % pour les carboxypénicillines). Dans la plupart des cas, les réactions ont été modérées, et reversibles en 2 à 3 jours après l’arrêt du traitement. Les auteurs rapportent également un choc anaphylactique et deux cas de dyspnée particulièrement sévères.

Dans l’ensemble, ces résultats ont été comparables à ceux qui ont été publiés chez des malades traités de façon répétée par des bétalactamines injectables, pour mucoviscidose ou ostéomyélite, et qui avaient montré une incidence élevée des réactions à type de maladie sérique, induites par les acylaminopénicillines ; ils ont en outre montré que l’incidence des réactions de type allergique était particulièrement élevée pour la pipéracilline et l’imipenem-cilastatine. La fréquence élevée de ces réactions chez les malades atteints de mucoviscidose résulte probablement de la fréquence élevée des traitements à fortes doses, susceptibles d’induire une hyperimmunisation ; cette notion est à rapprocher des résultats d'une étude épidémiologique ayant montré que la fréquence des réactions présumées allergiques aux médicaments augmentait avec l'âge, et était positivement et significativement corrélée avec le nombre des traitements, avec leur durée, et avec les doses administrées (6).

Tout récemment, Mikhak (7) s’est intéressé aux réactions, à type d'urticaires de chronologie immédiate ou accélérée, rapportées par 5 enfants atteints de mucoviscidose, lors de traitements par la pipéracilline. Les TC à lecture immédiate à la pipéracilline (prick pur ; IDR au 1/1000, 1/100, puis 1/10) ont été positifs chez 2 enfants, et négatifs chez les 3 autres ; deux des enfants ayant des TC négatifs ont parfaitement toléré les TPO à la pipéracilline, mais le troisième a présenté une réaction urticarienne de chronologie accélérée. La fausse négativité des TC chez cet enfant confirme la faible valeur diagnostique et prédictive des TC pour les réactions ne relevant pas d'une hypersensibilité immédiate aux bêtalactamines ; par contre, la positivité des TC chez 2 enfants confirme aussi les bonnes sensibilité et spécificité des TC à lecture immédiate dans les réactions liées à une hypersensibilité immédiate à ces antibiotiques.

Conclusion

Les TC s’avèrent particulièrement utiles pour la recherche d’une allergie aux antibiotiques, et tout particulièrement d'une allergie immédiate aux bêtalactamines. A cet égard, les TC à lecture immédiate permettent de détecter la plupart des patients atteints d'une allergie immédiate aux bétalactamines, et de déterminer si les patients sont sensibilisés à une seule ou plusieurs (classes de) bêtalactamines ; par contre, la valeur diagnostique et prédictive des TC à lecture semi-retardée et retardée aux bêtalactamines est faible, et le diagnostic de la plupart des réactions relevant d'une hypersensibilité non-immédiate à ces antibiotiques repose sur l'histoire clinique et, éventuellement, sur les tests de réintroduction.

La valeur diagnostique et prédictive des TC n'est pas validée pour les antibiotiques autres que les bêtalactamines, à l'exception, peut-être, des quinolones : pour tous ces antibiotiques, la confirmation ou l'infirmation du diagnostic d'allergie repose donc, là encore, essentiellement sur l'histoire clinique et, s'ils sont justifiés, sur les tests de réintroduction.

Finalement, dans la pratique pédiatrique courante, les allergies vraies aux antibiotiques sont rares, et la plupart des réactions attribuées à ces médicaments sont probablement liées à la maladie infectieuse ayant motivé le traitement antibiotique ; cette hypothèse est étayée par les résultats d'une étude épidémiologique récente montrant que des réactions cutanées diverses, et notamment des urticaires et angio-oedèmes bénins ou de sévérité modérée, survenaient fréquemment chez les enfants atteints d'infections, le plus souvent virales, des voies respiratoires, que les enfants soient ou non traités par des antibiotiques (8). Parfois aussi, la réaction attribuée au traitement antibiotique se révèle liée à une allergie ou intolérance à une autre substance, tels des aliments, des médicaments associés (anti-inflammatoires non stéroïdiens en particulier, au premier rang desquels l'aspirine), ou des additifs médicamenteux et alimentaires.

Bibliographie

1)PONVERT C, LE CLAINCHE L, DE BLIC J et coll. Allergy to betalactam antibiotics in children. Pediatrics 1999 ; 104 : e45.

2)KHOURY L, WARRINGTON R. The multiple drug allergy syndrome : a matched-control retrospective study in patients allergic to penicillins. J Allergy Clin Immunol. 1996 ; 98 : 462-64.

3)BLANCA M, VEGA J.M, GARCIA J et coll. New aspects of allergic reactions to beta-lactams : cross-reactions and unique specificities. Clin Exp Allergy 1994 ; 24 : 407-15.

4)PAUPE J, LE BOURGEOIS M, BIDAT E. Médicaments injustement exclus : tests de réintroduction. Rev. fr. Allergol. 1996 ; 36 : 155-61.

5)PLEASEANTS R.A, WALKER T.R, SAMUELSON W.M. Allergic reactions to parenteral betalactam antibiotics in patients with cystic fibrosis. Chest 1994 ; 106 : 1124-8.

6)GURWITZ J.H, AVORN J. The ambiguous relation between aging and adverse drug reactions. Ann. Intern. Med. 1991 ; 114 : 956-66.

7)MIKHAK Z, LESTER M.R, SALMON L.M. Piperacillin skin testing in patients with cystic fibrosis. J. Allergy Clin Immunol. 1997 ; 99 : 5429 (Abst.).

8)MORTUREUX P, LEAUTE-LABREZE C, LEGRAIN-LIFERMAN V et coll. Acute urticaria in infancy and early childhood : a prospective study. Arch. Dermatol. 1998 ; 134 : 319-23.

Hôpital Necker-Enfants Malades : 149 rue de Sèvres, 75015-Paris (France) Service de Pneumologie & Allergologie Pédiatriques Service de Pédiatrie Générale