Les phyto-estrogènes

H. Rozenbaum

On désigne par phyto-estrogènes des nutriments d'origine végétale de structure non stéroïdienne et capables de se fixer sur le récepteur des estrogènes. Ces produits possèdent des activités agonistes et/ou antagonistes des estrogènes, en fonction de leur concentration, des taux de stéroïdes sexuels endogènes et de l'organe cible concerné. Toutefois, un certain nombre de leurs propriétés semble résulter de mécanisme n'impliquant pas une fixation au récepteur des estrogènes.

L'intérêt actuellement porté aux phyto-estrogènes provient de diverses constatations épidémiologiques mettant en évidence des différences entre populations asiatiques et occidentales concernant la pathologie cardio-vasculaire et certains cancers.

Si les données de la littérature sur les phyto-estrogènes sont relativement abondantes, aucune demande d'Autorisation de Mise sur le Marché n'a été déposée à ce jour. Ainsi, il n'existe pas d'études permettant de définir avec précision les indications et les contre-indications des phyto-estrogènes... qui sont en vente libre, c'est-à-dire délivrés sans ordonnance.

Classification

Les phyto-estrogènes sont divisés en 3 catégories principales : les isoflavones, les lignanes et les coumestanes.

Isoflavones

Les isoflavones sont présents dans les légumineuses : graines de soja essentiellement, plus accessoirement lentilles, pois. Ils possèdent tous une structure diphénolique ; les principaux composés sont la génistéine, la daidzéine et, plus accessoirement, la glycitérine, la biochanine A et la formononetine.

Lignanes

On les retrouve dans diverses céréales : graines de lin, son, seigle, sarrazin, millet, soja, avoine et orge, par ordre décroissant, ainsi que dans les fruits, certains légumes et les baies mais en faible quantité. Ce sont les graines de lin qui en contiennent le plus.

Les lignanes possèdent tous un squelette 2, 3 - dibenzylbutane ; les principaux composés sont l'entérodiol et l'entérolactone. Ces molécules proviennent respectivement de 2 glucuronides végétaux : le secoisolariciresimol et le matairésinol. L'entérodiol est rapidement hydrolysé en entérolactone par la flore intestinale.

Coumestanes

Essentiellement représenté par le coumestrol, présent dans les luzernes utilisées en alimentation animale. L'être humain n'est pas théoriquement susceptible d'aborder ces produits ; cependant, le soja mal entreposé pourrait en produire. Le coumestrol est le plus puissant des phyto-estrogènes, son affinité pour le récepteur bêtades estrogènes étant supérieure à celle de l'estradiol (E2).

Variétés des produits utilisés

Il exite une grande variété de produits utilisés, ce qui peut éventuellement expliquer l'aspect parfois contradictoire des études publiées (cf infra). D'autre part, le soja, aussi bien que les protéines de soja, contiennent des isoflavones mais également d'autres composés phyto-chimiques.

Pharmacologie

La puissance de certains phyto-estrogènes a été déterminée : - par des études biologiques sur des cellules en culture : comparativement à une valeur arbitraire de 100 pour l'E2, celle du coumestrol est de 0,202, de la génisteine de 0,084 et de la daidzéine de 0,013 ; - par des études d'affinité vis-à-vis des récepteurs de l'E2 ; dans l'ensemble, les phyto-estrogènes se caractérisent par : . une affinité nettement plus réduite que celle de l'E2 (à l'exception de l'affinité du coumestrol pour le récepteur ß, qui est supérieure) ; . une affinité plus importante pour le récepteur ß que pour l'alpha

Mécanismes d'action

Outre l'activité sélective de certains phyto-estrogènes pour le récepteur bêtades estrogènes, divers autres mécanismes d'action pourraient expliquer certaines propriétés de ces produits, notamment en ce qui concerne la cancérogénèse : - inhibition des phosphorylations des résidus tyrosines - induction de la différenciation cellulaire - inhibition des topo-isomérases de l'ADN et de la croissance cellulaire - inhibition du cycle cellulaire - induction de l'apoptose - inhibition de l'angiogénèse - effet anti-oxydatif

Soulignons pour conclure qu'aucun des effets ci-dessus n'a été réellement démontré in vivo.

Métabolisme

Les phyto-estrogènes absorbés ne sont pas directement actifs, car glycosylés pour la plupart ou sous forme de précurseurs. Après passage dans les voies biliaires, les bactéries intestinales hydrolysent le pont glycosidique des phyto-estrogènes qui peuvent alors être réabsorbés dans le tube digestif. La biodisponibilité des phyto-estrogènes est donc dépendante de la flore intestinale, de la prise éventuelle d'antibiotiques, de laxatifs, ou de la teneur des aliments en fibre, alcool, fruits, etc... Ces faits expliquent les variations individuelles importantes d'absorption observées d'un sujet à l'autre, ainsi que selon le sexe.

Effets biologiques

Effets sur le cycle menstruel

Le cycle menstruel des japonaises et des chinoises dure 2 à 3 jours de plus que celui des occidentales. Mais les travaux publiés sur les effets des phyto-estrogènes apparaissent contradictoires : allongement du cycle et retard de la survenue du pic préovulatoire de LH et de FSH pour certains, pas d'effet pour d'autres. Citons à ce propos les travaux de Duncan et coll. portant sur 14 femmes divisées en 3 groupes : pas d'isoflavones, quantités faibles : 64 mg, correspondant à la consommation moyenne en Asie, et quantités élevées : 128 mg, pendant 3 cycles.

Aucune modification du cycle menstruel n'a été observée malgré une légère diminution des pics de FSH et de LH. Les taux d'E2, de P, de Delta4 androsténedione et de SBP n'ont pas non plus été modifiés.

Effets sur les troubles vaso-moteurs du climatère

La fréquence des bouffées de chaleur est de 80 % en moyenne en occident contre 20 % en Chine, pays où les femmes consomment du soja en quantité.

Mais les résultats publiés lors d'études ouvertes ou randomisées sur les effets des phyto-estrogènes sont divergents, reflétant peut être la diversité des produits et des posologies utilisés.

Diminution des bouffées de chaleur pour certains allant jusqu'à 30 à 45 %, pas d'effet pour d'autres auteurs. Ces contradictions s'observent même sur les études menées en double insu ! (cf Tableau 1)

Tableau 1 Affinité de liaison pour les récepteurs estrogéniques des différents phyto-estrogènes suivant les composés d'après Kuiper G. (52) et Cassidy A. (18)

Sécheresse vaginale

Les résultats publiés sur les effets des phyto-estrogènes sur la cytologie vaginale sont discordants : augmentation de l'index de maturation pour certains, peu ou pas d'effet pour d'autres.

Effets sur l'os

La plus faible incidence de l'ostéoporose et du risque de fracture chez les femmes japonaises que chez les femmes occidentales a fait évoquer un rôle favorable joué par les phyto-estrogènes.

Des effets favorables des isoflavones, et plus particulièrement de la génistéine ont été observé chez des rates castrées. Toutefois, lors de 2 études effectuées chez des singes Cynomolgus castrés, aucun effet sur la masse osseuse et sur le turnover osseux ne fut constaté quelle que soit la dose d'isoflavone testée.

Chez la femme, l'ipriflavone, phyto-estrogène de synthèse métabolisé in vivo en plusieurs métabolites dont la daidzéine semble capable d'inhiber l'ostéorésorption post ménopausique, ou consécutive à un traitement par analogues du LH-RH prévenant ainsi la perte osseuse. Une diminution de l'incidence de nouvelles fractures vertébrales a également été mise en évidence. Cette action ne s'effectuerait pas via les récepteurs des estrogènes. Mais surtout elle nécessite des doses pharmacologiques : 200 à 600 mg/j., nettement supérieures à celles utilisées en clinique humaine. D'autre part, ces effets restent nettement inférieurs à ceux observés avec les estrogènes.

Effets sur l'appareil cardio-vasculaire

La plus faible incidence des affections cardio-vasculaires chez les asiatiques a fait évoquer un rôle protecteur joué par le soja. Toutefois, les taux de cholestérol plus bas observés dans ces populations pourraient résulter d'une nourriture moins riche en acides gras saturés ou d'autres facteurs.

Etudes animales

Une diminution du cholestérol et des fractions LDL et VLDL a été observée chez le singe Rhésus et chez le singe macaque Cynomolgus.

Etudes en clinique humaine

Effets sur les lipides :

La récente méta-analyse d'Anderson et coll. ayant porté sur 29 articles publiés entre 1967 et 1994 a permis de chiffrer les effets des phyto-estrogènes sur les lipides plasmatiques ; une consommation moyenne de 47 g de protéines de soja induit une diminution de : - 9,3 % du cholestérol total, - 12,9 % du LDL cholestérol, - 10,5 % des triglycérides, et une augmentation non significative du HDL cholestérol.

Si d'autres études plus récentes ont confirmé ces faits, la diminution du cholestérol n'a été observée par certains auteurs qu'avec les protéines de soja riches en isoflavone mais pas avec les isoflavones seuls. L'effet hypocholestérolémiant observé est d'autant plus marqué que le taux initial de cholestérol est élevé.

Effets sur la tension artérielle

Le soja s'est avéré capable de réduire la tension artérielle de rats hypertendus prenant une alimentation riche en sel. Chez la femme, les résultats publiés apparaissent contradictoires : pas d'effet lors d'une étude randomisée menée chez des sujets normo ou hypertendus ou chez des femmes en péri et en post-ménopause, diminution de la diastolique après prise 2 fois/jour de protéine de soja chez 51 femmes périménopausée normotendues (étude contrôlée contre placebo).

Effets sur les vaisseaux

- plaque d'athérosclérose : une étude sur 3 années ayant porté sur des singes macaques Cynomolgus castrés a mis en évidence une réduction de la progression de la plaque d'athérosclérose avec des protéines de soja contenant des isoflavones mais pas avec les mêmes protéines sans isoflavones. Des études de cultures cellulaires in vitro ont mis en évidence une inhibition de la prolifération des cellules endothéliales et de leur migration, une diminution des enzymes protéolytiques, des effets antithrombotiques et anti-oxydants.

- dynamique artérielle : chez la guenon , les isoflavones, comme l'E2, augmentent la dilatation des artères coronaires après perfusion d'acétylcholine. Chez la femme les isoflavones augmentent l'élasticité artérielle.

Etudes épidémiologiques

Une publication émanant de la Iowa Women's Health Study, ayant porté sur 34.492 femmes ménopausées suivies pendant 10 années a mis en évidence une diminution du risque de décès par affection coronarienne chez les utilisatrices de flavanoïdes de 38 % pour celles consommant les quantités les plus importantes. En revanche, le risque de décès par accident vasculaire cérébral ne fut pas modifié.

Conclusion

Les aliments contenant du soja induisent probablement des effets bénéfiques sur le plan cardio-vasculaire. En octobre 1999, la Food and Drug Administration a autorisé les produits contenant 25 g./j. de protéines de soja, associés à une nourriture contenant peu de graisses saturées et de cholestérol à proclamer un possible effet cardio-protecteur. Mais les produits purifiés semblant avoir moins d'effets, le rôle respectif joué par les phyto-estrogènes et/ou les protéines du soja reste à définir.

Cancers

L'incidence de certains cancers hormono-dépendants (sein, endomètre, prostate) est plus basse en Asie qu'en Occident. Ce fait semble correlé aux apports alimentaires, ce qui a fait évoquer un rôle éventuellement favorable joué par les phyto-estrogènes. Toutefois, les graines de soja contiennent 4 autres composés susceptibles de jouer un rôle anti-oncogène : saponines, phytates, inhibiteurs de la protéase et phytostérols.

Cancer du sein

Etudes in vitro

Les effets observés avec la génistéine sur des cultures de cellules cancéreuses apparaissent dose-dépendants, stimulant à faible concentration, inhibiteur à concentration élevée et fonction de la concentration en E2 des milieux de culture.

Enfin seule la génistéine semble posséder des effets anti-estrogéniques.

Etudes animales

Certaines études ont mis en évidence un effet protecteur de la génistéine vis-à-vis des tumeurs induites chimiquement, à condition d'une imprégnation gestationnelle et néo-natale, peut-être en favorisant la différenciation du tissu mammaire. Toutefois d'autres études, toujours effectuées avec la génistéine, sur des souris nudes ont mis en évidence un effet agoniste de cette substance vis-à-vis des estrogènes sur des cancers estrogéno-dépendants.

Un certain nombre d'auteurs ont mis en évidence un effet préventif du soja et de la génistéine sur des cancers animaux, essentiellement chez des rats en période périnatale ou prépubertaire.

Épidémiologie

L'incidence de ce cancer est nettement plus faible en Asie du Sud-Est mais dès la première génération d'imigrants aux USA, celle-ci rejoint le taux habituellement observé en Occident.

Des études épidémiologiques importantes sont actuellement en cours aux USA sur les relations entre phyto-estrogènes et cancer du sein. Nous ne disposons, pour l'instant, que de peu d'études publiées ; il s'agit en général d'études cas-témoins. La majorité observe un effet protecteur, souvent limité aux femmes non ménopausées. L'excrétion urinaire d'isoflavones et/ou de lignanes, selon plusieurs auteurs, est plus basse chez les femmes atteintes de cancer du sein que chez les témoins.

Une étude ayant porté sur des asiatiques vivant aux USA, a révélé que la consommation de tofu s'accompagnait d'une diminution du risque de cancer du sein. Mais lors de la poursuite de ce travail, l'effet protecteur ne fut, en fait, observé que chez les japonaises nées en Asie.

Conclusion

Ici encore, faute de données suffisantes, aucune conclusion n'est possible pour l'instant.

En pratique, peut-on prescrire ou, puisqu'il s'agit de produits en vente libre, recommander l'utilisation de phyto-estrogènes en cas d'antécédent de cancer du sein ?

Nous ferons nôtres les conclusions de THIS et coll.: - femme traitée par tamoxifène : pas de phyto-estrogènes en raison d'un déplacement éventuel partiel du tamoxifène de son récepteur par la génistéine : travaux de Zava et Duwe in vitro ; signalons à ce propos qu'à très fortes doses, en revanche, tamoxifène et génistéine pourraient induire l'action anti-proliférative synergique par un mécanisme indépendant du récepteur des estrogènes ; - femme ne prenant pas de tamoxifène : prescription éventuelle, après information de la patiente, sous surveillance mammaire étroite, et en ne poursuivant le traitement que si ce dernier s'avère réellement efficace sur les troubles vaso-moteurs.

Cancer de l'endomètre

Etudes animales

Les isoflavones peuvent induire une croissance de l'utérus dans diverses espèces animales : rats, souris, vaches. En revanche, on n'observe pas de croissance utérine chez des rates ou des singes macaques rhésus castrés.

Etudes en clinique humaine

L'incidence du cancer de l'endomètre est faible dans les pays où la consommation d'isoflavones par les femmes est élevée.

On ne dispose que d'une seule étude épidémiologique de type cas-témoins, effectuée à Hawaï, sur les relations entre consommation de soja et cancer de l'endomètre : le risque de cancer de l'endomètre fut réduit chez les femmes consommant des quantités importantes de soja : O.R. = 0,46 (I.C. à 95 % : 0,26-0,83).

En fait, une réduction similaire est observée avec d'autres sources de phyto-estrogènes : légumes, fruits, céréales.

Citons, enfin, une étude effectuée chez des guenons macaques castrées traitées par E2, extraits de soja contenant des isoflavones ou l'association des deux : les isoflavones n'induisirent pas de prolifération endométriale et diminuèrent celle provoquée par l'E2.

Conclusion

L'étude des effets des phyto-estrogènes ouvre de nombreuses perspectives intéressantes. Mais de nombreuses inconnues persistent. Soulignons une fois de plus que la disparité des produits étudiés rend difficile toute conclusion globale

En ce qui concerne les troubles vaso-moteurs de la ménopause, 40 à 80 mg d'isoflavones/j. se sont révélés relativement efficaces dans la majorité des étudespubliées, l'effet obtenu restant toutefois inférieur à celui observé avec les estrogènes. 50 mg/j. d'isoflavones peuvent induire une réduction du cholestérol et du LDL cholestérol, cette quantité correspondant à 25 g/j. de protéines de soja, quantité recommandée par la FDA, mais en association avec une nourriture pauvre en graisses saturées. Les effets observés sur la compliance artérielle et les propriétés anti-oxydantes sont également encourageants. Rien n'autorise, cependant, faute d'études ayant porté sur la fréquence des accidents c.v., d'affirmer un réel effet protecteur dans ce domaine.

D'autre part, les différences d'effet constatées avec protéines de soja ou extraits purifiés d'isoflavones ont de quoi laisser perplexe. Si 50 mg/j. d'isoflavones induisent un effet favorable sur la densité osseuse, ici encore, nous ne possédons aucune donnée sur la fréquence des fractures chez les consommatrices de phyto-estrogènes.

Les incertitudes observées dans le domaine de l'oncologie empêchent, pour l'instant, toute recommandation définitive en cas d'antécédent de cancer du sein.

Souhaitons que dans un proche avenir, des études rigoureuses nous aident à mieux définir la place des phyto-estrogènes.

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