Vraie et fausse contre-indication du THS dans les troubles métaboliques

H. Rozenbaum

Une confusion entre les propriétés des estrogènes de synthèse, ethinyl estradiol (e.e.) essentiellement, et les estrogènes naturels, 17 b estradiol (E2) principalement, explique pourquoi certaines affections métaboliques sont parfois considérées, à tort, comme une contre-indication au traitement hormonal substitutif (THS). La possibilité d'utiliser, dans certains cas, la voie cutanée permet de restreindre encore le nombre de contre-indications du THS.

Obésité

Un excès pondéral est trop souvent encore considéré comme une contre-indication relative à l'hormonothérapie substitutive, un indice de poids corporel supérieur à 50 % de la normale constituant pour certains une contre-indication absolue.

En réalité, de nombreux travaux relativement récents permettent d'envisager le problème sous un jour sensiblement différent.

L'obésité, facteur de risque vasculaire

L'obésité constitue un facteur de risque :

- de maladies cardio-vasculaires, notamment par l'insulino-résistance induite par l'affection ;

- et de thrombose veineuse.

Retentissement de l'obésité sur les facteurs de risque cardio-vasculaire

L'indice de poids corporel s'élève en moyenne avec l'âge chez la femme : 0,8 kg/an entre 42 et 50 ans (25) ; d'autre part, il se produit après la ménopause une modification de la répartition du tissus adipeux : répartition plus "androïde" avec aug des lipides au niveau des adipocytes intra-abdominaux, essentiellement mésentériques, et diminution de la lipogénèse des adipocytes fessiers et fémoraux (2).

Ces phénomènes résultent d'une diminution de la masse musculaire, responsable d'une diminution du métabolisme de repos, d'une modification des habitudes alimentaires : alimentation plus riche en glucides et plus pauvre en protéines, et de la carence estrogénique influant sur plusieurs facteurs de risque cardio-vasculaire : augmentation des résistances à l'insuline avec anomalies du métabolisme glucidique, élévation du cholestérol et des triglycérides, élévation de la T.A.

On insiste en particulier actuellement sur le rôle pathogène joué par les graisses abdominales contrairement au tissu adipeux fessier et fémoral (20-23), c'est-à-dire gynoïde. Le tissu adipeux mésentérique semble responsable d'une libération d'acides gras libres atteignant le foie par la veine morte. Il en résulte une hypertriglycéridémie et une insulinorésistance.

THS et poids

Un THS n'expose pas à un risque de prise pondérale à condition :

- de ne pas utiliser une posologie excessive d'estrogènes,

- d'avoir recours à des progestatifs non anabolisants, c'est-à-dire dénués d'effet métabolique défavorable.

La prise d'estrogènes, aux doses habituellement préconisées en hormonothérapie substitutive ne provoque pas d'élévation de poids. Kaye et coll. (3) notent un index de poids corporel supérieur chez les femmes non-traitées : 27,3 kg/m2 contre 26,6 ainsi qu'un rapport périmètre taille/périmètre hanches supérieur chez les premières

Wallace et coll. (24) observent un indice de Quetelet (rapport poids/hauteur) plus faible chez les femmes ménopausées traitées par estrogènes.

Hassager et Christiansen (11) constatent que la prise séquentielle de 2 mg de valérate d'E2 + 1 mg d'ac. de cyprotérone ou de 0,6 mg d'E2 par voie percutanée s'accompagne, par rapport aux femmes traitées par placebo, de graisse au niveau de l'avant-bras, de masse grasse totale, de poids et d'épaisseur du pli cutané moins élevées, les masses maigres demeurant inchangées.

L'étude PEPI (Post menopausal Estrogen / Progestin Intervention) (26)constitue la 1ère étude prospective randomisée en double insu comparant le devenir de certains facteurs de risque cardio-vasculaire chez 875 femmes ménopausées, recrutées dans 7 centres et réparties en 5 groupes :

. placebo,

. 0,625 mg d'estrogènes conjugués en continu + 10 mg MPA de J1 à J12,

. " " " " + 2,5 MPA en continu,

. " " " " + 200 mg de progestérone

micronisée de J1 à J12,

. " " " " seuls.

Concernant les relations entre poids et THS, ses conclusion sont claires :

- le poids s'est élevé dans tous les groupes ; mais cette élévation a été significativement plus importante dans le groupe placebo : + 1,3 kg au 36e mois, que chez les femmes recevant des estrogènes seuls: + 0,7 Kg au 36e mois.

L'effet des estrogènes sur la répartition des masses grasses de la femme ménopausée apparaît bénéfique :

- la lipogénèse fémorale est restaurée tandis que la lipolyse abdominale est à nouveau active. La lipogénèse abdominale est freinée ainsi que la lipolyse fémorale. Beaucoup d'auteurs considèrent que les estrogènes ont un effet cérébral direct "sérotonine like" par effet inhibiteur de la mono-amino oxydase (IMAO). Cet effet antidépresseur physiologique pourrait, à l'instar de certaines molécules de synthèse sérotoninergiques utilisées en thérapeutique psychiatrique et nutritionnelle, induire une perte de poids.

Les estrogènes, par leur effet régulateur sur la répartition des masses grasses chez la femme permettent ainsi de diminuer un certain nombre de facteurs de risque cardio-vasculaire.

L'obésité, facteur de risque de cancer de l'endomètre

Parmi les enzymes contenus dans le tissu adipeux le rôle de l'aromatase apparaît prépondérant. L'activité de cet enzyme, qui transforme testostérone en estradiol et androsténedione en estrone, augmente avec l'âge et avec le poids, les taux de conversion passant de 0,7 à 13 %. Ainsi l'imprégnation estrogénique des femmes en excès pondéral, si elle les met relativement à l'abri des manifestations fonctionnelles et de l'ostéoporose, les expose particulièrement au risque de cancer de l'endomètre.

C'est ce qu'a démontré la quasi-totalité des études statistiques avec cependant des variations de 12 à 80 % selon les publications et surtout selon les critères retenus pour définir l'obésité. Les études du groupe de Boston aboutissent à un risque relatif de 1,9.

Un THS comportant une séquence progestative adéquate, c'est-à-dire 10 jours au minimum pour une durée totale de 21 jours, 12 jours ou plus pour une estrogénothérapie plus prolongée, permet un effet préventif vis-à-vis de l'hyperplasie de l'endomètre, état parfois précurseur du cancer de l'endomètre (22).

En conclusion

la prescription d'estrogènes n'apparaît pas contre-indiquée chez la femme ménopausée obèse à condition :

- de dépister soigneusement un éventuel cancer du sein ou de l'endomètre, pour lequel l'obésité pourrait constituer un facteur favorisant ;

- d'utiliser la voie cutanée pour les estrogènes s'il existe des risques de thrombose ;

- d'associer un progestatif de synthèse dénué d'effet androgénique et anabolisant. En pratique les 19 norstéroïdes androgéniques sont, ici plus qu'ailleurs à proscrire.

Perturbations du métabolisme des glucides ; insulinorésistance ; diabète.

Effets de la ménopause

La ménopause induit une hyperinsulinisme, ce dernier intervenant à son tour pour provoquer d'autres altérations métaboliques et augmenter le risque cardio-vasculaire.

Effets du THS

Effets des estrogènes :

Il importe, ici encore, de ne pas effectuer de confusion avec les effets des stéroïdes synthétiques utilisés en contraception orale, qui tendent à provoquer une détérioration de la tolérance glucidique, phénomène dépendant à la fois de la posologie utilisée et de l'androgénicité du progestatif de synthèse.

Les altérations observées in vitro sur les cultures d'îlots de Langerhans d'animaux ovariectomisés : réduction de la cellularité et du contenu insulinique, sont corrigées par l'E2 et la progestérone. L'E2 stimule la sécrétion insulinique d'îlots de Langerhans provenant d'animaux traités.

Chez la femme les travaux étudiant les relations entre THS et métabolisme hydrocarboné ont initialement donnés des résultats contradictoires. Ce fait provient de la diversité des molécules utilisées et surtout de leur posologie.

Le travail de Lindheim et coll. (1993) (16) a permis de mieux comprendre les résultats contradictoires précédemment publiés avec les estrogènes conjugués. Ces auteurs observent en effet, en utilisant un test de tolérance à l'insuline, un effet bimodal de ces estrogènes :

. à la dose de 0,625 mg/j. la sensibilité à l'insuline est améliorée de 25 % ;

. en revanche, à la posologie de 1,25 mg/j. l'insulinorésistance est majorée de 24 %.

Quelle que soit sa voie d'administration (3), le 17 b E2 provoque une amélioration de la tolérance au glucose. Ce fait est observé aussi bien chez les femmes ménopausées normales que chez les diabétiques insulino-dépendantes.

Luotala et coll. (1986) (17) observent au 6ème mois de traitement par 17 b E2 une tolérance hydrocarbonée améliorée chez les femmes ménopausées ayant auparavant une diminution de la tolérance aux glucides. Lors de cette même étude, les estrogènes n'ont induit aucune modification chez les femmes préalablement diabétiques.

Par voie cutanée, des effets bénéfiques de l'E2 ont également été observés : diminution de l'insulinémie à jeun et après hyperglycémie provoquée per os, élévation de la clairance de l'insuline. Plusieurs auteurs n'ont pas observé d'effets délétères du THS chez les femmes souffrant de diabète non insulino-dépendant. Andersson et coll. (1997) (1) lors d'une étude en double insu contre placebo observent une amélioration des profils lipidiques et glucidiques et une réduction de l'hyperandrogénie chez 25 femmes traitées par 2 mg d'E2 per os.

Effets des progestatifs :

Les 19 norstéroïdes sont susceptibles d'induire des perturbations du métabolisme glucidique. Celles-ci s'observent même avec des doses très faibles

La progestérone naturelle et son isomère, la dydrogestérone, n'induisent pas d'effets délétères (7-8). Il en est de même de la plupart des dérivés prégnanes, à l'exception du MPA à fortes doses. Les norprégnanes n'ont pas non plus d'effets délétères sur le métabolisme des glucides.

Perturbations du métabolisme des lipides

Un certain nombre d'accidents vasculaires observés pendant la prise de contraceptifs oraux ayant été attribués à une hypercholestérolémie, les hyperlipidémies figurent parmi les "contre-indications relatives" des estrogènes per os.

Effets de la ménopause (21)

La carence estrogénique de la ménopause induit des altérations des lipides susceptibles d'augmenter le risque cardio-vasculaire :

- élévation des fractions athérogènes : cholestérol total, LDL cholestérol et plus particulièrement LDL de petites tailles considérées comme particulièrement athérogènes, apoprotéine B, triglycérides ;

- diminution légère des fractions anti-athérogènes : HDL cholestérol et apoprotéine A1.

Effets du THS (21)

Il ressort de la majorité des études publiées sur ce sujet que le THS induit un effet considéré comme bénéfique sur les fractions lipidiques plasmatiques, même si la part attribuée à ces modifications a diminué au profit des effets directs des estrogènes sur les artères.

Toutefois, des différences notables sont observées en fonction :

- de la nature, de la posologie et de la voie d'administration des estrogènes ;

- de la nature et de la posologie du progestatif de synthèse éventuellement associé aux estrogènes.

Per os, les estrogènes

- diminuent :

. de 4 à 9 % le taux du CT,

. de 6 à 16 % le taux du CLDL ;

- élèvent de 8 à 15 % le taux du CHDL, cette élévation portant plus particulièrement sur le CHDL2 ;

- élèvent les taux de l'apo A1 et diminuent celui de l'apo B.

- élèvent légèrement le taux des triglycérides.

Par voie cutanée,

es résultats paraissent discordants. Les modifications constatées sur le cholestérol et sur ses fractions sont plus discrètes que par voie orale, et plus longues à se manifester ;

- le taux des triglycérides ne se modifie pas ou diminue légèrement.

Estrogènes + progestatifs de synthèse (PS)

Les modifications observées seront fonction de la nature et de la dose du PS utilisé:

- effets défavorables avec les 19 norstéroïdes androgéniques,

- pas d'effet avec la progestérone naturelle, la dydrogestérone et les dérivés prégnanes ou norprégnanes.

L'étude PEPI (26), citée plus haut, a permis sur une durée de 3 ans de mettre en évidence les effets bénéfiques du THS par rapport à un placebo. Elle a aussi démontré la supériorité de la progestérone par rapport au MPA sur le profil lipidique des femmes traitées (cf fig.)

Conclusion

On attribue aux modifications des lipides plasmatiques une part relativement importante de l'effet protecteur conféré par l'hormonothérapie substitutive aux femmes ménopausées vis-à-vis du risque cardio-vasculaire.

Une hyperlipidémie ou une hypercholestérolémie ne constituent nullement une contre-indication à une hormonothérapie substitutive à condition d'observer un choix judicieux des molécules utilisées :

- les estrogènes per os sont utilisables en cas d'hypercholestérolémie ; ils induisent au contraire un effet bénéfique dans l'hypercholestérolémie pure de type II A en diminuant légèrement le LDL cholestérol et en augmentant discrètement le HDL cholestérol ;

- les estrogènes par voie cutanée seront utilisés en cas d'hypertriglycéridémie.

Dans tous les cas, il importera d'associer un progestatif de synthèse non androgénique, c'est-à-dire dénué d'effet défavorable sur les lipides.

Tabagisme

Un tabagisme avéré constitue une contre-indication désormais classique à la prescription d'un contraceptif oral chez une femme de plus de 35-40 ans, en raison de l'effet multiplicateur observé entre tabac et contraception orale vis-à-vis du risque d'accident cardio-vasculaire (c.v.)

L'utilisation d'estrogènes à la ménopause induisant un effet protecteur vis-à-vis du risque c.v., le problème se pose en termes totalement différents : un tabagisme ne constitue pas une contre-indication à une hormonothérapie substitutive mais peut être au contraire une indication supplémentaire. Mais le tabac pourrait modifier le métabolisme hépatique des estrogènes, impliquant des modalités thérapeutiques modulées chez les fumeuses.

Tabac et âge de la ménopause

Le tabagisme accélère de 18 mois en moyenne l'âge d'apparition de la ménopause.

Un certain nombre d'études épidémiologiques ont abouti à la conclusion que l'usage du tabac diminuait le risque de cancer de l'endomètre et augmentait celui de l'ostéoporose. Ces faits résultent probablement des modifications des sécrétions hormonales observées chez les femmes ménopausées fumeuses.

Initialement, certains auteurs avaient attribué à une hypoestrogénie le fait que les femmes ménopausées, fumeuses, étaient plus exposées au risque d'ostéoporose et moins à celui de cancer de l'endomètre.

Des études ultérieures (4-5) ont permis de démontrer que les taux plasmatiques d'estrone et d'estradiol n'étaient pas sensiblement différents entre fumeuses et non fumeuses : les taux de base de ces hormones sont légèrement plus bas chez les fumeuses et s'abaissent après qu'elles aient fumé 5 cigarettes, mais les différences ne sont pas significatives par rapport aux non fumeuses.

En revanche, les taux des hormones surrénaliennes : androsténedione, sulfate de déshydroépiandrostérone et cortisol sont plus élevés. Pour le cortisol, les taux de base n'apparaissent pas sensiblement différents mais des valeurs nettement plus élevées sont constatées dans le courant de la journée chez les fumeuses.

On sait qu'à la ménopause, la majeure partie de l'estrone provient de la conversion périphérique de l'andosténedione. Une diminution de l'activité de l'aromatase induite par la nicotine permet d'expliquer pourquoi l'élévation de l'androsténedione observée chez les fumeuses ne provoque pas d'augmentation de synthèse de l'estrone.

Tabac et biodisponibilité des estrogènes lors du THS

Le tabagisme chronique stimule les fonctions enzymatiques des microsomes hépatiques, provoquant ainsi un métabolisme accéléré de certains médicaments.

En ce qui concerne les estrogènes, les modifications induites semblent discrètes :

- Jensen et coll. (12-13) ont observé des taux plasmatiques d'E1 plus bas chez les femmes fumeuses que chez les non fumeuses traitées par 2 mg de 17 b E2 per os, alors qu'aucune différence significative n'était constatée entre fumeuses et non fumeuses traitées par voie cutanée ;

- Cassidenti et coll. (5) n'observent pas de différence signicative des taux plasmatiques d'E1 et d'E2 entre fumeuses et non fumeuses traitées par 1 ou 2 mg d'E2 per os ; toutefois le taux d'E2 libre était nettement plus bas chez les fumeuses et le taux de sulfate d'estrone était nettement plus élevé, tout au moins chez les fumeuses prenant 2 mg d'E2/j. La capacité de la SBP était également augmentée chez les fumeuses, ce qui explique les taux plus bas d'E2 libre.

Le métabolisme des estrogènes administrés per os apparaît donc modifié par le tabac.

- rappelons également le travail de Michnovicz et coll. (18), effectué chez des femmes réglées mettant en évidence un net effet inducteur du tabac vis-à-vis de la 2-hydroxylation du 17 b E2 endogène, c'est-à-dire favorisant le catabolisme de l'E2 vers les catéchol-estrogènes, réduisant ainsi la quantité d'hormone active disponible pour les tissus cibles. Il se pourrait que ce phénomène se produise également vis-à-vis des estrogènes administrés en thérapeutique.

Tabagisme et traitement de la ménopause

Les modifications de la pharmacocinétique des estrogènes induites par le tabac, même si elles apparaissent discrètes, semblent retentir sur les effets attendus d'une hormonothérapie substitutive.

Ainsi Jensen et Christiansen (12) observent, en comparant des femmes ménopausées traitées pendant 2 ans par 2 mg d'E2 per os ou 3 mg d'E2 per cutanés :

- une diminution du cholestérol et de sa fraction LDL plus nette chez les femmes traitées par voie cutanée que chez les fumeuses utilisant la voie orale ;

- une densité osseuse moins bonne chez les femmes fumeuses traitées per os que chez les non fumeuses ou celles, fumeuses ou non, traitées par voie cutanée.

Ces travaux demandent, bien entendu, confirmation. On peut toutefois en tirer d'ores et déjà un certain nombre de conclusions.

Conclusions

Contrairement aux faits observés chez les utilisatrices de contraceptifs oraux, un tabagisme constitue une indication supplémentaire à prescrire une hormonothérapie substitutive, et cela pour deux raisons :

- les femmes fumeuses sont ménopausées plus tôt et par conséquent plus exposées aux complications de la ménopause ;

- le tabac augmente le risque d'ostéoporose et d'affection vasculaire spontanément observé après la ménopause.

Le seul problème pratique concerne la modalité du traitement : vaut-il mieux recourir à la voie cutanée pour éviter le métabolisme accéléré des estrogènes pris per os chez les fumeuses ? Ou suffit-il de prescrire une posologie d'estrogènes per os un peu plus élevée si la femme fume ?

En pratique, la discrétion de l'impact du tabagisme sur le métabolisme des estrogènes ne justifie pas le recours systématique à la voie cutanée. Un traitement per os reste tout-à-fait possible.

Anomalies de la coagulation

Le risque de thrombose veineuse est légèrement augmenté chez les femmes sous THS (6-10-14). Un certain nombre d'anomalies de la coagulation et de facteurs de risque pouvant favoriser une thrombose chez une femme sous estrogènes ont été identifiées :

- déficit en anti-thrombine III, protéine C ou protéine S ;

- résistance à la protéine C activée ;

- anticoagulant circulant (de type anti-phospholipide) (cf tableau).

Aussi, en cas d'antécédent personnel ou familial d'accident thrombo-embolique non explicable par un facteur déclenchant précis, un bilan de la coagulation est-il souhaitable avant toute décision

La détection d'une anomalie conduit le plus souvent à déconseiller tout THS et à proposer une enquête familiale.

En l'absence d'anomalie, les estrogènes par voie cutanée pourront être envisagés mais en pesant les avantages et les inconvénients d'une telle prescription au cas par cas, et en tenant compte des autres facteurs de risque de thrombose connus, au 1er rang desquels l'obésité, le tabagisme et l'HTA (9)

Conclusion

Certaines perturbations métaboliques constituent plutôt une indication qu'une contre-indication au THS.

C'est le cas de l'hypercholestérolémie et du tabagisme. Le diabète ne doit plus être considéré comme une contre-indication au THS, mais le choix du progestatif apparaît ici particulièrement important. Enfin l'existence d'une anomalie d'un facteur de la coagulation demeure, sauf exception, une contre-indication au THS.

Modification du cholestérol total

Le cholestérol total a diminué dans tous les groupes traités, mais cette diminution n'est significative que dans les groupes recevant estrogènes + MPA, probablement parce que le HDL cholestérol s'élève moins dans ces groupes.

Le taux du HDL cholestérol a augmenté dans tous les groupes traités par rapport au groupe placebo ; cette élévation a été significativement plus importante chez les femmes traitées par estrogènes seuls ou + progestérone que chez celles recevant estrogènes + MPA.

Fréquence estimée des différentes anomalies chez les patientes victimes de maladie thromboembolique :

. Déficits congénitaux en :

ATIII = 2 à 4 %, Protéine C = 4 à 6 %, Protéine S = 2 à 5 %

. Résistance à la protéine C activée = 15 à 20 %

. Anticoagulant circulant = 5 %

Taux induisant une augmentation du risque :

. AT III < 80 %

. Protéine C < 70 %

. Protéine S < 70 %

. Résistance à la protéine C activée : rapport < 2,2 (avec mutation du facteur V).

d'après CONARD J. J.T.A. 1999 - 23/11/98

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