ENDOMETRIOSE ET STERILITE :PLACE DU TRAITEMENT MEDICAL

Les traitements médicaux envisagés dans cette mise au point ne concerneront que ceux dits spécifiques de l’endométriose,excluant donc les modalités d’optimalisation de la fertilité.

Parmi les nombreuses incertitudes concernant l’endométriose,la place du traitement médical dans le contexte de l’hypofertilité demeure l’une des plus difficiles à résoudre.

Les raisons en sont bien connues:

-mécanismes physiopathogéniques souvent hypothétiques et non spécifiques;

-lien de causalité entre les lésions et l’hypofertilité rarement établi;

-influence de nombreux autres facteurs en cas d’hypofertilité;

-manque d’études controlées rigoureuses.

Pourtant le clinicien est très souvent confronté à cette situation puisque des lésions endométriosiques sont retrouvées chez plus de 25% des patientes consultant pour hypofertilité.Dans la majorité des cas les lésions sont minîmes ou légères,hors ce sont justement celles qui posent le plus de problèmes.

Les traitements médicaux se sont diversifiés et s’avèrent globalement d’efficacité comparable sur les lésions et sur les douleurs.Ils se distinguent essentiellement par leurs mécanismes d’action,leurs effets secondaires et leurs coûts,paramètres servant en pratique au choix du produit le mieux adapté aux objectifs thérapeutiques fixés pour chaque cas particulier.Dans le cas particulier de l’hypofertilité il ne semble pas non plus exister de différences significatives entre les divers produits en terme de taux de conception.

Il faut bien reconnaître que les indications validées des traitements médicaux spécifiques dans le contexte de l’hypofertilité sont aujourd’hui très limitées et l’objet de cette mise au point est de les identifier après un rappel de différentes notions générales.

II DONNEES EPIDEMIOLOGIQUES

Si la prévalence ou l'incidence de l'endométriose sont mal connues dans la population générale, en raison des difficultés méthologiques évidentes, celle-ci sont mieux connues dans les sous-groupes de femmes hypofertiles plus à mêmes de subir une exploration invasive comme la coelioscopie, nécéssaire pour le diagnostic précis de cette affection.

Pourtant les données retrouvées dans littérature sont très variables(tableau I) , même si ces grandes variations peuvent en partie être expliquées par des raisons méthodologiques(par exemple quel groupe contrôle?,quelle qualité de l'exploration ?, quels types des lésions retenues?...)et par les types des stérilités explorées.

Ce groupe de patientes a fait l'objet de nombreuses publications, les taux extrêmes de prévalence rapportés varient de 8 à 38% que les patientes soient explorées par coelioscopie ou culdoscopie(1).La prévalence est cependant très variable selon la cause reconnue de stérilité. Dans une étude analysant la prévalence de l'endométriose,en fonction de la cause identifiée ou considérée comme telle,est de 0,4% pour les indications tubaires,de 12% dans les échecs d'IAD,de 15% dans les échecs de stimulation de l'ovulation et de 28% dans les stérilités dites inexpliquées(1).Dans ce dernier groupe il existe de grandes variations dans la littérature puisque les taux vont de 3 à 46%(1).Dans une autre étude portant sur 1860 anastomoses tubaires une prévalence de 0,7% est notée.

Un travail comparant 100 femmes hypofertiles à une population de 200 femmes fertiles, appariées selon l'âge, montre une prévalence très différente dans ces deux groupes,puisque respectivement de 21% et 2%(2);les lésions sont plus sévères dans le groupe des femmes hypofertiles;mais il s'agit d'une étude rétrospective.Plus récemment , un travail prospectif montre que des lésions endométriosiques sont identifiées chez 38,5% des femmes hypofertiles et chez 5,2% des femmes fertiles(3),mais ce type d'étude compare des femmes aux parités forcément différentes et cela peut représenter un biais significatif.

Si l'on admet un taux moyen d'endométriose de l'ordre de 20 à 30% chez les femmes hypofertiles, il est probablement 10 fois supérieur à celui estimé dans la population générale. Mais ces études rétrospectives ont une valeur limitée pour établir une relation causale alors qu'elles témoignent de la fréquence de l'association.

A l'inverse il est aussi estimé que le risque de stérilité est multiplié par 10 chez les femmes porteuses de lésions endométriosiques selon l'étude classique de Strathy(2).En fait la fréquence de la stérilité chez les femmes porteuses d'une endométriose est assez mal documentée. Ces deux assertions conduisent logiquement à évoquer une relation entre l'endométriose et l'hypofertilité sans présumer d’ailleurs quelle est celle qui est la conséquence de l'autre?

Plusieurs études réalisées chez des femmes incluses dans un programme d'IAD, ont objectivé une réduction de la fertilité chez celles où une coelioscopie avait mis en évidence une endométriose(4).

Une étude multicentrique a montré que la fécondité des femmes présentant une endométriose minîmes ou légère(168 cas) n’était pas significativement différente de celles où le diagnostic de stérilité inexpliquée a été porté ,puisque respectivement de 18,2% et 23,7%(5). 

Il est possible cependant de trouver dans la littérature des résultats contradictoires comme par exemple des taux de prévalence de l’endométriose comparables entre des femmes subissant une hystérectomie ou une stérilisation(44%), et celles dites stériles (39%) (6).

Une étude s'est attachée à étudier les facteurs épidémiologiques liés à l'endométriose chez les femmes infertiles par une étude cas-témoins(7);il en ressort qu'une durée des cycles inférieures ou égale à 27 jours est le seul facteur de risque significateur, mais avec une valeur prédictive assez faible;par contre les antécédents "reproducteurs" ou familiaux, l'histoire de l'infertilité, la classe socio-économique, l'age, un antécédent de fausse-couche, l'age des premières règles ou leur durée n'ont pas pu être identifiés comme des facteurs de risque significatifs.

Plus récemment une étude multicentrique canadienne a comparé les caractéristiques de 329 femmes présentant des lésions minimes ou légères à 262 autres femmes chez lesquelles la stérilité a été considérée comme inexpliquée(8) ;la prévalence de ces lésions mineures d’endométriose était augmentée chez les femmes âgées de 25 ans ou plus et chez celles ayant eu leur ménarche à 13 ans, celles dont les cycles étaient égaux ou inférieurs à 27 jours mais diminuée proportionnellement au BMI.

Il faut cependant modérer cette conclusion en raison des problèmes méthodologiques évoqués (constitution du groupe témoin,prise en compte du type et de la sévérité des lésions...)et des données des études thérapeutiques.

Tableau I:Prévalence de l'endométriose dans différents groupes de femmes.

Population générale:1--------->3%

Laparotomies gynécologiques:15------>50%

Coelioscopies:5 ------->53%

Stérilisations tubaires:2 --------->8%

Algies pelviennes:4,5------>50%

Hypofertilité:8 -------->38%

Stérilité inexpliquée: 23------->70%

De nombreuses données expérimentales ou cliniques apportent des propositions de mécanismes (tableau II) ou plus simplement mettent en cause des médiateurs potentiels de l'hypofertilité associée à une endométriose.

Une distinction doit être faite entre les lésions sévères et les lésions les moins graves.

Elles entraînent habituellement des perturbations mécaniques qui altèrent le fonctionnement des annexes en particulier quand il existe une "distorsion" suffisante.

La relation causale est claire en cas d'occlusion tubaire bilatérale ou d'adhérences marquées. Pour les endométriomes ovariens isolés, selon la taille et la bilatéralité, la relation est moins évidente;une étude récente suggère que la présence d'un endométriome n'altère pas significativement la fertilité(10).

Ce sont elles qui ont suscité de nombreuses recherches afin d'expliquer par diverses altérations biologiques une éventuelle responsabilité des lésions endométriosiques dans l'hypofertilité observée.

Nous ne reviendrons pas en détail sur les multiples publications concernant les anomalies observées et en particulier celles en faisant la synthèse(11).

Il faut souligner que pour certaines les données de la littérature sont contradictoires et donc pas toujours confirmées. Beaucoup d'anomalies ne sont pas spécifiques de l'endométriose et peuvent aussi résulter d'une inflammation de l'environnement péritonéal liée à d'autres types de lésions. Certaines sont d’ailleurs retrouvées dans la stérilité dite inexpliquée.

Certaine anomalies n'ont pas ailleurs été mises en évidence que sur des modèles expérimentaux.

Enfin aucune étude n'a cherché a démontré si la correction de ces anomalies par divers types de traitement était corrélée à une meilleure fertilité.

Il faut tout de même reconnaître que les formes actives d'endométriose péritonéale entraînent dans beaucoup de cas des perturbations du liquide péritonéal (LP) dont on sait que certaines sont potentiellement délétères:il s'agit principalement, non pas tant du volume du LP,que de sa population cellulaire accrue et activée (Macrophages,Cellules NK....) et de la présence de diverses cytokines comme les IL-1 et IL-6,le TNF et certaines prostaglandines...

Toutes ces cellules et les substances qu'elles libèrent ont un rôle délétère sur la folliculogénèse,l'ovulation,la fécondation le développement embryonnaire et peut être aussi l'implantation(12).

Le modèle des PMA a infirmé certains mécanismes évoqués dans la mesure où les résultats obtenus par fécondation in vitro ou GIFT étaient très satisfaisants (comparables par exemple à ceux des indications tubaires)sans que certaines anomalies potentielles ne soient ou corrigées ou " contournées ".Il en est ainsi par exemple d’une anomalie récemment mise en évidence qui concerne les corps apoptotiques membranaires des cellules de la granulosa qui sont plus élevés en cas d’endométriose(13).

Tableau II:Quelques anomalies rapportées en cas d'endométriose associée à une hypofertilité(liste non exhaustive).

Siège de l'anomalie Mécanismes supposés

1.FOLLICULOGENESE: -Croissance folliculaire anormale

-Follicules plus petits

-Diminution de l'estradiolémie préovulatoire

-Diminution des récepteurs de LH (Granulosa)

-Diminution activité collagénolytique du liquide folliculaire(LF)

-Augmentation de la progestérone te des androgènes dans le LF

-Augmentation des coprs apoptotiques des cellules de la granulosa

-LUF syndrome.

-Survie diminuée

-Phagocytose accrue par les macrophages

-Milieu péritonéal contenant des cytokines toxiques

-Milieu tubaire défavorable

-Transport perturbé

-Perturbations immunologiques

-l' inactivation des lésions observée en post-ménopause

-et l'effet bénéfique de la grossesse (davantage liés à l'aménorrhée du post-partum qu'à la grossesse elle même,au cours de laquelle des observations d'aggravation des symptômes ont été rapportées).

Au plan biologique l’action repose sur l'hormonodépendance variable des lésions avec la possibilité de l’existence de formes "résistantes".

De nombreuses études expérimentales ou cliniques humaines ont bien mis en évidence les effets des divers agents sur les lésions endométriosiques;il en ressort finalement une certaine complexité du mécanisme d'action selon les divers agents;il n'existe pas toujours de corrélation entre la baisse induite des taux d'estrogène et la régrèssion constatée au niveau des lésions.

Deux groupes d’agents sont actuellement disponibles:

-les stéroïdes sexuels et dérivés(progestatifs,associations estroprogestatives et le danazol);

-les analogues de la Gn-RH.

Depuis 1958 date de la première publication(14)pratiquement tous les progestatifs ont fait l'objet d'essais cliniques pour le traitement de l'endométriose.

Seuls les principaux agents ayant faits l'objet d'études cliniques seront envisagés.

Le profil d'activité idéal du progestatif pour l'endométriose implique:

-un fort pouvoir antigonadotrope;

-une bonne activité anti-estrogénique;

-une bonne activité progestative;

-aucune activité andogènique,estrogènique ou glucocorticoïde.

Administrés de manière continue,les progestatifs entraînent une aménorrhée avec anovulation résultant de leur action au niveau hypothalamo-hypophysaire ;la diminution des taux d'estradiol est secondaire à la réduction des gonadotrophines mais aussi à l'altération de développement folliculaire;leur activité anti-estrogénique se manifeste au niveau des tissus cibles en diminuant la concentration des récepteurs à l'estradiol et en induisant l'activité 17 bêta-déhydrogénase:la conséquence est un état de véritable hypoestrogénie tissulaire.

Sous leur action,le tissu endométriosique est le siège d'une atrophie glandulaire,d'une pseudo-décidualisation du stroma avec dans certains cas d'une nécrose cellulaire.

Les schémas thérapeutiques sont assez uniformes puisque ces stéroïdes sont prescrits de manière continue pour des périodes allant de 2 à 6 mois selon les lésions et les objectifs du traitement;pour certains produits les doses utilisées sont variables d'une étude à l'autre.

Les doses utilisées dans les principales études cliniques sont résumées sur le tableau III

En fonction de la demi-vie des produits, la prescription peut être quotidienne en une ou plusieurs prises. Dans quelques études, une faible dose d'estrogène est associée au progestatif pour réduire les saignements perthérapeutiques

.2.Les associations estroprogestatives:

Les différentes associations estro-progestatives,surtout les premières disponibles qui étaient les plus dosées,ont été utilisées mais les publications sont en général anciennes;les effets secondaires constatés par la prescription continue de ces associations estroprogestatives et les contre-indications de certains produits ont conduit au déclin de leur emploi .

Le mécanisme d'action des associations estro-progestatives est bien connue en contraception.Pour le traitement de l'endométriose,en utilisation continue,l'effet atrophiant sur l'endomètre est aussi obtenu après une décidualisation initiale.

Tableau III.:Doses habituellement prescrites pour les divers stéroïdes utilisés dans

le traitement de l'endométriose.

Lynestrénol5 à 10 mg/jour

Noréthistérone10 mg/Jour

Acétate de noréthistérone10 mg/jour

Diacétate d'éthynodiol6 à 10 mg/jour

Dienogest2 mg/jour

Dydrogestérone5 à 10mg/jour

Acétate de médroxyprogestérone30 à 50 mg/Jour

Acétate de cyprotérone25 mg/Jour

Promégestone0,5 à 1 mg/Jour

Dérivé synthétique de la 17 alpha éthinyl testostérone, le danazol a été utilisé en clinique pour la première fois il y a plus de 25 ans(15);ce produit a ensuite fait l'objet,pour la première fois, d'une évaluation avec une méthodologie plus rigoureuse que jusqu’alors et suscité de nombreuses publications.Il a longtemps servi comme produit de référence.

Ce composé possède un mode d'action complexe (16)imparfaitement élucidé mettant schématiquement en jeu 4 ordres de phénomènes:

-forte affinité au recepteur des androgènes,intervenant alors dans la régulation de la fonction cellulaire;

-interaction avec les enzymes de la stéroïdogenèse,contribuant ainsi à une production réduite des divers stéroïdes,avec une une action directe sur les organes par inhibition compétitive;

-interaction avec les protéines porteuses des stéroïdes,particulièrement sur la SHBg, entraînant une libération de la testostérone et augmentant ainsi la concentation de testostérone libre;

-effets sur le système immunitaire mieux connus aujourd'hui.

Le milieu hormonal induit,hypoestrogenique et hyperandrogenique,résulte davantage des diverses actions rappelées que de l'activité spécifiquement antigonadotrope au niveau hypothalamique.

Une action directe du danazol sur le tissu endométriosique contribue à l'atrophie et à la régression induite par le climat hormonal;diverses particularités ont été mises en évidence par des études ultrastructurales;le danazol semble aussi altérer la fonction de la membrane basale en entraînant une accumulation de laméline.

La voie d'administration est orale à la dose de 400 à 800 mg/j. en plusieurs prises,compte-tenu de la demi-vie;cependant la voie vaginale a été utilisée pour améliorer l’efficacité et la tolérance(17).

Le principal avantage de ce produit est sa rapidité d’action.

Les analogues de la Gn-RH sont utilisés dans le traitement de l’endométriose depuis les années 1980 (18).

Comme c'est le cas avec toute nouvelle thérapeutique on s'est tout d'abord attaché à évaluer leur efficacité;ce n'est que dans un deuxième temps que les effets secondaires ont été pris en considération et que des solutions ont été proposées pour les réduire et améliorer la tolérance(" add back " therapy).

Il faut néanmoins souligner que les analogues de la Gn-RH représentent l'un des rares exemples d'agent thérapeutique pratiquement dénué de toute toxicité propre.

Le mécanisme d'action est aujourd’hui mieux connu. La prescription continue des analogues de la Gn-RH diminue la synthèse des récepteurs("down regulation") et bloque la fabrication des gonadotrophines (désensibilisation),la conséquence est un arrêt du fonctionnement ovarien chez la femme avec hypoestrogénie marquée(véritable "castration médicale" réversible).

Les analogues de la Gn-RH agissent sur le tissu endométriosique par le milieu fortement hypoestrogenique induit. Les lésions endométriosiques deviennent quiescentes et atrophiques.

Depuis la connaissance de la structure de la Gn-RH naturelle, il a été possible de synthétiser chimiquement des analogues agonistes,seuls actuellement disponibles (Tableau IV).

Tableau IV.:Agonistes de la Gn-RH actuellement disponibles en pratique clinique.

substitution en position1/2 vievoies d'administration

BusérélineD-SerEthylamide80SC 1 mg/ml

IN 100 mcg/pulvér.(1mg/ml)

LeuprorélineD-LeuEthylamide210SC 5 mg/ml

SC LP* 3,75 mg/2 ml

TriptorélineD-Trp-450SC 0,1 mg/ml

IM LP* 3,75 mg/

NafarélineD-Nal-120-240IN 0,2mg/pulvér.

* Longue durée d’action

Gn-RH=hormone de libération des gonadotrophines

La puissance relative des divers analogues par rapport à l'hormone native est difficile à comparer car les tests utilisés ne sont pas les mêmes:elle varie de 50 à 200;mais chez la femme la dose quotidienne nécessaire pour obtenir une castration est de l'ordre de 100 mcg.

Différentes voies d'administration sont disponibles;la voie la plus pratique,compte-tenu de la durée du traitement (habituellement de 3 à 6 mois selon les objectifs),est celle qui fait appel aux formes retard administrées tous les 28 jours. La première injection est faite en général en tout début de cycle.

L"add-back therapy" se définit comme l'association au traitement par l'analogue de la Gn-RH d'un ou plusieurs stéroïdes sexuels ;cela exclut les autres associations thérapeutiques avec divers produits non hormonaux.

L'objectif principal de l'add-back therapy est de diminuer les effets secondaires cliniques(pour une meilleure observance) et osseux, tout en préservant l'efficacité.

De nombreux schémas thérapeutiques ont été proposés dans le cadre de l'endométriose selon les produits et leurs moments d'administration.Les principales études publiées ont été rappelées dans une revue récente (19).

Les premiers stéroïdes utilisés ont été des progestatifs norstéroïdes.Depuis les protocoles ont été très variés avec un estrogène seul ou une association estro-progestative.

L'administration est débutée soit le premier jour de la prise de l'analogue de la Gn-RH soit au 28 ème jour.La prescription du ou des stéroïdes est soit continue soit séquentielle.

Aucun protocole n'a pour l'instant démontré sa supériorité par rapport aux autres et il faut remarquer le faible nombre de cas inclus dans la plupart des séries.

VI LES EFFETS SECONDAIRES

Puisque qu’il ne semble pas exister de différence démontrée entre les divers agents en ce qui concerne l’efficacité sur les lésions et les symptômes, la tolérance au traitement et donc l’observance attendue représentent des éléments susceptibles d’intervenir dans le choix du produit si un traitement médical est envisagé.

Les effets secondaires des stéroïdes sont très variables selon les molécules utilisées (selon leur androgénicité intrinsèque),leurs doses et leurs voies d'administration.

Les produits les plus androgéniques(danazol,19 norstéroïdes) sont ceux qui fournissent le plus d'effets secondaires cliniques, mais avec finalement assez peu d'interruptions du traitement.

D'une manière générale la prescription continue d'un stéroïde entraîne une prise de poids,des sensations de gonflement,des troubles de l'humeur et du cycle(tableau V).

Chaque produit a des eftets secondaires propres selon son profil d'activité.

Pour les effets secondaires métaboliques les différences sont plus clairement discernables entre les produits.

-Le lynestrénol,à la dose de 5 mg par jour a un effet défavorable sur le profil lipidique,avec par exemple une diminution de 30% du HDL-C cholestérol(20).

-L'acétate de médroxyprogestérone jusqu'à la dose de 50 mg par jour ne modifie que faiblement le profil lipidique;aux doses plus fortes la diminution du cholestérol HDL et de sa fraction HDL-2 est corrèlée avec les concentrations plasmatiques du progestatif.(21).

-Le danazol entraîne par son impact hépatique et le milieu androgènique qu'il induit une baisse de la SHBG,une diminution marquée du cholestérol HDL et HDL2 et une augmentation du LDL(près de 25%) dès la dose de 600 mg par jour.(22)

2/Les analogues de la Gn-RH: 

Les effets secondaires des analogues de la Gn-RH sont essentiellement liés à l' hypoestrogénie induite,alors que la molécule elle-même n'a pratiquement pas de toxicité; seuls quelques rares cas de réactions allergiques ou de réactions d'hypersensibilté (dans moins de 1 % des cas) ont été rapportés; il n'y a donc pas en pratique de réelle contre-indication à l'utilisation de ces produits.

Les effets cliniques de l'hypoestrogénie sont bien connus et ne se distinguent de ceux observés lors de la ménopause naturelle que par la brutalité de leur apparition.La tolérance est variable d'une patiente à l'autre,comme d'ailleurs pour les effets rapportés avec les stéroïdes les plus androgéniques.Nous avons rappelé sur le tableau IV un ordre de fréquence des principaux effets secondaires rapportés n’entraînant finalement un arrêt du traitement que dans environ 5% des cas.

La déperdition osseuse prévisible est la conséquence la plus préoccupante ayant conduit,dans certains pays, à limiter à 6 mois la durée d'utilisation de ces produits pour le traitement des affections bénignes. Elle est limitée et partiellement réversible finalement avec peu d'impact pratique pour une cure thérapeutique unique et chez une femme ayant un capital osseux normal.La récupération de la déperdition osseuse observée 12 à 15 mois après la fin du traitement dépend en grande partie de l'apport quotidien en calcium(23).

Avec "l’add back-" les symptômes subjectifs,principalement les bouffées de chaleur, sont facilement améliorés de manière significative, quel que soit le moment du début et quel que soit le produit utilisé à condition que sa dose soit suffisante.

La déminéralisation osseuse est plus difficile à réduire et il apparaît que les doses nécéssaires soient beaucoup plus fortes que celles efficaces dans la post-ménopause naturelle.

Les effets métaboliques sont minimes et non significatifs pour la plupart des paramètres étudiés.

Tableau V:Principaux effets secondaires cliniques rapportés(ils proviennent d’études différentes non comparatives et ne peuvent donc être comparés stricto-sensu et sont donc fournis à titre indicatif)

Effets secondaires DanazolAssociations EPProgestatifs A.Gn-RH

Gain pondéral8560-80 605-25

Saignements -40 10-2575-88

Gonflement-oedème28100 60 -

Nausées17-11 - -

Mastodynies -100 - -

Anxiété-dépression32 2511-45

Crampes musculaires52- - -

Bouffées de chaleur4268-100

Dim.volume des seins487-18

Acné2712-35

Hirsutisme212-8

EP=estroprogestatif

A gn-Rh=agoniste de la Gn-RH

L'évaluation des traitements peut porter sur les lésions ou sur les symptômes.

En ce qui concerne l'hypofertilité,cette évaluation pose de nombreuses difficultés pour être objective.

L'évaluation de l'effet de tout traitement sur les lésions est à priori simple:dans les modèles expérimentaux des méthodologies objectives sont utilisées, mais chez la femme elle est purement visuelle et donc empreinte de subjectivité ,même si des artifices peu pratiques dans leur réalisation ont été proposés.

Elle impose par ailleurs deux coelioscopies, les bénéfices attendus pour la patiente de la coelioscopie de contrôle ne sont pas toujours évidents posant ainsi souvent des problèmes éthiques.

Enfin la classification de l'AFS actuelle, utilisée au plan international, présente de larges insuffisances, pour que les scores soient aptes à faire apparaître des modifications significatives, pourtant évidentes cliniquement,en particulier dans les stades I et II et dans le stade IV.Il est donc nécéssaire, pour l'instatnt,de fournir un compte-rendu très détaillé et aussi objectif que possible des différentes constatations visuelles.

Les résultats en terme de fertilité, posent davantage de problèmes comme pour tout traitement dans ce domaine;ils ont en particulier été bien mis en évidence lors de l'évaluation des traitements chirurgicaux en cas d'obstruction tubaire, cause pourtant bien reconnue et à priori limpide de "stérilité".D'une manière générale divers problèmes majeurs doivent être surmontés:

-quand il existe une grande diversité des lésions, un score validé s'impose:dans le cas de l'endométriose ce score n'existe pas et pourtant c'est un préalable obligatoire, et trop d'études ayant conduit à élaborer des jugements définitifs n'échappent pas à cette critique fondamentale;

-l'hypofertilité implique de nombreux facteurs(age,durée et type de la "stérilité",durée du suivi et qualité de la prise en charge de ce suivi, facteurs associés en particulier masculins.. .) étrangers à la pathologie considérée, qui doivent cependant être pris en compte et augmentent les variables et les sous-groupes, rendant parfois impossible la constitution de groupes aux effectifs suffisants pour espérer mettre en évidence une différence statistiquement significative;

-la gestion des perdues-de-vue n'est pas simple non plus,même si les analyses en taux actuariels ou avec une méthodologie voisine offrent une solution permettant les comparaisons; mais les résultats ainsi obtenus ne reflètent pas forcémment ceux constatés en pratique courante.

VIII LES RESULTATS

Dans le cadre de l'hypofertilité,les données concernant l'effet du traitement médical sont très controversées et les taux rapportés ne seront pas détaillés de manière exhaustive.

Dans les stades I et II les quelques études comparatives,en particulier contre placébo, n'ont pas montré de bénéfice apporté par le traitement par les divers stéroïdes (24).Avec les analogues de la Gn-RH il en est de même;dans une étude randomisée contre placébo les taux cumulés à 2 ans de conceptions sont de 61% dans les 2 groupes(25).

Pour les stades plus sévères(III et IV),parmi les stéroïdes, seul le danazol fournit un nombre de cas suffisants:pour les lésions modérées(132 cas) et pour les lésions sévères(78 cas) les taux de grossesse,calculés en regroupant plusieurs séries,sont respectivement de 39 et 40%.

Dans la littérature les taux de grossesses avec les analogues de la Gn-RH varient de 10% à 55% en fonction de la durée variable du suivi et les éventuels autres facteurs d'hypofertilité associés.

Les évaluations comparatives avec le danazol ne retrouvent pas non plus de différences significatives dans les taux de conceptions observés avec les deux produits(26,27).

La difficulté est, comme l'a écrit D.Querleu, de transformer l'incertitude en action de tous les jours. Le traitement médical de l'endométriose n'a pas fait la preuve de son efficacité et voit ses indications limitées à quelques situations particulières, dont certaines demandent encore à être validées(Tableau VI).Les choix stratégiques reposent aussi souvent sur des convictions personnelles face à une relative impuissance!

Tableau VI:Indications potentielles du traitement médical de l’endométriose en cas d’ infertilité sans considérer les éventuels phénomènes douloureux associés:

-Préparation à la chirurgie dans les formes sévères

-Complément à la chirurgie dans les formes sévères

-Préparation à la FIV dans les formes modérées ou sévères

-En cas de récidive pour éviter un nouvel acte chirurgical

-En cas d’échec dans les formes minîmes ou légères avant de passer en FIV

Elles sont utilisées tous les jours et pourtant aucune étude rigoureuse n'a vraiment permis de monrter leurs avantages en terme de résultats,qu'il s'agisse de l’infertilité ou des récidives.C'est l'un des nombreux paradoxes de cette affection,mais aussi une nouvelle fois la démonstration de la difficulté à apporter une réponse scientifique tant la méthodologie nécéssaire à mettre en jeu est lourde.C'est pourquoi les études randomisées sont rares.Une critique habituellement formulée vis à vis de ces associations est non seulement leur coût mais aussi le retard qu'elles entraînent à la survenue d'une éventuelle grossesse en cas d'hypofertilité.

La justification du traitement préopératoire est claire:il s'agit de faciliter la prestation opératoire, qui ainsi possiblement améliorée peut laisser espérer l'obtention de meilleurs résultats. L’amélioration de la prestation opératoire est difficile à quantifier car purement subjective et aucune étude randomisée n’apporte de réponse validée quant à l‘amélioration des taux de conceptions.Parmi les inconvénients habituellement rapportés figurent la nécéssité de réaliser une première coelioscopie uniquement diagnostique,le risque de voir certaines lésions devenir moins visibles,le risque de différer le diagnostic de malignité(certes exceptionnel)en cas d’endométriome,enfin pour certains produits de présenter un rôle favorisant certaines complications vasculaires.

La justification de traitement post-opératoire est de complèter l'acte d'éxérèse et d'éradiquer les lésions résiduelles:c'est dire qu'il s'adrèsse à priori aux interventions non satisfaisantes;on peut spéculer que les résultats seront ainsi améliorés.

La prestation opératoire serait plus complète car les lésions actives sont mieux visibles,le traitement médical peut pallier en partie à une exérèse incomplète,un milieu hypoestrogènique réduirait le risque adhésiogène et enfin le risque de greffes serait diminué.

Une seule étude prospective randomisée a été publiée à ce jour chez des patientes présentant une hypofertilité associée ou non à des phénomènes douloureux(7);après le traitement par laparotomie,36 patientes ont pris pendant 3 mois un analogue de la Gn-RH par spray nasal et 39 un placébo;aucune différence significative ne fut retrouvée dans l'amélioration des scores douloureux;au douxième mois après la randomisation une conception fut observée chez 19% des femmes ayant pris l'analogue de la Gn-Rh contre 18% dans le groupe placébo(28).Les auteurs concluent que le traitement médical n'apporte aucune amélioration ni pour les douleurs ni pour les performances reproductrices dans les endométrioses stade III et IV.

Les inconvénients du traitement post-opératoire concernent surtout la fécondité; en effet il est admis que le moment optimal pour la survenue des conceptions est la période qui suit l'acte opératoire et pour une durée limitée;il peut alors paraître illogique de différer la survenue des conceptions par la prescription du traitement médical.

Certains ont élargis ce concept en incluant les lésions résiduelles microscopiques(3),dont cependant la réalité et la fréquence sont controversées.Cela implique une autre finalité:réduire les récidives.Aucune étude n’a démontré la diminution du risque de récidives.

En pratique il paraît logique de recourir au traitement médical post-opératoire dans certaines circonstances concernant les lésions les plus sévères:

-quand le traitement chirurgical a été incomplet;

-quand des modalités thérapeutiques particulières sont envisagées,comme la vaporisation des endométriomes ovariens.

L’utilité du traitement médical de l’endométriose avant de réaliser une FIV est logique mais peu de données permettent de valider cette assertion. Une étude a montré que le traitement préalable permet de doubler le taux de conception qui passe de 12 à 25%(29).

Une équipe de référence a montré que la durée de la mise au repos des lésions devait être assez longue.Le taux conception de 38,9% pour un traitement de 3 semaines passe à 45,7% quand la suppression dure 3 mois(30).

Le traitement préalable apparaît donc d’autant plus utile que les lésions sont plus sévères(31).

Un consensus semble tout de même se dessiner à la suite de diverses métaanalyses (32,33) et les recommandations suivantes adaptées de celles proposées par Adamson (34) peuvent servir de guide raisonnable:

-le traitement chirurgical préférentiellement coelioscopique au moment du diagnostic est le seul qui ait fait ses preuves;

-le traitement médical "suppressif" ne doit pas habituellement être utilisé;

-l’abstention thérapeutique est acceptable chez les patientes qui n’ont pas bénéficié du traitement chirurgical au moment de la coelioscopie diagnostique à condition qu’elles soient jeunes et que la durée de leur infertilité soit courte;

-l’optimalisation de la fertilité(clomid,hMG,IAC) peut être réalisée si l’anatomie pelvienne est considéré comme normale;

-la FIV doit être envisagée en cas d’échec des modalités précédentes à un moments dépendant de l’age, de la durée de l’infertilité et des éventuels autres facteurs d’hypofertilité associés.

-le traitement doit être chirurgical au moment du diagnostic si possible;

-la coeliochirurgie doit être l’approche préférée si le chirurgien en a l’expérience;

-l’abstention thérapeutique n’est pas appropriée;

-la FIV doit être envisagée en cas d’échec d’un traitement chirurgical satisfaisant ou directement dans les formes sévères où le traitement chirurgical s’est avéré impossible ou non satisfaisant.

Le traitement en général de l’endométriose associée à une infertilité soulève de nombreuses questions car peu de travaux cliniques ont pu valider corectement les nombreuses modalités possibles.

Pour le traitement médical dit spécifique les études controlées sont peu nombreuses et peu d’indications ont été réellement validées.

Pourtant en pratique, diverses situations permettent d’envisager son utilisation raisonnable même si elles n’ont pas,à ce jour ,été toutes correctement validées.

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