Les antagonistes en FIV : les protocoles doses multiples

J. Mayenga , J. Bélaisch-Allart , T Grivel et M Marzetto

Depuis 1987 les analogues agonistes du GnRH ont pris une place prépondérante dans les stimulations de l'ovulation en vue de FIV. Plus de 95 % des stimulations ovariennes sont désormais réalisées avec analogues agonistes selon les derniers chiffres FIVNAT connus de l'année1997 (1). Les analogues agonistes du GnRH entraînent dans un premier temps une libération de FSH et de LH par l'hypophyse (effet dit flare up) suivie d'une sidération hypophysaire avec arrêt de la sécrétion de FSH et de LH, effet dit de désensibilisation ou de down regulation ou encore d'hypophysectomie chimique.

Les analogues agonistes ont permis une augmentation du taux de grossesse essentiellement liée aux nombres d'embryons obtenus puisqu'il est démontré qu'à nombre égal d'embryons transférés le taux de grossesse clinique par ponction est identique en stimulation dite classique sans analogues agonistes ou avec analogues agonistes utilisés en protocole long (FIVNAT 97) (1). Ces analogues agonistes ont représenté une réelle révolution puisque non seulement, ils ont permis une amélioration des taux de grossesse, mais en évitant les décharges spontanées de LH, ils ont de plus permis de diminuer le nombre de cycles annulés et d'éviter les ponctions le dimanche et jours fériés.

Malgré tous ces avantages, les analogues agonistes ont cependant quelques inconvénients au premier rang desquels vient la longueur du traitement (en moyenne 10 jours de mise au repos des ovaires suivis de 11 jours de stimulation de l'ovulation soit 21 jours minimum d'injections quotidiennes pour les patientes) et les risques de kystes fonctionnels observés en fin de désensibilisation dans environs 20 % des cas (2) obligeant soit à les ponctionner soit à prolonger la durée de désensibilisation. Par ailleurs, la consommation de gonadotrophines est plus élevée que dans les stimulations sans analogue de même que le risque d'hyperstimulation. Les analogues antagonistes du GnRH évitent l'effet flare up et bloquent d'emblée la sécrétion de FSH et LH. Les premières molécules synthétiques ne pouvaient être utilisées en clinique du fait de leurs propriétés de libération d'histamine qui entraînaient des réactions anaphylactoïdes.

Les composés actuels dit de 3ème génération allient des effets secondaires presque inexistants à une forte activité antagoniste. A l'heure où ces lignes sont écrites aucun antagoniste n'est encore en vente en France. Cétrorelix (Cetrotide® ), l'antagoniste des Laboratoire ASTA Médica SA France devrait être en vente dans le courant de l'an 2000 suivi de Ganirelix l'antagoniste des Laboratoires Organon (Organon SA France). Les antagonistes n'ayant pas d'effet flare up ne nécessitent pas de période de désensibilisation. Ils peuvent donc être administrés en phase folliculaire au moment du risque du pic de LH spontané qu'ils permettent de prévenir ou d'interrompre.

Deux types de protocoles ont été décrits pour utiliser le Cetrorelix en FIV : les protocoles à dose unique défendus par l'équipe française de Frydman (3) et les protocoles à doses multiples défendus par l'équipe allemande de Diedrich (4). Le protocole dit dose unique est décrit dans le chapitre rédigé par F. Olivennes. Schématiquement, il consiste à stimuler l'ovulation à partir du 2ème ou 3ème jour du cycle et administrer une dose unique de 3 mg d'antagoniste habituellement à un jour fixe (8ème jour du cycle ou 7ème jour de stimulation).

Le protocole doses multiples consiste à injecter une dose faible d'antagoniste tous les jours jusqu'au déclenchement de l'ovulation à partir du 5ème ou 6ème jour de stimulation par la FSH ou l'hMG (6ème ou 7ème jour du cycle).

L'hMG ou les FSH sont débutés le 2ème jour du cycle à 2 ou 3 ampoules de 75 unités par jour, dose modulée dès le 6ème jour selon le taux d'œstradiol atteint et les follicules vus à l'échographie. L'antagoniste est administré dès 5 ou 6 jours de stimulation et jusqu'au jour de l'hCG inclus. La dose minimale quotidienne d'antagoniste capable d'inhiber le pic de LH semble être de 0,25 mg. Albano et al (5) ont comparé les résultats de l'administration quotidienne de 0,25 mg à 0,5 m et 0,1 mg de Cétrorelix et ont montré que 0,25 mg suffisent à éviter les pics de LH. L'intérêt de l'administration quotidienne serait d'éviter le dosage quotidien de LH, réalisé dans les premières études de protocole dose unique, par précaution, pour dépister d'éventuel pic de LH.

Les résultats de l'étude multicentrique doses multiples viennent d'être présentés lors de la réunion de l'American Society for Reproductive Médecine (6). En juin 1999, 531 patientes étaient entrées dans l'étude. Il s'agissait à priori de cas favorables (âge moyen de 31,8 ans, PCO, endométriose sévère, FSH supérieure à 10 et antécédent de mauvaise réponse à la stimulation de l'ovulation exclues). Les patientes ont reçu une dose fixe de 150 unités de FSH à partir du 2ème ou 3ème jour du cycle, doses modulées selon la réponse ovarienne à partir du 5ème jour de stimulation. A partir du 5ème jour, une dose quotidienne de 0,25 mg de Cétrorelix étaient administrée jusqu'au jour de l'hCG. La durée moyenne de la stimulation a été de 10,0 + 3,5 jours avec 6,5 + 3,3 jours d'administration de Cétrorelix. Le taux de grossesse clinique est de 22 % par cycle et 27 % par transfert. Seules 8 femmes (1,5 %) ont présenté un pic de LH (LH > 10 mUI/ml et progestérone > 1 ng/ml)et seules 6 (1,1 %) ont été hospitalisées pour HSO.

Une étude multicentrique phase III (study 3010) a comparé les résultats obtenus après protocole long avec busereline par voie nasale et après usage du cétrorelix en administration quotidienne. Les résultats sont résumés sur le tableau 1. 94 % des patientes sous cétrorelix ont été ponctionnées contre 90,6 % après busereline, 83,5 % des patientes ont bénéficié d'un transfert contre 78,8 % avec la busereline. Il y a eu 4 pics de LH dans le groupe cétrorelix. Le taux de grossesse n'est pas significativement différent (mais semble plus favorable au groupe triptoréline).

La plupart des études multicentriques avec doses multiples rapportées à la fois par les Laboratoires Asta Médica et Organon, comme celles avec dose unique rapportées par le Laboratoire ASTA Médica vont dans le même sens et rapportent un nombre de follicules et d'ovocytes inférieurs sous antagonistes et des taux de grossesses légèrement inférieurs même si les différences ne sont pas significatives. Le taux de grossesses abaissé observé dans les études multicentriques serait dû à l'inexpérience de certains centres face à ce nouveau produit. Effectivement lorsque les résultats sont séparés selon que les centres avaient ou non antérieurement travaillé avec les antagonistes, il semble y avoir peu de différence en terme de grossesses entre la busereline et le cetrorelix ou le ganirelix. Toutes les études concluent à des stimulations moins longues et moins chères en terme d'ampoules de FSH avec moins de risque d'hyperstimulation qu'avec les analogues agonistes.

Tout récemment une étude randomisée multicentrique américaine (7) vient de comparer 208 femmes ayant reçu du ganirelix en doses multiples à 105 patientes en protocole long avec du lucrin. Ses résultats sont les suivants : 11 ovocytes sont obtenus par ponction dans le groupe antagoniste contre 13 dans le groupe agoniste, 4,3 embryons en antagoniste contre 4,8 sous agoniste, des taux de grossesses par ponction de 31,3 et 35,3 %, et une moindre consommation de FSH dans le groupe antagoniste.

Agameya et al (8) ont essayé de comprendre le pourquoi de cette légère différence de taux de succès entre agonistes et antagonistes à nombre égal d'embryons transférés et ont recherché un éventuel effet néfaste sur l'endomètre. Dans une étude randomisée ganirelix versus lucrin en protocole long, ils ont observé une différence (non significative) du taux de grossesses en faveur de l'analogue agoniste mais n'ont pas observé de différence d'épaisseur de l'endomètre dans les deux groupes. Cependant l'homogénéité de la muqueuse n'est pas la même entre les deux groupes, ce qui ne permet pas aux auteurs de conclure formellement.

Pour comparer au mieux les résultats des agonistes et des antagonistes il faut mettre en balance le coût des stimulations (nombre de cycles annulés, durée de la stimulation, nombre d'ampoules utilisées) le confort des patientes (durée du monitorage, nombre de prélèvement, nombre d'injection) et les risques d'hyperstimulation ovarienne et bien sûr le taux de naissance par cycle.

Pour le moment les promoteurs des antagonistes comparent les résultats obtenus par l'usage en dose unique et en doses multiples et concluent à l'absence de différence. Il est évident que seule une étude randomisée pourrait permettre de répondre formellement à cette question.

Le protocole dose unique disponible uniquement avec le Cetrorelix limite les injections pour les patientes et pour ses défenseurs ne nécessiterait pas de dosages répétés de LH qui ne se justifiaient que dans le cadre d'essais cliniques, le protocole doses multiples disponible avec les deux molécules rajoute une injection quotidienne aux patientes mais éviterait un dosage quotidien de LH d'après ses défenseurs.

En conclusion, les analogues antagonistes représentent un nouveau type de stimulation, plus légère, sûrement bénéfique pour les bonnes répondeuses. Il n'est pas évident actuellement de choisir entre les protocoles à dose unique et ceux à doses multiples. Les cliniciens de l'AMP ont de beaux jours et de belles études devant eux !

Tableau 1 :

d'après la brochure Cetrorelix, Symposium Cetrorelix, ASRM, Toronto, September 25-30, 1999

1. FIVNAT : Bilan FIVNAT 1997. Contracept Fertil Sex, 1998, 28

2. SAMPAÏO M., SERA V., MIRO F., CALATAYUD C., CASTELLVI R.M., PELICER A. Development of ovarian cysts after gonadotropin releasing hormone agonists (GnRHa) administration. Hum. Reprod. 1991, 6, 194-197.

3. OLIVENNES F., FANCHIN R., BOUCHARD P., TAIEB J., SELVAT J., FRYDMAN R. : Scheduled administration of a GnRH antagonist (Cetrorelix) on day 8 of in vitro fertilization cycles: a pilot study. Hum Reprod, 1995, 10, 1382-1386.

4. DIEDRICH K., DIEDRICH C., SANTOS E., ZOLL C., AL-HASAM S., REISSMAN T., KREBS D. and KLINGMULLER D. : Suppression of the endogenous luteinizing hormone surge by the gonado-releasing hormone antagonist Cetrorelix during ovarian stimulation. Hum Reprod, 1994, 9, 788-791.

5. ALBANO C., SMITZ J., CAMUS M., RIETHMULLER-NINEEN H., VAN STEIRTEGHEM A., DEVROEY A. : Comparison of different doses of gonadotropin-releasing hormone antagonist cetrorelix during controlled ovarian hyperstimulation. Fertil Steril, 1997, 67, 917-922.

6. FRYDMAN R. : Phase III development . Development of the LHRH antagonist Cetrorelix for COS/ART and management of other benign gynecolocial condition. Symposium ASRM/CFAS, Toronto, September 25-30 1999..

7. North american ganirelix study group results of a prospective randomized, multicentric study to assess the efficacy and safety of a gonadotropin releasing hormone (GnRH) antagonist Org 37462 (Ganirelix Acetate). Treatment in women undergoing controlled ovarian hyperstimulation ASRM/CFAS Conjoint Annual Meeting, Toronto, September 25-30 1999, Abstract 028.

8. AGAMEYA A., FLUKER M., LEADER A., CLAMAN P., YUZEPE A. : Impact of GnRH antagonist of the endometrium in women undergoing IVF. ASRM/CFAS Conjoint Annual Meeting, Toronto, September 25-30 1999.