Les XXIXe JTA
> Présentation
> Programme
> Comité scientifique
> Intervenants
> Contacter les JTA

En pratique
> S'inscrire
> Renseignements
> Vol et Hébergement
> Programme social
> Conference AMP Jean Cohen

Les archives
> Andrologie
> Biologie
> Gynécologie
> Infertilité
> Médecine foetale
> Néonatologie
> Nutrition
> Obstétrique
> Pédiatrie
> Périnatalité
> Périnéologie
> Phlébologie
> Psychosomatique

> Authors' race

Rechercher

2001 > Gynécologie > Ménopause  Telecharger le PDF

Les alternatives au THS : les SERM

P. Lopes

Depuis 1995, la meilleure compréhension du mécanisme d’action des œstrogènes est liée à la découverte des 2 récepteurs estrogéniques (RE) alpha et béta, à l’analyse de la répartition de ces récepteurs dans les différents tissus cibles, et à l’action agoniste ou antagoniste des stéroides et de molécules appelées « modulateur des récepteurs estrogéniques (SERM: Selective Estrogen Receptor modulator)» agissant sur ces récepteurs. Le tamoxifène a été le premier SERM employé comme anti-estrogène sur le sein.

La molécule idéale serait celle qui permettrait une action modulée sur les récepteurs estrogéniques en ayant une action agoniste bénéfique sur certains tissus cibles (os, cardio-vasculaire, cerveau par exemple) et une action antagoniste sur les tissus où la stimulation estrogénique peut avoir des effets délétères (sein et utérus). En effet, la prescription des estrogènes, dont nous connaissons la balance Risques-Bénéfices, peut être rendue impossible en raison de contre indications (cancer du sein par exemple), voire discutée en raison des possibles effets à long terme : augmentation du risque de cancer de l’endomètre et du cancer du sein.

Classification

La définition restreinte des SERM

concerne les dérivés non stéroidiens de synthèse qui peuvent avoir des effets agonistes ou antagonistes sur les récepteurs estrogéniques. Placer les SERM en alternative au THS, c’est comparer en fonction des indications les avantages et les inconvénients des 2 classes thérapeutiques.

Il existe deux grandes familles de SERM [4] :

- les dérivés triphényléthylènes dont le chef de file est le tamoxifène. - les dérivés benzothiophènes dont le chef de file est le raloxifène. La structure moléculaire différente laisse supposer une action tissulaire différente.

De nouvelles molécules ayant un effet anti-estrogénique pur sont à l’étude.

Tableau 1 : Classification des SERM (d’après Audran [2]) :

Estrogènes

SERM 1ère génération

SERM 2ème génération

Anti-Estrogène pur

Molécule

17 ß Estradiol

Tamoxifène

Raloxifène

ICI-164384

Tissu osseux

+

+

+

-

Lipides

+

?

+

?

Utérus

+

+

-

-

Sein

+

-

-

-

L’action des SERM (comme des estrogènes) se fait et est contrôlée à trois niveaux [4] :

1/ Le ligand peut modifier la conformation du récepteur et par conséquence l’activation du promoteur (domaines de liaison au DNA). Les études en cristallographie ont montré que le raloxifène agissait par modification du récepteur estrogénique au niveau de l’hélice 12. 2/ L’action peut être différente selon le contenu de chaque tissu en récepteurs alpha ou béta. 3/ L’effet transcriptionnel peut être contrôlé au niveau du promoteur par les effets co-activateurs ou co-répresseurs des protéines régulatrices des gènes.

La définition des SERM

peut être élargie aux groupes de molécules capables de lier les RE et d’induire des effets différents selon les métabolites et les tissus [15] :

- Les estrogènes stéroidiens qui incluent l’estriol, les dérivés équins, les phytoestrogènes, et certains métabolites de l’estradiol. Certains stéroides peuvent avoir une activité antiestrogène pure (ICI 164 384, ICI 182 780). - La tibolone qui agit par l’intermédiaire de ses métabolites qui peuvent posséder des effets estrogéniques, progestatifs ou androgéniques

Nous n’envisagerons dans la suite de cet article que la définition restreinte des SERM.

Efficacite clinique des SERM

Les effets sur l’os

Si la connaissance du mécanisme intime de l’effet des SERM sur la perte osseuse n’est pas clairement comprise [9], de nombreuses études cliniques et épidémiologiques montrent l’efficacité du raloxifène qui reproduit l’effet agoniste des estrogènes sur l’os. Le tamoxifène, SERM de première génération dérivé triphényléthylène, est agoniste partiel des estrogènes sur le tissu osseux, le gain de densité lombaire étant chiffré de 2 à 3 % en deux ans [12]. Le raloxifène a obtenu son AMM pour la « Prévention des fractures vertébrales non traumatiques chez les femmes ménopausées à risque accru d’ostéoporose ».

L’étude de Prévention [7] et l’étude MORE [10] ont confirmé l’efficacité du Raloxifène. L’étude MORE (étude prospective randomisée contre placebo [6]) a été conduite chez 7705 femmes ménopausées ostéoporotiques avec ou sans fracture vertébrale. Après 36 mois de traitement, 60 mg de raloxifène réduisent significativement l’incidence des fractures vertébrales : réduction de 50 % du risque de première fracture (RR= 0.5 IC:0.4-0.8) et de récidive de fracture vertébrale de 30% (RR=0.7; IC: 0.4-0.6). Cette diminution du risque de fracture vertébrale contraste cependant avec l’absence de diminution significative des fractures périphériques : col fémoral en particulier [7, 10].

On peut donc dire que le Raloxifène réduit l’incidence des fractures vertébrales , préserve la masse osseuse et augmente la densité minérale osseuse chez les femmes ménopausées ostéoporotiques. Le THS fait de même mais les effets sur les symptômes climatériques sont différents pour les 2 classes thérapeutiques. Le raloxifène est donc indiqué dans la prévention et le traitement de l’ostéoporose chez les femmes ménopausées ayant peu ou pas de bouffées vaso-motrices.

Les effets sur le remodelage osseux d’autres SERM (idoxifène et lévorméloxifène) ont été montrés dans les essais de phase II. [8]

Les autres effets des SERM

Compte tenu des effets bénéfiques du THS sur la qualité de vie, sur la prévention primaire des maladies cardio-vasculaires et de la maladie d’Alzheimer, ne doit-on pas craindre certains effets délétères des SERM ? De plus, connaissant les effets sur le sein et l’endomètre du THS, que peut-on espérer des SERM ?

Effets des serm sur la qualite de vie

Les études concernant le tamoxifène ont montré chez la femme ménopausée une augmentation des bouffées vaso-motrices. Ce sujet a été particulièrement bien étudié avec le raloxifène au cours des études prospectives randomisées double aveugle contre placebo. Dans ces études, certains effets indésirables ont été rapportés :

1/ Le raloxifène augmente légèrement l’incidence des bouffées vaso-motrices (BVM) mais en fait peu les BVM sévères. Il faut rappeler que pour ces études, la présence de BVM était un critère d’exclusion, ce qui peut rendre optimistes ces résultats.

Tableau 2 : Effets du Raloxifène sur les bouffées vaso-motrices

Etude MORE

Etude PREVENTION

Bouffées Vaso-Motrices (BVM)

Placebo (n = 2576)

RLX 60 (n = 2557)

Placebo (n = 584)

RLX 60 (n = 581)

Incidence

6,4 %

9,7 %

18,3 %

24,6 %

BVM sévères

0,1 %

0,5 %

1,9 %

2,1 %

Arrêt du Tt

0,1 %

0,7 %

2,2 %

1,7 %

2/ D’autres effets secondaires ont été notés de façon significative dans l’étude MORE [6] comme les crampes. Le tableau ci dessous compare les effets du raloxifène au placebo. Pour les crampes, l’incidence est égale à celle observée avec le THS.

Tableau 3 : Effets significatifs sur des signes cliniques du raloxifène versus placebo.

Effets indésirables

Placebo

RLX 60

RLX 120

p (RLX vs Pla)

Syndrome grippal

293 (11,4 %)

346 (13,5 %)

345 (13,4 %)

0,01

BVM

165 (6,4 %)

249 (9,7 %)

299 (11,6 %)

< 0,001

HTA

231 (9,0 %)

177 (6,9 %)

194 (7,5 %)

0,01

Crampes

96 (3,7 %)

178 (7,0 %)

178 (6,9 %)

< 0,001

Œdèmes périphériques

114 (4,4 %)

134 (5,2 %)

168 (6,5 %)

0,01

Pour les crampes, il faut également préciser la faible incidence et la non augmentation de l’incidence des crampes sévères :

Tableau 4 : Effets du Raloxifène sur les crampes.

CRAMPES

Placebo (n = 2576)

RLX 60 (n = 2557)

Placebo (n = 584)

RLX 60 (n = 581)

Incidence

3,7 %

7,0 %

1,9 %

5,9 %

Sévère

0,1 %

0,3 %

0,2 %

0,3 %

Arrêt du Traitement

0,1 %

0,0 %

0,0 %

0,0 %

Le raloxifène n’augmente pas de façon significative l’incidence des crampes lorsque le comparateur est le THS.

Le raloxifène n'a pas d’effet secondaire sur le système nerveux central

(SNC) en ce qui concerne les symptômes ou pathologies suivants : dépression, insomnie, anxiété, troubles du sommeil, diminution de la libido. Le raloxifène augmente la sérotonine (action antidépressive) comme le font les estrogènes. L’acétylcholine transférase est augmenté par le raloxifène, enfin le raloxifène a une action sur la croissance dendritique [1].

Le raloxifène n'a pas d’effet secondaire sur l'appareil génito-urinaire

en ce qui concerne les symptômes ou pathologies suivants : vaginite, dyspareunie, cystite, pollakiurie, infection urinaire, incontinence urinaire. 5/ Le raloxifène n'a pas d’effet secondaire sur la peau en ce qui concerne les symptômes ou pathologies suivants : sueurs, prurit, acné, alopécie, sécheresse de la peau, hirsutisme.

Effets cardio-vasculaires des SERM

L’élévation de la CRP étant considérée comme un facteur de risque indépendant d’accident cardio-vasculaire, cette augmentation de la CRP peut être prédictive d’ischémie myocardique et cérébrale. Selon Walsh, l’administration par voie orale du THS augmente de 86 % le taux de CRP, par contre, la CRP diminue avec l’administration transdermique des estrogènes. [16]

Le raloxifène diminue le taux de CRP [19].

Raloxifene et lipides

Le raloxifène 60 mg réduit significativement le taux du cholestérol total de 6.4 % et du LDL-Cholestérol de 10.1 % sans modification des concentrations des triglycérides.

Tableau 5 : Incidence de l’hypercholestérolémie sous Raloxifène.

Etude MORE [6]

PLACEBO

RLX 60

RLX 120

p (RLX vs Pla)

Hypercholestérolémie

121 (4,7 %)

55 (2,2 %)

50 (1,9 %)

< 0,001

Le raloxifène diminue comme le fait le THS, le LDL cholestérol, la Lp(a) et augmente le HDL2 cholestérol. Au contraire des estrogènes administrés par voie orale, le raloxifène ne modifie pas le taux des triglycérides. Ces marqueurs lipidiques évoluent selon le tableau ci dessous (en % d’évolution selon le niveau de base (* = significativité statistique) [18] :

Tableau 6 : Etude comparative du Raloxifène et du THS sur les marqueurs biologiques lipidiques.

Critères intermédiaires

RLX 60

THS

LDL-C

- 11*

- 13*

HDL-C

+ 1

+ 11*

HDL2

+ 15

+ 33*

TG

- 4

+ 20*

Fibrinogène

- 12*

- 3

Lp(a)

- 4*

- 16*

PAI-1

- 2

- 29*

L’évolution des marqueurs lipidiques se fait dans le sens d’une prévention des risques cardio-vasculaires pour le THS et les SERM.

Raloxifene et risque atherogene

L’augmentation de la synthèse de NO endothélial (dont l’augmentation permet d’améliorer la vaso-dilatation artérielle) par le raloxifène au niveau de l’aorte de rat est de même ampleur que celle obtenue avec les estrogènes. Cependant, les résultats obtenus avec le raloxifène sur le modèle de Clarkson (guenon castrée soumise à un régime athérogène) [5] sont, en terme de prévention de la plaque d’athérome, inférieurs à l’effet obtenu par les estrogènes. Le modèle lapin montre que le raloxifène prévient la formation de la plaque d’athérome sur l’aorte, mais deux fois moins qu’avec l’estradiol. En fait, plus que la taille de la plaque d’athérome, c’est l’instabilité de cette plaque et sa composition qui favorisent les complications thrombo-emboliques artérielles.

Pourvue de 2 noyaux phénol, la structure du raloxifène lui confère un pouvoir anti-oxydant.

Rappelons qu’en prévention secondaire, l’étude HERS n’a pas montré d’efficacité du prémarin 0.625 mg en terme de mortalité pour un suivi de 4 ans. L’étude RUTH avec le raloxifène est en cours.

Les SERM et le risque thrombo-embolique

Le tamoxifène et le raloxifène augmentent le risque d’accident thrombo-embolique à un niveau comparable au THS (RR entre 2 et 3) :

Tableau 7 : Risques thrombo-emboliques du tamoxifène et du raloxifène.

BCPT [11]

PLACEBO

TAMOXIFEN

RR (IC 95 %)

Thrombose Veineuse Profonde (TVP)

22

35

1,6 (0,9-2,9)

Embolie Pulmonaire (EP)

6

18

3,0 (1,2-9,3)

MORE [6]

PLACEBO

RALOXIFENE

RR (IC 95 %)

TVP ou EP

8

49

3,1 (1,5-6,2)

Le THS, le tamoxifène et le raloxifène sont contre indiqués en cas d'antécédent thrombo-embolique.

Effets sur le sein et sur l’endometre

A/ Les études sont nombreuses avec le tamoxifène : le tamoxifène est utilisé depuis 20 ans pour améliorer le pronostic des femmes traitées pour cancer du sein. Il diminue le risque de récurrence locale, la survenue d’un cancer controlatéral et l’apparition de métastases. Les études de prévention ont été analysées par Pritchard KI [14].

Des trois études publiées, une seule la Breast Cancer Prevention Trial ( étude américaine la plus puissante statistiquement [11]) montre l’efficacité du tamoxifène en prévention primaire.

Tableau 8 : Prévention du cancer du sein et tamoxifène.

ESSAI

Nbre de femmes incluses

Nbre Années-femmes

PLACEBO Nbre de cancers/ 1000 AF

TAMOXIFENE Nbre de cancers/ 1000 AF

BCPT

13 388

46 858

6.6

3.6

POWLES [13]

2471

12 355

5.0

4.7

VERONESI [17]

5408

20 731

2.3

2.1

L’inconvénient du Tamoxifène est d’augmenter le risque de cancer de l’endomètre comme l’a récemment montré Bergman [3]. Il s’agit d’une étude cas contrôle intégrant 309 cancers de l’endomètre après cancer du sein et 860 femmes suivies pour cancer sein sans cancer de l’endomètre. Le Risque Relatif d’observer un cancer de l’endomètre sous tamoxifène est de 1.5 (95 % IC 1.1-2.0): 108 femmes soit 36.1 % des 299 cancers de l’endomètre avaient pris du tamoxifène contre 245 (28.5 %) des femmes controles.

Le risque de cancer de l’endomètre augmente avec la durée d’utilisation, le RR passe de 2.0 (1.2-3.2) pour2-5 ans de traitement à 6.9 (2.4-19.4) pour au moins 5 ans de traitement. Ce Risque est bien entendu compensé par l’intérêt de la prévention des récidives et de l’apparition d’un cancer du sein controlatéral. Par ailleurs, il ne s’agit pas de cancer de l’endomètre de bon pronostic car les auteurs observent plus de stades III et IV en cas d’utilisation prolongée versus les non utilisateurs ; 17.4 % vs 5.4 % (p= 0.006) et plus de sarcomes en cas d’utilisation prolongée. Soulignons enfin que le risque absolu de cancer de l’endomètre est de 0.5 % pour 10 ans. Le tamoxifène donné pendant 5 ans augmente le RR de 5 soit 20 cas supplémentaires de cancer de l’endomètre pour 1000 femmes ayant reçu du tamoxifène pendant 10 ans dont 3 à 5 FIGO III ou IV ou sarcome.

Tableau 9 : Risque relatif de cancer de l’endomète après utilisation de tamoxifène.

Cas (n=299)

Controles (n=860)

Risque relatif (95% IC)

Non ajusté

Ajusté

Tamoxifène Non Utilisatrices Ex-utilisatrices Utilisatrices récentes

191 (63.9 %) 26 (8.7 %) 82 (27.4 %)

615 (71.5 %) 61 (7.1 %) 184 (21.4 %)

1.0 1.4 (0.8-2.3) 1.5 (1.1-2.1)

... 1.0 1.0 (0.6-1.8)

Durée de Traitement 0 < 2 ans 2-5 ans >= 5 ans

191 (63.9 %) 56 (18.7 %) 38 (12.7 %) 14 (4.7 %)

615 (71.5 %) 168 (19.5 %) 67 (7.8 %) 10 (1.2 %)

1.0 1.1 (0.8-1.6) 2.0 (1.2-3.2) 6.9 (2.4-19.4)

... 1.0 1.9 (1.1-3.3) 6.6 (2.2-19.7)

La structure moléculaire du raloxifène est différente de celle du tamoxifène, ce qui laisse espérer une action neutre sur l’utérus : chez la ratte ovariectomisée et non ovariectomisée, le RLX à la dose de 1 mg/Kg n’engendre pas de stimulation de l'endomètre.

Cette neutralité de l’action du raloxifène sur l’endomètre se retrouve dans l’espèce humaine. Les effets du Raloxifène sur l’endomètre ont été colligés selon les critères de surveillance suivants : - saignements - échographie (annuelle pour 30 % des femmes) avec mesure de l’épaisseur de l'endomètre, - hystéroscopie - biopsie d'endomètre (si saignements ou épaisseur endomètre > 8 mm)

Les résultats des études comparatives [6, 7] montrent l’absence d’augmentation de l’incidence des saignements et l’absence d’augmentation de l’épaisseur de l’endomètre après 3 ans d’observations.

Tableau 10 : Effets du raloxifène sur l’utérus.

Effets indésirables

Placebo

RLX 60

RLX 120

p (RLX vs Pla)

Fluidité Cavité Utérine

43 (5,7 %)

60 (8,1 %)

66 (8,7 %)

0,02

Métrorragies

62 (3,1 %)

67 (3,4 %)

56 (2,8 %)

0,99

Cancer endomètre

4 (0,2 %)

4 (0,2 %)

2 (< 0,1 %)

0,67

Le raloxifène n’a pas d’action délétère, en particulier il n’augmente pas le risque de cancer de l’endomètre. L’étude a été effectuée chez 5957 femmes non hystérectomisées ; le nombre de cancers de l’endomètre observés est le suivant : Raloxifène : 6/3958 : 0.05 pour 100 AF Placebo : 4/1999 : 0.07 pour 100 AF soit pour le Raloxifène, un risque relatif de 0.8 ( IC 95% : 0.21-2.67)

Les résultats à 4 ans sont rassurants avec le raloxifène, mais il importe de rester vigilant quand aux effets possibles à plus long terme, ce qui impose un suivi de plus de 5 ans pour les patientes ostéoporotiques.

B/ Les effets du Raloxifène sur le sein sont encourageants : plusieurs paramètres doivent ête étudiés : non seulement les données fondamentales mais également les données cliniques.

c La présence de mastodynie est un signe de mauvais équilibre biologique mammaire.

- DENSITE MAMMAIRE ? L’augmentation de 1% de densité mammaire génère une augmentation de 2 % de cancer du sein. Cette donnée n’a cependant pas été validée pour les THS, mais le THS augmente la densité mammaire et réduit la pertinence des mammographies sytématiques de dépistage

- PROLIFERATION EPITHELIALE ? Elle peut être évaluée par le marquage de Ki67 ou de MiB1. Cette voie est une voie de recherche non encore validée.

- RISQUES DE CANCER ? Finalement, ce sont les données épidémiologiques sur l’incidence du cancer du sein qui semblent les plus importantes.

1/ In vitro, le raloxifène inhibe la prolifération de la ligne cancéreuse mcf-7.

2/ Le raloxifène réduit significativement le risque de survenue de cancer du sein [6] chez les femmes ostéoporotiques traitées .

Tableau 11 : Raloxifène et cancer invasif du sein.

placebo (n = 2576)

Raloxifene (n = 5129)

RR (IC 95%)

Années femmes

7484

15007

Cancers du sein

32

22

0.35 (0.21-0.58)

TAUX/1000AF

4.3

1.5

Cancers Invasifs du sein

27

13

0.24 (0.13-0.44)

TAUX/ 1000 AF

3.6

0.9

RE (Cancers inv) Positif Négatif Inconnu

20 4 3

4 7 2

0.10 (0.04-0.24) 0.88 (0.26-3.00)

Le raloxifène réduit le risque de cancer invasif du sein.

Tableau 12 : Raloxifène et cancer du sein.

PLACEBO

RALOXIFENE

RR (IC 95 %)

Nombre de patientes

2576

5129

Cancer du sein invasif

27

13

0,24 (0,13 – 0,44)

Taux (1000 AF)

3,6

0,9

Tous cancers Sein

32 (5 CCIS)

22 (7 CCIS + 2 ?)

0,35 (0,21-0,58)

Taux (1000 AF)

4,3

1,5

Il faut traiter 126 femmes pendant 40 mois pour éviter un cancer invasif du sein [6].

L’action du Raloxifène sur les cancers invasifs du sein est fonction de la présence de récepteurs œstrogéniques.

Tableau 13 : Raloxifène et cancer du sein en fonction des récepteurs estrogéniques (RE).

PLACEBO

RALOXIFENE

RR (IC 95 %)

RE +

20 (0,8 %)

4 (0,1 %)

0,10 (0,04-0,24)

RE -

4 (0,2 %)

7 (0,1 %)

0,88 (0,26-3,00)

RE inconnus

3 (0,1 %)

2 (0,1 %)

En quoi les SERM peuvent-ils etre une alternative au THS?

Le gynécologue se pose actuellement la question de savoir quand il doit prescrire et quelles indications il doit réserver au THS et aux SERM.

Si nous restons dans le domaine strict de l’AMM, le raloxifène a pour indication la prévention et le traitement de l’ostéoporose chez la femme ménopausée. Il n’est pas concurrentiel du THS dans la mesure où l’aggravation des bouffées vaso-motrices fait réserver le raloxifène aux femmes ménopausées depuis plusieurs années sans BVM.

Le raloxifène (n = 317) a été comparé au THS combiné en administration continue (n = 110) ou séquentielle (n = 205) dans des essais cliniques. L’incidence des symptômes mammaires et des saignements d’origine utérine était significativement inférieure chez les patientes sous raloxifène. Cependant, en post ménopause immédiate, la fréquence des symptômes du climatère fait priviligier la prescription du THS.

L’absence de prolifération endométriale induite par le raloxifène (opposée à l’effet des estrogènes) entraine moins de métrorragies et de spotting ce qui est de nature à améliorer l’observance d’un traitement antiostéoporotique chez la femme ménopausée.

L’indication chez les femmes a risque personnel de cancer du sein sera précisée après les résultats de l’étude STAR vers 2005. L’évaluation du risque du cancer du sein doit maintenant être adaptée à chaque cas (modèle Gail) et une augmentation personnelle de ce risque pourrait faire envisager l’administration préférentielle de raloxifène pour le traitement de l’ostéoporose de la femme ménopausée.

En succession au THS, il faut recommander une période d’arrêt thérapeutique de 1 à 3 mois pour s’assurer de l’absence de réapparition de BVM avant la prescription de raloxifène.

A distance de la ménopause, la découverte d’une ostéoporose, en l’absence de symptôme climatérique peut orienter vers l’administration première de raloxifène.

Comme le THS, le raloxifène est contre indiqué en cas d’antécédent d’accident thrombo-embolique.

En conclusion

Il ne faut pas mettre en concurrence les indications du THS et des SERM, du raloxifène en particulier. La complémentarité de ces traitements offre au médecin un choix plus large dans la prévention et le traitement de certaines complications de la ménopause.

BIBLIOGRAPHIE

1 - ANDRE G. Place des SERM en post-ménopause: action sur le système nerveux central et cardio-vasculaire. 14èmes Journées Pyrénéennes de Gynécologie. Eurogyn Edit, 2000 : 47-48.

2 - AUDRAN M. Le Raloxifène, modulateur sélectif du récepteur des estrogènes (SERM). Rev Rhum; 2000 : 67 suppl 1 : 3-6.

3 - BERGMAN L., BEELIN MLR, GALLEE MPW, HOLLEMA H., BERNAADT J., VAN LEUWEN F.E. FE and the omprehensive cancer centres’ALERT Group. Risk and prognosis of endometrial caner after tamoxifen for breast cancer. Lancet 2000, 356 : 881-887.

4 - CANO A., HERMENEGILDO C. Modulation of the oestrogen receptor: a process with distinct susceptible steps Human Reprod Update 2000, 6 : 207-211

5 - CLARKSON T.B., ANTHONY M.S. , JEROME C.P. Lack of effect of raloxifene on coronary artery atherosclerosis of postmenopausals monkeys. J Clin Endocrinol Metab 1998 ; 83 : 721-6.

6 - Cummings SR, Eckert S, Krueger KA: Grady D, Powles T, Cauley JA, Norton L, Nickelsen T, Bjarnason NH, Morrow M, Lippman M, Black D, Glusman JE, , Costa A, Jordan VC The effect of Raloxifene on risk of breast cancer in postmenopausal women. Results from the MORE randomized trial. JAMA 1999 ; 281 : 2189-2197.

7 - Delmas P.D, Bjarnason N.H, Mitlak B.H, et al. Effects of raloxifene on bone mineral density, serum cholesterol concentrations, and uterine endometrium in postmenopausal women. N Engl J Med 1997;337:1641-7.

8 - DELMAS P.D. Résultats cliniques des modulateurs sélectifs du récepteur des estrogènes Rev Rhum; 2000: 67 suppl 1 : 15-22.

9 - DE VERNEJOUL M.C., COHEN-SOLAL, BENICHOU O. Physiopathologie de la perte osseuse et approche pharmacologique des modulateurs sélectifs du récepteur des estrogènes (SERM). Rev Rhum (ed fr) 2000 : 67suppl 1 : 7-13.

10 - Ettinger B, Black D, Mitlak BH et al. Reduction of vertebral fracture risk in postmenopausal women with osteoporosis treated with Raloxifene. Results from a 3-Year randomized clinical trial. JAMA 1999 ; 282 : 637-645.

11 - Fisher B, Costantino JP, Wickerham DL, Redmond CK, Kavanah M, Cronin W et al. Tamoxifen for prevention of breast cancer. Report of the national surgical adjuvant breast and bowel project P-1 study. J Natl Cancer Inst 1998 ; 90 : 1371-88.

12 - LOVE RR, MAZESS RB, BARDEN HS, EPSTEIN S, NEWCOMB PA, JORDAN VC ET L. Effects of tamoxifen on bone mineral density in postmenopausal women with breast cancer. N Engl J Med 1992 ; 326 : 2585-8.

13 - Powles T, Eeles R, Ashley S, Easton D, Chang J, Dowsett M, Tidy A, Viggers J, Davey J. Interim analysis of the incidence of breast cancer in the Royal marsden Hospital tamoxifen randomised chemoprevention trial. Lancet 1998 ; 352 : 98-101.

14 - PRITCHARD K.I. Is tamoxifen effective in prevention of breast cancer. Lancet 1998, 352 : 80-81.

15 - PUJOL P., MAUDELONDE T. Les modulateurs sélectifs des récepteurs aux estrogènes (SERM) : mécanisme d’action. 14èmes Journées Pyrénéennes de Gynécologie. Eurogyn Edit, 2000 : 27-39.

16 - SATTAR N., PERERA M., SMALL M., LUMSDEN M.A. Hormone replacement therapy and sensitive C-reactive protein concentrations in women with type-2 diabetes Lancet 1999 ; 354 : 487-8.

17 - Veronesi U, Maisonneuve P, Costa A, Sacchini V, Maltoni C, Robertson C, Rotmensz N, Boyle P. On behalf of the italian tamoxifen prevention study. Lancet 1998 ; 352 : 93-97.

18 - WALSH B.W., KULLER L.H., WILD R.A., PAUL S., FARMER M., LAURENCE J.B., SHAH A.S., ANDERSON P.N. Effects of raloxifene on serum lipids and coagulation factors in healtly post-menopausal Women. JAMA 1998 ; 279 : 1445-1451.

19 - WALSH B.W., PAUL S., WILD R.A., DEAN R.A., TRACY R.P., COX D.A., ANDERSON P.W. The effects of hormone replacement therapy and raloxifene on C-Reactive protein and homocysteine in healthy postmenopausal women: a randomized controlled trial. J Clin Endocrinol Metabol 2000 ; 85 : 214-8.

CHU de NANTES