|
Un certain nombre d'articles récents [1] et de vastes essais français (Erasme dans le Nord, essai Seine-Saint-Denis) conclus en 1999 viennent remettre en question directement ou indirectement l'intérêt de l'aspirine dans la prévention de certaines complications de la grossesse. L'idée de l'intérêt de l'aspirine (comme beaucoup d'autres) a suivi trois étapes classiques : une première d'enthousiasme (devenant excessif), une seconde de doute conduisant pour certains à l'abandon et une troisième (qui, je l'espère, est celle que nous abordons) de retour à la raison. Le retour à la raison est largement facilité par la publication en juin 2000 de la Cochrane review (Oxford Data base) portant sur 39 essais et sur 30 563 patientes incluant la totalité (y compris les essais négatifs) des essais publiés à ce jour. Cette « dernière » meta analyse montre une indiscutable efficacité de l’aspirine qui réduit : – la prééclampsie de 15 % (0,78 à 0,92) ; – la prématurité de 8 % (0,88 à 0,97) ; – la mortalité périnatale de 14 % (0,75 à 0,98) ; le retard de croissance intra-utérine (RCIU) de 8 % sans atteindre le seuil de signification (0,84 à 1,01). L. Duley d’Oxford a même ajouté que l’inclusion des essais français (encore non publiés) ne viendrait pas modifier cette « significativité ». Ces résultats recalculés sur la totalité des essais incluant de très nombreuses patientes à faible risque : – viennent confirmer l’intérêt préventif de l’aspirine ; – et posent de façon encore plus justifiée la question des indications de la dose et du terme de début du traitement. Ignorer cette possibilité thérapeutique est désormais, en présence de ces résultats, encore moins justifié. Les premiers articles [2-4] recommandant l'utilisation de l'aspirine pour prévenir le RCIU et la prééclampsie ont toujours souligné que leurs résultats concernaient des patientes présentant une indication testée spécifiquement dans ces articles. D'emblée, ces premiers articles (en particulier les nôtres) ont insisté sur le fait que ces résultats ne pouvaient être extrapolés sans de nouveaux essais à d'autres indications, en particulier pour les primipares. Très logiquement, d'autres essais ont été conduits sur de nouvelles indications ou simplement chez des patientes primipares (réputées à plus haut risque que les multipares) et ont observé des résultats négatifs jetant le discrédit sur l'utilisation de l'aspirine [5-7]. En fait, ces nouveaux essais ne modifient en rien les données des premiers essais concluant positivement. Notons au passage que certains auteurs, concluant actuellement à l'absence d'effet de l'aspirine chez des patientes à haut risque [8], avaient conclu dans des essais antérieurs à l'intérêt de l’aspirine chez des patientes à plus faible risque [9] ! De même, il serait dommage d'ignorer certains résultats de l'essai Clasp [5], qui tendait à démontrer (sans atteindre le seuil de signification) que la sévérité de la pathologie ou de l'antécédent jouait un rôle dans l'efficacité de l'aspirine pour réduire la prééclampsie. Ce même essai montrait, chez près de 10 000 patientes, une réduction significative de la prématurité par l'utilisation de l'aspirine. Analyser les essais existants Alors, plutôt que d'attendre que de nouvelles méta-analyses [10, 11] viennent enterrer plus profondément des faits établis sur de petits essais sous de vastes essais dits pragmatiques [12, 13] concernant une population qui manifestement ne bénéficiera pas de l'aspirine, il nous paraît plus utile de reprendre l'étude de la littérature et d'essayer de dégager des éléments de réflexion et d'utilisation utiles au clinicien. Pour mettre en évidence des faits objectifs, il nous paraît utile d'analyser les essais selon plusieurs types de variables. Les indications La sévérité du risque est un facteur essentiel. À titre d'exemple, dans l'essai Epréda [14], l'action de l'aspirine était beaucoup plus importante chez les patientes présentant deux antécédents de RCIU que chez celles qui présentaient un seul antécédent. Le poids fœtal observé dans les groupes placebo est également un excellent marqueur de sévérité du risque dans le groupe où est testé l'aspirine. Dans les essais où une différence significative est apparue, ce poids était généralement inférieur à 2 600 g. De nombreux essais (sans différence significative) ont un poids fœtal pour le groupe placebo supérieur à 3 000 g ou proche de ce poids ! Le moment de début du traitement est bien entendu essentiel si l’on veut bien se souvenir de l'importance de l'implantation placentaire dans la genèse de ces pathologies. Il est évident que des essais où le traitement fut débuté entre 12 et 32 semaines ne peuvent être comparés à des essais où il fut débuté systématiquement avant 17 semaines voire en préconceptionnel, comme cela commence à être le cas pour certaines équipes [15, 16]. La dose La question de la dose est également fondamentale. Si les essais initiaux concernaient des doses de 150 mg/j, la plupart des études qui ne montrent pas de différence significative concernent des doses de 50 ou 60 mg. Ces deux questions (dose et moment de début du traitement) ont été récemment étudiées dans une méta-analyse de Leitich [17] et dans une analyse rétrospective réalisée par notre groupe [18]. Ces deux publications montrent que l’aspirine est d'autant plus efficace qu'elle est prescrite tôt –avant 17 semaines – et que la dose utilisée est soit supérieure ou égale à 100 mg (dans la méta-analyse), soit suffisante pour entraîner une augmentation du temps de saignement de plus de deux minutes (dans le travail de Dumont). Or, l'équipe de Wang [19] a montré qu'une dose d'aspirine inférieure à 100 mg pouvait être insuffisante pour inhiber la sécrétion de thromboxane placentaire, et Hauth [20] de son côté a établi que l'efficacité de l'aspirine dépend de cette inhibition. Cet auteur qui, associé à Sibaï, ne croit plus à l'intérêt de l'aspirine, avait démontré que si l'inhibition de la synthèse du thromboxane était supérieure à 50 %, le taux de prééclampsie était réduit (1,9 versus 5,7 % avec p = 0,016) et que le taux de RCIU était dans les mêmes conditions réduit de 7 à 2,9 % (p = 0,02)... ! Une publication récente de Sullivan vient confirmer que le traitement est plus efficace lorsqu'il est prescrit avant 13 semaines de grossesse [21]. A propos du Doppler L'efficacité des traitements débutés tardivement, alors que l'implantation et la seconde invasion trophoblastique sont terminées depuis longtemps, est hautement improbable. Le problème du terme a également été retrouvé dans les essais concernant l'utilisation du Doppler utérin comme marqueur de risque de prééclampsie ou de RCIU. Si tous les essais, y compris les deux vastes enquêtes françaises (Erasme et essai Seine-Saint-Denis), montrent que le Doppler utérin est à l'évidence capable d'identifier une population à plus haut risque de prééclampsie ou de RCIU, la plupart des études ne retrouvent pas d'amélioration du pronostic chez les patientes recevant de l'aspirine lorsque le Doppler est pathologique. Rappelons que cette prescription d'aspirine débute dans la plupart des essais au-delà de 22 semaines et a donc peu de chances d'être efficace. Toutefois, un essai (faisant partie de Clasp) retrouvait une amélioration du pronostic [22] chez les patientes recevant de l'aspirine en cas de Doppler utérin pathologique et un essai récemment publié par Harrington [23] montre que l'ensemble des complications, si on les additionne, est réduit dans le groupe recevant de l'aspirine. Il est donc probable que chez les patientes présentant un Doppler utérin pathologique à 22 semaines, la prescription d'aspirine soit peu ou ne soit pas efficace. Le Doppler ombilical [24] a également été testé, lorsqu'il était pathologique, comme éventuelle indication à l'aspirine : comme on peut s'y attendre, à l'exception de quelques essais (assez surprenants ), le Doppler ombilical ne peut en aucune façon constituer une indication à la prescription d'aspirine. Une voie de recherche concernant le Doppler utérin « précoce » a été ouverte, d'une part par les travaux de Harrington [25] étudiant la prédicitivité du Doppler utérin à 14–16 semaines, et d'autre part par les travaux de l'équipe de Michèle Uzan à Jean-Verdier [26], testant l'intérêt du Doppler utérin lors de l'échographie de 12 semaines. Même si le Doppler utérin à ce terme est forcément peu spécifique, il est possible qu'une indication basée sur une anomalie à ce terme puisse être une bonne indication précoce d’aspirine, quitte à interrompre le traitement si le Doppler utérin est normalisé à 22 semaines. L'essai proposé par l'équipe de Jean-Verdier, combiné à une meilleure analyse des tracés, sera certainement essentiel pour étudier ce type d'indication sur la population la plus nombreuse a priori, c'est-à-dire celle des primipares. Indications actuelles et voies de recherche Au total, même s'il n’a pas été observé de complications significatives dans la quasi-totalité des études [5-27], l’aspirine pendant la grossesse doit continuer à être réservée à quelques indications assez restreintes, basées sur des constatations physiologiques [28, 29] et ayant fait preuve de leur efficacité dans des essais non remis en cause : – antécédent de RCIU ou de prééclampsie sévère, a fortiori si deux épisodes de ce type précèdent la grossesse index ; – utilisation combinée éventuellement à l’héparine, recommandée et employée chez les patientes présentant un syndrome des antiphospholipides, des thrombophilies ou un lupus [30-32] ; – le diabète, l’hypertension chronique et les grossesses gémellaires ne semblent pas constituer des indications justifiées à l'utilisation de l'aspirine ; – la fécondation in vitro fait l'objet d'études en ce qui concerne la réimplantation d'embryons congelés. Certains auteurs ont observé une amélioration des résultats en combinant cette réimplantation à l'utilisation pré-implantatoire d'aspirine, en particulier en cas de syndrome des antiphospholipides [33] ; – en ce qui concerne le Doppler, on ne peut pas considérer à ce jour qu'une anomalie du Doppler utérin au terme de 22 semaines constitue une indication prouvée à la prescription de l'aspirine, mais il ne paraît pas illogique (en tenant compte de certains travaux) d'utiliser de petites doses d'aspirine tout en maintenant une surveillance particulière de la grossesse [34]. Cette situation est à rapprocher de celle des patientes présentant une anomalie de l’HCG plasmatique, dans le cadre du dépistage de la trisomie 21 (35), surtout si elle est associée à une anomalie du Doppler à l'artère utérine. En conclusion, plutôt que de poursuivre de vastes essais pragmatiques, il est temps de reprendre quelques essais explicatifs se concentrant sur des indications spécifiques de l'aspirine. Ces essais peuvent concerner l'utilisation pré-implantatoire de l'aspirine en cas de procréation médicalement assistée (PMA) ou en cas d'échec antérieur de l’aspirine. Par ailleurs, des Doppler utérins précoces à 12 semaines – peut-être un jour des Doppler au niveau de la chambre intervilleuse [36, 37] – pourraient constituer (si des essais viennent le prouver) des indications à débuter un traitement à l’aspirine, quitte à l'interrompre au cours de la grossesse si les Doppler utérins se normalisent. Enfin, l'utilisation d'aspirine combinée à d'autres produits tels que la calciparine, la kétansérine, le calcium, les corticoïdes ou les donneurs de NO fait partie des voies testées actuellement. En conclusion tous ces éléments confirment qu’il reste des indications pour l’aspirine [38]. Bibliographie 1 Sibai BM. Prevention of preeclampsia: a big disappointment. Am J Obstet Gynecol 1998 ; 179 : 1275-8. 2 Beaufils M, Uzan S, Donsimoni R, Colau JC. Prevention of preeclampsia by early antiplatelet therapy. Lancet 1985 ; 1 : 840-2. 3 Wallenburg HC, Dekker GA, Makovitz JW, Rotmans P. Low-dose aspirin prevents pregnancy-induced hypertension and preeclampsia in angiotensin-sensitive primigravidae. Lancet 1986 ; 1 : 1-3. 4 Elder MG, De Swiet M, Robertson A, Elder MA, Fllooyd E, Hawkins DF. Low-dose aspirin in pregnancy. Lancet 1988 ; 1 : 410. 5 CLASP Collaborative Group. CLASP: a randomised trial of low-dose aspirin for the prevention and treatment of preeclampsia among 9 364 pregnant women. Lancet 1994 ; 343 : 619-29. 6 Italian study of aspirin in Pregnancy. Low-dose aspirin in prevention and treatment of intrauterine growth retardation and pregnancy-induced hypertension. Lancet 1993 ; 341 : 396-400. 7 ECPPA Collaborative Group. ECPPA: a randomised trial of low-dose aspirin for the prevention of maternal and fetal complications in high risk pregnant women. Brit J Obstet Gynaecol 1996 ; 103 : 39-47. 8 Caritis S, Sibai B, Hauth J, Lindheimer MD, Klebanoff M, Thom E, et al. Low-dose aspirin to prevent preeclampsia in women at high risk. N Engl J Med 1998 ; 338 : 701-5. 9 Hauth JC, Goldenberg RL, Parker CR Jr, Philips JB, Copper RL, DuBard MB, et al. Low-dose aspirin therapy to prevent preeclampsia. Am J Obstet Gynecol 1993, 168 : 1083-93. 10 Duley L. Aspirin for preventing and treating preeclampsia. BMJ 1999 ; 318 : 751-2. And Reply BMJ 1999 ; 319 : 316. 11 Emeagi J, Patni S, Tikum HM, Mander AM. Low-dose aspirin for preventing and treating preeclampsia. Author of editorial did not criticise studies methodology [letter]. BMJ 1999 ; 319 : 316. 12 Rotchell YE, Cruickshank JK, Gay MP, Griffiths J, Stewart A, Farrell B, et al. Barbados Low Dose Aspirin Study in Pregnancy (BLASP): a randomised trial for the prevention of preeclampsia and its complications. Br J Obstet Gynaecol 1998 ; 105 : 286-92. 13 Golding J. A randomised trial of low dose aspirin for primiparae in pregnancy. The Jamaica Low Dose Aspirin Study Group. Br J Obstet Gynaecol 1998 ; 105 : 293-9. 14 Uzan S, Beaufils M, Breart G, Bazin B, Capitant C, Paris J. Prevention of fetal growth retardation with low-dose aspirin: findings of the EPREDA trial. Lancet 1991 ; 337 : 1427-31. Hôpital Tenon, Paris 15 Beaufils M, Uzan S. Données personnelles. 16 Foidart JM. Données personnelles. 17 Leitich H, Egarter C, Husslein P, Kaider A, Schemper M. A meta-analysis of low-dose aspirin for the prevention of intrauterine growth retardation. Br J Obstet Gynaecol 1997 ; 104 : 450-9. 18 Dumont A, Flahaut A, Beaufils M, Verdy E, Uzan S. Effect of aspirin in pregnant women is dependant on bleeding time increase. Am J Obstet Gynecol 1999 ; 180 : 135-40. 19 Wang Y, Walsh SW, Romney A. Some doses of low-dose aspirin therapy may be too low to inhibit placental thromboxane and vasoconstriction. Proceedings of the 10th World Congress of ISSHP ; 1996 Aug. 4 ; Seattle. 20 Hauth JC, Goldenberg RL, Parker CR Jr, Copper RL, Cutter GR. Maternal serum thromboxane B2 reduction versus pregnancy outcome in a low-dose aspirin trial. Am J Obstet Gynecol 1995 ; 173 : 578-84. 21 Sullivan M, Elder M, de Swiet M. Too little, too late. Am J Obstet Gynecol 1999 ; 181 : 508-9. 22 Bower SJ, Harrington KF, Schuchter K, McGirr C, Campbell S. Prediction of preeclampsia by abnormal uterine Doppler ultrasound and modification by aspirin. Br J Obstet Gynaecol 1996 ; 103 : 625-9. 23 Harrington K, Kurdi W, Aquilina J, England P, Campbell S. A prospective management study of slow-release aspirin in the palliation of uteroplacental insufficiency predicted by uterine artery Doppler at 20 weeks. Ultrasound Obstet Gynecol 2000 ; 15 : 13-8. 24 McCowan LM, Harding J, Roberts A, Barker S, Ford C, Stewart A. Administration of low-dose aspirin to mothers with small for gestational age fetuses and abnormal umbilical Doppler studies to increase birthweight: a randomised double-blind controlled trial. Br J Obstet Gynaecol 1999 ; 106 : 647-51. 25 Harrington K, Carpenter RG, Goldfrad C, Campbell S. Transvaginal Doppler ultrasound of the uteroplacental circulation in the early prediction of preeclampsia and intrauterine growth retardation. Br J Obstet Gynaecol 1997 ; 104 : 674-81. 26 Uzan M. Predictivité du Doppler utérin à 12 semaines. 16es Journées de vélocimétrie sanguine maternelle et fœtale ; mars 2000 ; Paris. 27 Sibai BM, Caritis SN, Thom E, Shaw K, McNellis D. Low-dose aspirin in nulliparous women: safety of continuous epidural block and correlation between bleeding time and maternal-neonatal bleeding complications. National Institute of Child Health and Human Developmental Maternal-Fetal Medicine Network. Am J Obstet Gynecol 1995 ; 172 : 1553-7. 28 Khong TY, De Wolf F, Robertson WB, Brosens I. Inadequate maternal vascular response to placentation in pregnancies complicated by preeclampsia and by small-for-gestational age infants. Br J Obstet Gynaecol 1986 ; 93 : 1049-59. 29 Clarke SW, Mayo G, Price P, Fitzgerald GA. Suppression of thromboxane A2 but not of systemic prostacyclin by controlled-release aspirin. N Engl J Med 1991 ; 325 : 1137-41. 30 Rai R, Cohen H, Dave M, Regan L. Randomised controlled trial of aspirin and aspirin plus heparin in pregnant women with recurrent miscarriage associated with phospholipid antibodies (or antiphospholipid antibodies). BMJ 1997 ; 314 : 253-7. 31 Kutteh WH. Antiphospholipid antibody-associated recurrent pregnancy loss: treatment with heparin and low-dose aspirin is superior to low-dose aspirin alone. Am J Obstet Gynecol 1996 ; 174 : 1584-9. 32 Benifla JL, Tchobroutsky C, Uzan M, Weill BJ, Laumond-Barny S. Predictive value of uterine artery velocity waveforms in pregnancies complicated by systemic lupus erythematous and the antiphospholipid syndrome. Fetal Diagn Ther 1992 ; 7 : 195-202. 33 Hasegawa I, Yamanoto Y, Suzuki M, Murakawa H, Kurabayashi T, Takakuwa K, et al. Prednisolone plus low-dose aspirin improves the implantation rate in women with autoimmune conditions who are undergoing in vitro fertilization. Fertil Steril 1998 ; 70 : 1044-8. 34 Uzan M, Haddad B, Breart G, Uzan S. Utero placental Doppler and aspirin therapy in the prediction and prevention of pregnancy complications Ultrasound Obstet Gynecol 1994 ; 4 : 342-9. 35 Dumont A, Merviel P, Berkane N, Gaudet R, Uzan S. Risk factors in preeclampsia. Press Med 1999 ; 28 : 2189-96. 36 Kurjack A, Kypesic S, Banovic I, Hafner T, Kos M. The study of morphology and circulation of early embryo by three-dimensional ultrasound and power Doppler. J Perinat Med 1999 ; 27 : 145-57. 37 Alouini S, Perrot N, Uzan S, Uzan M. Étude de l'espace intervilleux par Doppler Energy et Doppler couleur au 1er trimestre de la grossesse. Données personnelles. 38 Uzan S. Aspirin and prevention of vascular complications: there are still indications. Ultrasound Obstet Gynecol 2000 ; 15 : 4-6. |
