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Préservation de la fertilité chez les patientes avec pathologies chroniques à risque d’insuffisance ovarienne prématurée : le point de vue du pédiatre. Docteur Isabelle Flechtner Centre de Référence des Pathologies Gynécologiques Rares - Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris Centre Médical Spécialisé de l’Enfant et de l’Adolescent – Paris QCM A – La cryopréservation ovarienne peut être proposée dès la petite enfance (1 an) B – Le syndrome de Turner s’accompagne rarement d’une insuffisance ovarienne prématurée C – Un taux d’AMH effondré élimine formellement toute possibilité de grossesse spontanée chez une femme en insuffisance ovarienne prématurée D – Il est indispensable de faire une évaluation cardiaque et en particulier aortique chez toute femme avec un syndrome de Turner avant d’envisager une grossesse A – La galactosémie est une maladie métabolique rare qui entraine une insuffisance ovarienne prématurée B – Un nombre significatif de grossesse spontanée ou après stimulation a été rapportée dans la littérature chez des femmes galactosémiques en insuffisance ovarienne prématurée C – La grossesse des femmes galactosémiques est à haut risque D – La cryopréservation ovarienne doit être proposée systématiquement dans la petite enfance chez toutes les filles atteintes d’une maladie chronique connue pour entrainer une insuffisance ovarienne prématurée Mots clés : syndrome de Turner, galactosémie, insuffisance ovarienne prématurée, conservation de la fertilité Introduction Les avancées des techniques de conservation de la fertilité amènent actuellement les pédiatres à s’interroger sur la conduite à tenir pour les patientes avec des pathologies associées à une insuffisance ovarienne prématurée (en dehors des cancers). En effet, la fertilité future est une préoccupation majeure des patientes et de leurs parents à l’annonce de diagnostics tels que le syndrome de Turner ou la galactosémie. Devant les possibilités accrues de tentative de préservation ovarienne ou ovocytaire, les pédiatres sont désormais confrontés à une réflexion précoce quant à l’indication, la faisabilité et à la programmation de cette conservation. Rappel sur l’insuffisance ovarienne prématurée. L’insuffisance ovarienne prématurée (IOP) est définie par une défaillance ovarienne périphérique survenant avant l’âge de 40 ans. Son prévalence globale en France est d’environ 1%, variable avec l’âge : 1/10 000 à 20 ans, 1/1000 à 30 ans et supérieure à 1% à 40 ans. Plus précisément, l’IOP se définit par une interruption ou une absence de règles pendant au moins 6 mois (sous forme d’aménorrhée primaire ou secondaire) associé à une élévation de la FSH >40mU/ml (dosé à au moins 2 reprises à 1 mois d’intervalle), une hypooestrogénie et une infertilité chez une femme de moins de 40 ans. Les modalités de révélation sont donc variables, impubérisme, présence de caractères sexuels secondaires mais aménorrhée primaire ou aménorrhée secondaire. Les adolescentes concernées sont souvent prises en charge tardivement, même en cas de pathologie identifiée avant l’âge de la puberté, ce qui peut avoir non seulement des conséquences psychologiques mais aussi physiologiques, en particulier sur la minéralisation osseuse. Il est donc indispensable de surveiller le bon déroulement de la puberté chez toutes les adolescentes et d’adresser en endocrinologie dès l’âge de 10 ans les enfants à risque d’IOP afin de mettre en place la surveillance et éventuellement un traitement substitutif à un âge adéquat. Une des missions du Centre de Référence des Maladies Gynécologiques Médico-Chirurgicales Rares est ainsi de promouvoir une prise en charge adéquate et personnalisée des patientes à risque d’IOP dans le cadre de pathologies chroniques ou de séquelles de traitement, tant à l’adolescence pour la mise en route de la substitution hormonale qu’à l’âge adulte en favorisant une bonne transition des médecins pédiatriques aux médecins d’adultes. Les 2 étiologies principales d’IOP à laquelle nous sommes actuellement confrontées, en dehors des cancers, sont le syndrome de Turner et la galactosémie (le cas des cancers ne seront pas traités ici). Technique de conservation de la fertilité. La stimulation ovarienne par FSH recombinante permet de récupérer des ovocytes matures par stimulation des follicules antraux, dont le nombre et la présence peuvent être évalués par une échographie. Cette technique a l’avantage de pouvoir être utilisée à n’importe quel moment du cycle et son indication dépend du nombre de follicules antraux visibles. Elle peut aussi être répétée afin de conserver un nombre plus élevé d’ovocytes. Elle ne peut concerner que des jeunes filles pubères mais pose le problème de la voie d’abord pour l’échographie et pour le prélèvement chez les jeunes filles vierges. De plus, en cas d’insuffisance ovarienne avec FSH sérique déjà élevée, l’administration de FSH exogène ne permet pas en général de stimulation folliculaire. La cryopréservation de tissu ovarien consiste à prélever un ovaire (ou une partie du tissus ovarien) et de faire secondairement une transplantation orthotopique ou hétérotopique. Pour les cas d’IOP spontanée, la question principale repose sur l’âge recommandé : dès le plus jeune âge afin d’obtenir un ovaire encore fonctionnel, au cours de l’enfance et avant la puberté, ou après le démarrage pubertaire ? Et sera-t-il possible d’obtenir des ovocytes matures d’un ovaire prépubère ? Que restera-t-il comme matériel « utilisable » après décongélation d’un ovaire déjà altéré ? Sans compter qu’il faut prendre en considération les risques de la chirurgie. A noter qu’une étude a montré la présence d’ovocytes dès l’âge de 5 ans et qu’il peut se discuter d’associer lors de l’intervention une cryopréservation d’ovocytes et de tout ou partie du tissu ovarien. La maturation ovocytaire in vitro (MIV) permet d’obtenir des ovocytes matures à partir de follicules antraux, sans nécessité de stimulation hormonale de la patiente, ce prélèvement pouvant être effectué à n’importe quelle phase du cycle. Cette technique ne semble pas indiquée si le nombre de follicules visibles à l’échographie est inférieur à 10. Le taux de maturation réussie est de l’ordre de 70 à 80% des follicules ponctionnés. Cinq grossesses ont été rapportées après congélation d’ovocytes obtenus par MIV. Ici aussi se pose la question de la voie d’abord d’échographie et de prélèvement chez les jeunes filles prépubères ou vierges. Evaluation de la fonction ovarienne. Les dosages de FSH, LH et œstradiol sont impératifs et doivent être répétés à 2 reprises à au moins 1 mois d’intervalle, selon la définition de l’IOP. La valeur seuil retenue de FSH pour confirmer le diagnostic d’IOP dans le cadre d’une aménorrhée est de 40mUI/ml. Cependant, un taux supérieur à 20mUI/ml chez une enfant ou une adolescente est anormal. La LH est souvent élevée aussi mais de façon moindre. Le taux d’œstradiol est variable mais en général bas (<50pg/ml) voire <10pg/ml dans les IOP complètes. D’autres marqueurs peuvent être utilisés : l’AMH (hormone anti-mullérienne) est un bon marqueur de la réserve ovarienne et n’est pas modifiée par les traitements substitutifs ou la période du cycle. Cependant, plusieurs grossesses spontanées ont été rapportées chez des patientes avec une AMH nulle (en particulier 2 patientes galactosémiques). Il n’est donc pas possible d’affirmer l’absence de possibilité de grossesse spontanée chez les patientes ayant un taux d’AMH nulle. L’échographie pelvienne est systématique pour évaluer le volume ovarien et rechercher la présence de follicules. Cependant, cet examen n’est pas totalement corrélé à la réalité histologique folliculaire. L’échographie permet aussi d’évaluer l’imprégnation oestrogénique avec la mesure et l’aspect de l’utérus. Syndrome de Turner et IOP. Le syndrome de Turner est systématiquement responsable d’une IOP, dont la sévérité peut cependant varier en fonction du caryotype principalement. Les patientes avec une mosaïque à faible pourcentage de monosomie ont un meilleur pronostic ovarien. A l’inverse, les mosaïques avec portion de chromosome Y sont les formes les plus sévères d’IOP. Le développement des ovaires est normal jusqu’au 3ème mois de gestation puis apparait une apoptose progressive et plus ou moins rapide des ovocytes, accompagnée d’une fibrose du stroma (aboutissant à la streak gonade). La puberté démarre spontanément chez 20 à 40% des patientes, mais seules 10 à 15% ont une ménarche spontanée. Le traitement substitutif oestro-progestatif doit donc être mis en place pour la plupart des patientes au cours de la puberté. Environ 2 à 5% des patientes ont une grossesse spontanée et 2% des grossesses obtenues avec don d’ovocyte ou stimulation ovarienne. Il semble que la chance d’obtenir une grossesse soit liée à la notion d’une ménarche spontanée. Ces grossesses sont à très haut risque, d’hypertension artérielle mais aussi de dissection aortique. Le risque de décès maternel est de l’ordre de 2% et tout antécédent cardiovasculaire contre-indique une grossesse. Il y a quelques années, le discours du pédiatre consistait à prévenir les parents de la forte fréquence d’IOP et d’expliquer qu’un recours à un don d’ovocyte ou à l’adoption serait probablement à envisager. Du fait de l’avancée des techniques de préservation ovarienne, le pédiatre se trouve face à une nouvelle réflexion sur son indication avant que la réserve folliculaire ne soit totalement épuisée. En théorie, les 3 techniques décrites ci-dessus peuvent être envisagées. La stimulation par FSH est souvent non indiquée car les taux de FSH sériques sont déjà très élevés chez la majorité des jeunes filles. La MIV est difficile si le nombre de follicules visibles à l’échographie est inférieur à 10, ce qui est fréquemment le cas chez les adolescentes. Il reste donc principalement la cryopréservation ovarienne éventuellement associée au prélèvement des ovocytes visibles lors de l’intervention. Il n’y a pas de consensus actuellement sur l’âge et les caractéristiques hormonales des patientes chez qui cette technique est recommandée. Un PHRC est actuellement en cours en France afin de recruter 40 femmes de 1 à 25 ans. Les chances de succès d’obtenir des embryons à partir d’ovocytes ou de tissu ovarien congelé de mauvaise qualité sont faibles et le recours au don d’ovocyte permettrait probablement d’obtenir un meilleur résultat. Un certain nombre de questions éthiques se posent cependant. La question d’autorisation de la cryopréservation ovocytaire ou de tissu ovarien chez une mineure n’est pas résolue, étant donné les risques potentiels d’une intervention chirurgicale, d’une anesthésié générale ou d’une stimulation. A quel âge peut-on estimer qu’une enfant est à même de prendre une telle décision ? Les parents ont-ils le droit de prendre ce risque pour leur jeune enfant ? Le syndrome de Turner ne comporte pas que l’IOP et les patientes sont souvent atteintes de multiples pathologies. Le risque vital d’une grossesse est de l’ordre de 2% (que la grossesse soit spontanée ou après don d’ovocyte). Une anomalie cardio-vasculaire contre-indique formellement une grossesse et d’autres pathologies peuvent la compliquer (diabète, dysthyroïdie, maladie auto-immune associée…). La grossesse multiple est à priori non recommandée chez ces patientes, le transfert d’un seul embryon à chaque tentative diminue du coup les chances de succès de la fécondation in vitro. Faut-il proposer une conservation de la fertilité chez une enfant qui aura peut-être ensuite une contre-indication à la grossesse ou qui n’aurait pas le désir de grossesse ? Certaines familles s’interrogent sur la séquence préservation ovocytaire dans l’enfance et grossesse pour autrui à l’âge adulte, non autorisée en France. Enfin la question de la transmission de l’anomalie chromosomique est majeure et la question de diagnostic pré-implantatoire ou d’amniocentèse se pose, avec toute la difficulté d’envisager un arrêt de grossesse en cas de pathologie identique à celle de la mère ! Galactosémie et IOP. La galactosémie est une maladie récessive rare due à un déficit enzymatique de la voie de Leloir, en général de la Galactose-1-phosphate déshydrogénase (GALT), responsable d’une accumulation du galactose-1-phosphate (GAL-1-P). Le phénotype est variable en fonction du type d’enzyme et du type de mutation retrouvée (activité résiduelle variable). Les symptômes apparaissent au cours de la période néonatale après ingestion de lait riche en galactose. Le traitement consiste en un régime restreint en galactose associé à des mesures symptomatiques. Malgré un régime bien suivi, il existe des complications à long terme chez tous les patients : retard mental modéré à sévère, dyspraxie, retard moteur, épilepsie et insuffisance ovarienne. Le mécanisme d’apparition de ces complications est mal connu. La qualité de vie chez ces patients est altérée par rapport à la population générale, en particulier à cause des troubles cognitifs et des difficultés de communication (trouble du langage, QI). Les inquiétudes concernant la fertilité des filles atteintes est très présente pour plus de 50% des parents et 28% des patientes de 8 ans et plus. En ce qui concerne l’axe gonadotrope, il existe un dysfonctionnement ovarien chez toutes les patientes, avec des variations intra et inter-individuelles, fluctuant dans le temps. Quelques rares études histologiques du tissu ovarien de ces patientes montrent des aspects variables, allant de l’aspect normal à la streak gonade. En pratique, la puberté est en général spontanée puis les cycles sont souvent longs, avec une alternance des périodes de cycles réguliers et d’aménorrhée secondaire. Ces fluctuations sont corrélées aux taux de FSH, qui alternent entre des taux pathologiques >10UI/L (parfois même en prépubère) et des taux normaux. Il existe cependant une ménopause précoce chez la quasi-totalité de ces patientes. Les mécanismes de cette insuffisance ovarienne sont mal compris mais plusieurs hypothèses existent. Le tissu ovarien est en effet le siège d’une forte activité enzymatique pour les 3 principales enzymes de la voie de Leloir. La première hypothèse repose sur l’effet toxique de l’accumulation de GAL-1-P sur la production énergétique cellulaire, par inhibition du métabolisme de certaines enzymes du métabolisme du glucose. Une 2ème hypothèse est relié aux anomalies de la glycosylation présente chez ces patientes qui pourrait altérer la structure des gonadotrophines et de leurs récepteurs. Enfin, la dernière hypothèse repose sur une activation de l’apoptose par le galactitol, sans modèle ovarien démontré actuellement. D’autre part, il existe des variations physiologiques de l’expression de GALT dans l’hypophyse au cours du cycle menstruel prouvant ainsi l’importance du rôle modulateur de GALT sur l’activité biologique de la FSH. Le risque de développer une insuffisance ovarienne chez ces patientes serait corrélé à la mutation homozygote Q188R, à la réduction importante de l’oxydation du galactose et au taux élevés de Gal-1-P intra-érythrocytaire mais pas à l’âge de mise en place du régime ni aux autres complications associées. A noter que les femmes hétérozygotes pour une mutation de GALT n’ont pas d’insuffisance ovarienne. La fluctuation de la fonction ovarienne a permis l’obtention d'une soixantaine de grossesses rapportées dans la littérature entre 1971 et 2007, la plupart spontanément. Une analyse de l’ensemble des données concernant ces grossesses n’a pas permis de mettre en évidence des facteurs de bon ou de mauvais pronostic pour la fertilité de ces patientes, et en particulier pas de relation génotype-phénotype. Seule la présence d’une ménarche spontanée pourrait être un facteur de bon pronostic. Dans cette pathologie, à l’identique du syndrome de Turner, toutes les techniques de préservation de la fertilité peuvent théoriquement être proposées. Cependant, le taux relativement élevé de grossesses spontanées, malgré une IOP biologique et souvent clinique avec aménorrhée, relativise la nécessité d’y recourir. L’étude que nous menons dans le cadre du Centre de Référence des Pathologies Gynécologiques Rares nous a permis de constituer une cohorte d’une centaine de patients galactosémiques, hommes et femmes. En ce qui concerne les femmes, nous avons constaté que la majorité d’entre elles n’ont pas de désir de grossesse, probablement en lien avec l’atteinte neurologique et intellectuelle, d’où découle leur situation sociale : peu d’entre elles sont autonomes et indépendantes, et rarement en couple. Trois femmes ont désiré des enfants, toutes 3 en aménorrhée. Deux d’entre elles ont eu 2 à 3 grossesses après stimulation ou spontanément (dont une ayant eu une cryopréservation ovarienne à l’adolescence, non utilisée), la 3ème a eu recours a un don d’ovocyte. Les questions éthiques sont un peu moins complexes que dans le syndrome de Turner. Il n’existe pas de risque de transmission à priori (maladie récessive), sauf si le conjoint est lui aussi porteur d’une mutation du gène GALT. La grossesse ne représente pas un risque particulier pour ces patientes. L’autonomie de la patiente doit évidemment être évaluée avant d’envisager une aide à la procréation. La question éthique principale reste donc celle de la préservation ou de la stimulation ovarienne chez des mineures. Conclusion. L’avancée des technologies d’aide à la procréation impose au pédiatre de nouvelles questions sur la préservation de la fertilité des jeunes patientes. La pression parentale est souvent très forte, et le pédiatre doit savoir relativiser et conseiller les familles au mieux en prenant en compte les risques immédiats et à long terme pour la patiente encore mineure. Dans le syndrome de Turner, les chances de réussite sont très faibles et les questions éthiques majeures. Une réflexion approfondie est donc nécessaire pour chaque cas afin de ne pas faire surgir un espoir non fondé et de ne pas prendre de risque pour la patiente. Le pédiatre doit savoir aussi accompagner les parents dans l’acceptation de l’IOP et aborder positivement la question de l’adoption. En ce qui concerne la galactosémie, les résultats de grossesse spontanée sont plutôt encourageants et orienteraient plutôt vers une abstention de préservation invasive, tout en informant les patients de l’IOP très probable. Au total, l’établissement d’une recommandation formelle pour ou contre la préservation de la fertilité ne semble pas possible à établir et doit être discutée au cas par cas. Références 1. Hagen CP, Aksglaede L, Sorensen K, Main KM, Boas M, Cleeman L, Holm K, Gravholt CH, Andersson AM, Pedersen AT, Petersen JH, Linneberg A, Kjaergaard S, Juul A. Serum levels of anti-mullerian hormone as a marker of ovarian function in 926 healthy females from birth to adulthood and in 172 Turner syndrome patients. JCEM 2010, 95: 5003-10 2. Revel A, Revl-Vilk S, Aizenman E, Porat-Katz A, Safran A, Ben-Meir A, Weintraub M, Shapira M, Achache Hn Laufer N. At what age can human oocytes be obtained? Fertil Steril 2009, 92: 458-63 3. Borgstrom B, Hreinsson J, Rasmussen C, Sheikhi M, Fried G, Keros V, Fridstrom M, Hovatta O. Fertility preservation in girls with Turner syndrome: prognostic signs of the presence of ovarian follicles. JCEM 2009, 94:74-80 4. Oktay K, Rodriguez-Wallberg KA, Sahin G. Fertility preservation by ovarian stimulation and oocyte cryopreservation in a 14-year-old adolescent with Turner syndrome mosaicism and impending premature ovarian failure. Fertil Steril 2010, 94(2): 753 5. Hadnott TN, Gould HN, Gharib AM, Bonsy CA. Outcomes of spontaneous and assisted pregnancies in Turner syndrome: the NIH experience. Fertil Steril 2011, 95(7): 2251-56 6. Hovatta O. Ovarian function and in vitro fertilization in Turner syndrome. Pediatr Endocrinol Rev 2012, 9(2): 713-7 7. Karnis MF, Catastrophic consequences of assisted reproduction: the case of Turner syndrome. Semin Reprod Med 2012, 30 (2): 116-22 8. Wasserman D, Asch A. Reproductive medicine and Turner syndrome: ethical issues. 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Fertil Steril 2009, 91(4): 1293 QCM A – La cryopréservation ovarienne peut être proposée dès la petite enfance (1 an) B – Le syndrome de Turner s’accompagne rarement d’une insuffisance ovarienne prématurée C – Un taux d’AMH effondré élimine formellement toute possibilité de grossesse spontanée chez une femme en insuffisance ovarienne prématurée D – Il est indispensable de faire une évaluation cardiaque et en particulier aortique chez toute femme avec un syndrome de Turner avant d’envisager une grossesse A – La galactosémie est une maladie métabolique rare qui entraine une insuffisance ovarienne prématurée B – Un nombre significatif de grossesse spontanée ou après stimulation a été rapportée dans la littérature chez des femmes galactosémiques en insuffisance ovarienne prématurée C – La grossesse des femmes galactosémiques est à haut risque D – La cryopréservation ovarienne doit être proposée systématiquement dans la petite enfance chez toutes les filles atteintes d’une maladie chronique connue pour entrainer une insuffisance ovarienne prématurée Résumé Primary ovarian insufficiency (POF) or hypergonadotropic hypogonadism is characterized by an amenorrhea lasting at least 6 months associated with high FSH levels before the age of 40. The clinical aspects vary between total absence of puberty development and secondary amenorrhea. Turner syndrome (or other gonadal dysgenesis) are the most common causes, but it also occurs in chronic diseases like galactosemia. The new developments of cryopreservation of ovary tissue and oocystes have brought the paediatrician to discuss new issues with the families. However numerous ethical questions rise for Turner women: at what age a child can decide if she wishes to undergo a cryopreservation surgery? How many pregnancies can really be obtained from the cryopreserved material of dysfunctioning ovaries? What is the risk of transmitting the chromosome abnormality? Can we accept the high rate of 2% of mortality during pregnancies? All these questions must be discussed with sensitivity and rationality without raising false hopes and with measured risk. For recessive pathologies like galactosemia, the debate is easier as there is no maternal risk of pregnancy and the risk of transmitting is inexistent. Docteur Isabelle Flechtner Centre de Référence des Pathologies Gynécologiques Rares - Hôpital Necker-Enfants Malades, Paris Centre Médical Spécialisé de l’Enfant et de l’Adolescent – Paris |
