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Transmission materno-foetale du VIH : traitements préventifs, succes et limites

M Ayoubi , L Connan , J Izopet , C Pasquier , K Sanares , M Thene , T Adam , J Tricoire et A. Berrebi

La transmission materno-fœtale (TMF) du virus de l'immunodéficience humaine (VIH) est la première cause de contamination de l'enfant. Sans traitement, sa fréquence se situe aux alentours de 20 % en France (1).

La simple utilisation de la zidovudine (AZT) au cours de l'essai franco-américain ACTG 076 a permis, à partir de 1994, une réduction des deux tiers du taux de transmission de l'infection (2). Ainsi était lancée, avec succès, l'aire de l'utilisation des médicaments anti- rétroviraux au cours de la grossesse.

Aujourd'hui, grâce à la prise en charge médicamenteuse et obstétricale de la gestation, la TMF du VIH se situe en dessous de 2 % avec l'espoir raisonnable dans les années avenir d'un taux proche de 0. Cependant, des obstacles sont encore à franchir et concernent essentiellement la meilleure connaissance des mécanismes intimes de cette TMF, du passage transplacentaire des antirétroviraux et de leur toxicité réelle à court, moyen et long terme.

La transmission materno- fœtale du VIH :

Si les mécanismes intimes de la TMF du VIH ne sont pas encore bien appréhendés, nos connaissances sont plus précises sur les moments de cette transmission et les facteurs qui l' influencent.

Les moments de la TMF :

70 à 80 % des contaminations fœtales se situent in utero quelques jours avant l'accouchement, en cours de travail et au moment de l'accouchement (3). L'allaitement maternel étant contre-indiqué dans les pays industrialisés, la contamination post-natale y est exceptionnelle. Par contre, dans les pays en voie de développement, l'allaitement maternel est responsable d'une surcontamination de 5 à 15 % (4).

Les facteurs influençant la TMF :

Ils sont au nombre de quatre : les facteurs maternels, fœtaux, obstétricaux et médicamenteux. Nous allons brièvement aborder les deux premiers pour développer de façon plus importante les deux derniers facteurs. 1.2.1. - Les facteurs maternels : Le statut immunologique et virologique de la mère influence grandement la TMF du VIH. Celle-ci est d'autant plus faible que le nombre de lymphocytes CD4 est proche de la normale (> 500/mm3) et la charge virale basse (< 10.000 copies/ml) (5, 6). Cependant, bien que la charge virale soit l'élément pronostic le plus important elle ne peut expliquer à elle seule la TMF. Lors de l'utilisation de l'AZT seul en cours de grossesse, la baisse de la charge virale était modeste comparativement à l'efficacité du traitement (2).

A l'inverse, des cas de transmission ont été rapportés chez des mères ayant un ARN-VIH plasmatique inférieur à 500 copies/ml. Il n'y a donc pas de seuil connu, pour la charge virale, en dessous duquel le risque de transmission est nul (5, 6). Les autres facteurs maternels influençant la TMF du VIH sont l'âge de la mère (> 35 ans), un stade clinique faisant entrer la patiente dans un stade SIDA (groupe C de la classification clinique du CDC), le type de VIH (le VIH-2 se transmettant beaucoup moins de la mère à l'enfant), la grande prématurité (< 34 semaines d'aménorrhée) (SA), les manœuvres au cours de la grossesse (amniocentèse, amnioscopie), les choriamniotites et la rupture prolongée de la poche des eaux (5, 7-9). Par contre, le risque n'est pas influencé par le mode de contamination de la mère, sa parité ou son origine ethnique (7-9).

Le rôle de la co-infection avec le virus de l'hépatite C reste discuté (10). 1.1.2. - Les facteurs fœtaux : Les marqueurs génétiques du fœtus semblent influencer sa contamination par le VIH. Les études sur l'haplo-type HLA n'ont pas été concluantes. Par contre, les enfants présentant une délétion hétérozygote delta 32 pour le récepteur de chémokine CCR5 ne sont pas protégés contre l'infection (11). La délétion homozygote est trop exceptionnelle pour être étudiée. En revanche, ces mêmes enfants présentent une évolution plus lente de leur maladie (11).

La prevention medicamenteuse

Ce sont les antirétroviraux qui ont réellement permis une franche diminution de la TMF du VIH.

Le protocole ACTG 076 :

En 1993 débutait une étude franco-américaine visant à évaluer l'efficacité et la tolérance de l'AZT contre placebo chez des femmes enceintes ayant eu moins de 6 mois de traitement antirétroviral et un taux de CD4 > 200/mm3. Le traitement consistait en la prise soit de placebo, soit d'AZT à la dose de 500 mg/j après la 15ème SA, au cours du travail en intraveineux puis chez le nouveau-né pendant 6 semaines. Les résultats ont été franchement en faveur de l'AZT avec 8,3 % de TMF versus 25,5 % pour le placebo (2).

Dès 1994, aux Etats-Unis comme en France, les services de santé recommandaient à toutes les femmes enceintes l'utilisation de l'AZT selon les modalités du protocole ACTG 076 (12). Les mécanismes d'action de la zidovudine sur la TMF du VIH ne sont pas encore clairement élucidés. Son effet sur la charge virale est modeste et ne peut expliquer à lui seul la différence entre les taux de transmission (2, 13). Il s'agit pourtant d'un progrès considérable, pas seulement en obstétrique mais aussi dans tous les domaines de la lutte contre le VIH, puisque c'est la première fois qu'était clairement démontrée la possibilité d'une prévention efficace contre ce virus dans l'espèce humaine.

Les protocoles courts :

Les études menées aux Etat Unis et surtout dans les pays en voie de développement montrent une efficacité certaine des traitements courts dans la prévention de la TMF du VIH. L'administration en fin de grossesse, en cours de travail ou même uniquement chez le nouveau-né d'un antirétroviral est intéressante dans les régions économiquement faibles, chez les patientes non suivies au cours de la grossesse et lorsque le diagnostic d'infection au VIH est tardif. Une étude rétrospective de New York a observé le taux de transmission du VIH chez 939 enfants en fonction des différents modes d'administration de l'AZT (14). La TMF était de 6,1 % quand le traitement était débuté avant l'accouchement, de 10 % lorsqu'il était commencé au cours de l'accouchement, de 9,3 % lorsque l'AZT était administrée au cours des 48 premières heures de vie et de 18,4 % si le traitement n'était débuté que 3 jours ou plus après l'accouchement.

En l'absence de traitement, le taux de transmission était de 26,6 %. Une autre étude menée en Thaïlande, en double aveugle contre placebo, a évalué l'efficacité de l'AZT administré à la dose de 300 mg deux fois par jour à partir du début du travail (15). 993 patientes ont été inclues. Le taux de TMF du VIH a été de 9,4 % chez des mères traitées contre 18,9 % chez celles sous placebo. Dans 80 % des cas, l'efficacité du traitement a été expliquée par la baisse de la charge virale. Plus récemment, en Ouganda, une étude randomisée a comparé l'efficacité de la névirapine (200 mg en début de travail et 2 mg/kg au cours des 72 premières heures de vie) et de l'AZT (600 mg en début de travail, 300 mg toutes les 3 heures en cours de travail et 4 mg/kg 2 fois par jour pendant les 7 premiers jours de vie) (16).

Le taux de transmission pour les mères sous névirapine était de 13,1 % et pour celles sous AZT de 25,1 %. Ces résultats sont d'autant plus intéressants que le traitement par la névirapine revient moins cher (environ 30 F par accouchée) et que sa demi-vie est longue (environ 7 jours). D'autres études, menées en Cote d'Ivoire et au Burkina Faso, rapportent des résultats tout à fait comparables (17, 18).

Les associations thérapeutiques

Les traitements courts sont donc, incontestablement, efficaces sur la TMF du VIH. Cependant, ils le sont moins que les traitements longs et il est logique de penser qu'en associant des antirétroviraux, capables de faire chuter de façon très importante la charge virale au cours des dernières semaines de la grossesse, cette efficacité sera d'autant plus grande. La tolérance et l'efficacité d'une bithérapie zidovudine- lamivudine (AZT-3TC) a été étudié chez 440 femmes enceintes ayant eu un traitement complet à partir de la 32ème SA dans le cadre de l'Etude Périnatale Française. L'analyse des 200 premiers cas a montré un taux de TMF de 2,6 % (19). Les résultats définitif (non publiés) sont de 1,8 %.

Cependant, 2 cas mortels liés à des anomalies mitochondriales chez l'enfant ont également été observés dans cette étude. La toxicité des antirétroviraux, qui semblait se limiter à une anémie réversible avec l'AZT (2), paraît en réalité plus importante et potentialisée par l'association de plusieurs inhibiteurs nucléosidiques (20). L'utilisation des antiprotéases est de plus en plus fréquente en cours de grossesse et certaines données préliminaires ont été publiées et concernent environ 200 patientes (21-25). Cette famille d'antirétroviraux semblerait augmenter le taux de prématurité qui serait compris entre 20 et 35 % (22, 23-25).

Cependant, cet effet indésirable doit être confirmé par d'autres études car on connaît le caractère très multifactoriel de la prématurité (mauvaises conditions socio-économiques, suivis insuffisants, toxicomanie, etc.) (26). Quoi qu'il en soit, la plupart de ces femmes sous antiprotéases auraient une charge virale faible ou indétectable et il n'y aurait aucun cas de TMF du VIH.

Certains antirétroviraux sont déconseillés en cours de grossesse malgré l'absence d'effet tératogène ou mutogène démontrés dans l'espèce humaine aux doses habituellement indiquées. La zalcitabine (DDC) chez l’animal à des doses très importantes (400 mg/kg/J soit 15000 fois la dose thérapeutique humaine chez la souris et > 2000 mg/kg/J chez la rate) est responsable d'une augmentation du taux de fœtus malformés (27). La stavudine (D4T) chez l’animal, également à des doses élevées (200 fois la dose thérapeutique humaine chez la ratte), provoque une élévation du taux de morts néonatales et d'anomalies squelettiques (27). La D4T est également clairement mutagène sur les lymphocytes humains (27).

L'éfavirenz administré chez 13 guenons gestantes a été tenu comme responsable de 3 malformations : un singe avait un bec de lièvre, un autre une microphtalmie et un troisième une anencéphalie (28). Cependant, il n'est pas du tout sûr que l'utilisation de ces trois antirétroviraux soit réellement dangereuse pour le fœtus humain. L'AZT, qui est le produit le plus anciennement connu et largement employé chez la femme enceinte, est susceptible d'engendrer des anomalies mitochondriales (20), des cardiomyopathies (20, 29), des cancers et des cassures chromosomiques (12). De la même manière la névirapine, fréquemment employée en cours de grossesse, est très voisine de l'éfavirenz.

La prévention obstétricale

Il est possible, également, de réduire la TMF du VIH en adoptant certaines pratiques obstétricales guidée par les connaissances acquises sur cette infection. Une réduction du nombre d'enfants contaminés, modeste mais importante à considérer, est démontrée en évitant les ruptures prolongées de la poche des eaux, les amnioscopies, les électrodes au scalp du fœtus et les accouchements interventionnels par voie basse (8). Mais c'est incontestablement la césarienne prophylactique qui a le rôle préventif le plus important. Cependant, son utilité réelle reste discutée.

Une méta-analyse portant sur 8533 patientes compare le taux de transmission du VIH à l'enfant après l'accouchement par voie basse et après une césarienne programmée avant tout début de travail (30). Cette étude a montré une diminution d'environ 50 % de la TMF pour les femmes césarisées. Chez celles qui sont traitées par AZT, le taux de transmission était de 2 % dans le bras césarienne contre 7,3 % dans le bras voie basse. Dans la Cohorte Périnatale Française, pour les patientes traitées par AZT le taux de TMF du VIH était de 0,8 % chez les femmes césarisées contre 6,6 % chez les femmes accouchant par voie basse (31).

À la suite de ces études, plusieurs pays dont la France et les Etats-Unis ont émis des recommandations en faveur d'une césarienne systématique à la 38ème SA (32,33). Cependant, cette recommandation n'est pas approuvée par tous les obstétriciens (34). On peut estimer que le rapport bénéfice/risque de la césarienne prophylactique est favorable en cas de traitement par AZT seul et chez les femmes non traitées ou dont le traitement n'a pas permis une nette diminution de la charge virale.

Seulement, c'est chez les femmes immunodéprimées que le risque d'une césarienne est le plus grand. Par contre, chez les femmes sous traitement hautement actif, associant deux ou trois antirétroviraux, il est probable que ce rapport bénéfice/risque s'inverse. Seul le souci d'une éventuelle toxicité des médicaments anti-VIH peut actuellement faire pencher la balance vers la césarienne en limitant le traitement à l'AZT seul. Il est donc essentiel, aujourd'hui, d' évaluer de façon précise la réelle fréquence et gravité de ces effets toxiques (en particulier les anomalies mitochondriales) tout en sachant que l'AZT seul peut, lui aussi, être toxique même administré uniquement après l'accouchement chez le nouveau-né (20, 35, 36).

Conclusion

Nous avons toutes les raisons de penser que dans les mois ou années à venir, la prise en charge spécialisée des grossesses survenant chez les femmes séropositives fera encore baisser le risque de la TMF du VIH. Ceci sera possible lorsqu' on pourra utiliser des associations antirétrovirales puissantes, rendant la charge virale indétectable et sans toxicité importante pour le fœtus. Une de voies de recherche actuelle est l'utilisation de l'AZT avec un ou deux médicaments anti-VIH ne passant pas ou peu le placenta, donc sans effet indésirable pour l'enfant. Ces associations permettraient, également, un accouchement par voie basse certainement préférable pour la patiente et le personnel soignant.

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  1. 1 Fédération de Gynécologie-Obstétrique - CHU La Grave - 31052 TOULOUSE CEDEX 2 Fédération de Gynécologie-Obstétrique - Hôpital Sud - BP 185 - 38042 GRENOBLE CEDEX 09 3 Service de Néonatologie - Hôpital des Enfants - BP 3119 - 31026 TOULOUSE CEDEX 3 4 Service de virologie - CHU Purpan - 31059 TOULOUSE CEDEX