Traitement Hormonal de la Ménopause et Cancers

P. Lopes

Résumé

Malgré une très abondante littérature concernant l'association THM et cancer, il est difficile de faire la preuve de l'imputabilité du THM dans la survenue des cancers.  Le rationel physiologique de l'effet carcinogène des estrogènes permet de considérer le THM comme promotteur mais non comme inducteur de certains cancers, cancer du sein en particulier. Pour le cancer de l'endomètre, les estrogènes seuls augmentent  le risque de cancer de l'endomètre. Ce risque, qui est dose et durée dépendante est annulé par la prescription de progestatifs au moins 12 jours par mois mais toutes les molécules ne permettent pas d'obtenir le même niveau de protection. Les THM étant nombreux en pouvant faire varier les molécules, les doses et les schémas d'administration, le clinicien devra être prudent pour délivrer une information claire et compréhensible.

De plus, les effets du THM semblent différents lorsque la prescription est faite à proximité ou à distance de l'âge de survenue de la ménopause. Malgré certaines contradictions, la difficulté d'interprétations des études épidémiologiques liée aux nombreux biais, nous devons informer que le THM est responsable d'une augmentation de l'incidence du cancer du sein en particulier avec l'association estrogènes conjugués équins et MPA (8 cas de cancer du sein en plus pour 10 000AF). Cette même association diminue l'incidence du cancer du colon (6 cas de cancer du colon en moins pour 10 000AF).

Si l'on tient compte de la mortalité provoquée par ces 2 cancers, l'administration du THM aboutie à une certaine neutralité. Pour le cancer du colon, les études ne permettent pas d’envisager l'utilisation du THM dans une stratégie d'hormono-prévention. Pour le cancer de l'ovaire, si la majorité des études conclue à l'absence d'augmentation de ce risque, certaines seraient en faveur d'une augmentation légère du risque particulièrement avec les traitements estrogéniques seuls ou estro-progestatifs séquentiels prolongés de plus de 10 ans. Au total, le médecin doit, avant de prescrire un THM, intégrer la balance bénéfice-risque, l'individualiser aux caractéristiques cliniques de sa patiente et faire partager sa décision tout en reconnaissant les incertitudes carcinologiques des THM prolongés.

QCM pour THM et Cancers PRE TEST

Selon les résultats de l'étude d'Oxford en 1997, quel est le nombre de cancer du sein supplémentaire attribuable pour 10 ans de THM à 1000 femmes pendant 10 ans : (Réponse à choix simple)

• A/ 2
• B/ 6
• C/ 12
• D/ 24
• E/ 48

Les études épidémiologiques évoquent une relation entre cancer de l'ovaire et THM . Citez les molécules et les schémas qui sont suspectés : (Réponse à choix multiples)

• A/ Estrogènes seuls
• B/ Progestatifs seuls
• C/ THM Séquentiels
• D/ THM Combinés
• E/ ECE+MPA

Introduction

            Le traitement hormonal de la ménopause (THM) est un traitement efficace contre les symptômes climatériques, il prévient l’ostéoporose et les fractures ostéoporotiques. Il améliore la trophicité vulvo-vaginale. Les principaux risques du THM sont, en fonction des molécules et des voies d'administration, l’augmentation du risque thrombo-embolique, les accidents vasculaires, cérébraux en particulier, et l'augmentation du risque de cancer du sein.

Dès 1997, la méta-analyse d'Oxford (1) précisait les niveaux relatifs et absolus de l'augmentation de l'incidence des cancers du sein avec les THM, ce qui n'a pas empéché l'augmentation des prescriptions de THM. Par contre, après  la publication des résultats de l’étude WHI en 2002 (2), première grande étude prospective randomisée double aveugle contre placebo, l’utilisation du THM a largement diminué. La diminution de l'incidence des cancers du sein depuis cette diminution de prescription a relancé la polémique sur l'imputabilité des THM.

Plus de 8 ans après cette publication et les recommandations officielles de nos organismes de santé (ANAES-AFSSAPS-3), il est nécessaire de refaire le point sur :

• les relations entre THM et l'incidence des cancers (mammaires et pelviens en particulier).
• les conséquences qu'il faut tirer des études épidémiologiques et cliniques publiées avant et depuis.
• l' information à apporter aux patientes sur les risques du THM,
• afin de décider du choix final de prescrire un THM en :

• en fonction des Molécules, des doses, et des Schémas de ce THM et en
• Individualisant la balance bénéfice-risque.

I/ THM et cancer du SEIN

Cette association est la plus étudiée, et plus de 1000 références bibliographiques sont répertoriées dans Pubmed. Elle repose sur un rationnel expérimental (culture cellulaire, étude sur l'animal) de l’effet des estrogènes sur le développement des cancers du sein. Les études concernant les effets expérimentaux des progestatifs sont plus récentes.

Le niveau d'estradiol, tant en valeur plasmatique que sur des paramètres témoignant du niveau d'imprégnation estrogénique, a été corrélé au risque mammaire. (4).

En 2003, les estrogènes ont été inscrits sur la liste des carcinogènes.

Une démonstration indirecte de l'effet des estrogènes est que certaines molécules anti-estrogèniques sur le sein ont un effet protecteur. Le tamoxifène et le raloxifène, utilisés dans le traitement adjuvant du cancer du sein, ou proposé pour le traitement préventif, sont des molécules qui modulent les récepteurs estrogéniques, ce sont des SERM. Ces SERMs ont démontrés leur efficacité dans la prévention primaire du cancer du sein chez les femmes à risque et dans la prévention des rechutes en traitement néo-adjuvant.

Les principales études épidémiologiques consacrées à cette association concordent sur l'augmentation de l'incidence du cancer du sein sous THM et attribuent aux progestatifs de synthèse une grande responsabilité.

• L'étude d'oxford de 1997 (1). L'imputabilité du THM dans l'augmentation de l'incidence des cancers du sein paraît logique si l'on se réfère à cette étude (méta-analyse ayant inclus 90% de toutes les études épidémiologiques; 52705 femmes avec cancer du sein vs 108411 sans cancer provenant de 51 études et de 21 pays, 34% des utilisatrices ont suivi le THM plus de 5 ans).

Cette méta-analyse a montré que, chaque année de ménopause (naturelle) retardée augmentait le risque de cancer du sein d'un risque relatif de 1,028 (IC :1,021-1,034). Dans ce travail, chaque année de THM augmentait le risque de cancer du sein de 1,023 IC (1,011-1,036). Une certaine logique, celle qui permet de dire que le THM permet de gommer les années de ménopause est respectée. Les risques dépendent de la durée du THM.

Tableau n°1  : Risque absolu de cancer du sein (nombre de cas supplémentaires attribuables) en fonction de la durée de traitement (1)

            D'autres études épidémiologiques qui correspondent à des études de cohorte, des méta-analyses et études cas-témoins ont permis de discuter ces résultats et entretenu le doute.

             L'étude WHI, étude prospective, randomisée en double insu a, du fait de sa puissance interne, dominer l'information sur ce sujet dès 2002.

• En 2002 l'étude Women’s Health Initiative - WHI (2) est interrompue, dans le courant de sa sixième année après la mise en évidence d’une balance bénéfice/risque défavorable, notamment du fait d’une majoration des accidents cardio-vasculaires et du risque de cancer du sein, ce dernier élément le plus médiatisé, étant pour beaucoup de femmes (mais également pour beaucoup de médecins), la principale raison du refus ou de la limite dans la prescription du THM. La Women’s Health Initiative (WHI), est une étude prospective randomisée contre placebo, débutée aux USA dès 1993, dans le but d’évaluer les bénéfices et les risques du traitement hormonal substitutif (THS) de la ménopause.

Cette étude (16 808 femmes de 50 à 79 ans dans 40 centres des USA ont été randomisées entre 1993 et 1998) a comparé 8506 femmes, traitées par 0,625 mg d’estrogènes conjugués associés à 2,5 mg de médroxyprogestérone acétate (MPA) en schéma combiné-continu, à 8102 femmes sous placebo.

Les objectifs essentiels étaient de suivre l’incidence de sept pathologies : la maladie coronarienne, les cancer du sein (soulignons que les femmes des deux groupes ont bénéficié d’une mammographie tous les ans) les accidents vasculaires cérébraux, les accidents thrombo-emboliques, les cancers de l’endomètre, du colon et enfin les fractures ostéoporotiques avec en particulier les fractures du col du fémur.

Les auteurs avaient initialement fixé des limites concernant les risques des différentes pathologies étudiées, en particulier pour le cancer du sein. Ces limites ayant été franchies, après 5,2 années de suivi moyen, le comité de surveillance a décidé d’interrompre l’étude car la balance bénéfice-risque penchait plutôt du côté des risques.

Sans revenir dans le détail des facteurs explicatifs de l’augmentation du risque cardio-vasculaire observée dans l’étude WHI, il est nécessaire de rappeler que l'âge moyen du début du THM était de 63 ans, que 2/3 des femmes était en surpoids, un tiers réellement obèses (BMI>30), 35,3 % des femmes sous THM et 35,2 % des femmes sous placebo avaient un BMI entre 25-29. 34,2 % des femmes sous THM et 34 % des femmes sous placebo avaient un BMI supérieur à 30, soit une obésité importante.  Un tiers des femmes étaient diabétiques. Il faut considérer également que plus de 35 % des femmes incluses dans les 2 groupes étaient traitées pour HTA. Le THM était une association orale combiné continu de 2 mg d'estradiol et de MPA (acétate de médroxy-progestérone). Pour la prévention de l'athérosclérose, Clarkson (5) a insisté sur le début précoce du THM (fenêtre d'intervention thérapeutique) et le fait que le  MPA a dans les études expérimentales montré qu'il était le progestatif le plus athérogène. il apparaît donc probable que le sur-risque cardio-vasculaire de l'étude WHI  soit la conséquence d’un traitement administré tardivement après le début de la ménopause, chez des femmes trop âgées, potentiellement déjà à risque cardio-vasculaire.

Dans l'étude WHI (2), les résultats de cette étude prospective randomisée objectivent un RR de 1,26 (IC :1,00-1,59). Notons que le hazard ratio (HR) pour le cancer du sein est certes significatif mais limite avec le 1 comme borne inférieur de l'intervalle de confiance.

• En risque absolu, il est observé 8 cancers du sein en plus pour 10 000AF : 38 vs 30.

Tableau N°2 :  Risque du cancer du sein dans l'étude WHI (THM combiné ECE+MPA, continu)

Par ailleurs, si on comptabilise la balance des risques, il faut ajouter pour les

• Accidents cardio-vasculaires (n=286), un HR de 1,29 (1,02-1,63), soit 7 ACV/10 000AF en plus (37 vs 30).
• Accidents cérébro-vasculaires (n=212), un HR de 1,41 (1,07-1,85) soit 8 AVC/10 000AF en plus (29 vs 21).
• Pour l'embolie pulmonaire (n=101/10 000AF), l'HR  est de 2,13 (1,39-3,25)

Du coté des bénéfices, les fractures du col du fémur (n=106) ont un HR de 0,66 (0,45-0,98).

Par ailleurs, concernant le risque mammaire, Il est surprenant de constater dans l'étude WHI 2 (6), qui ne comporte qu'un traitement par estrogènes conjugués équins seuls( femmes hystérectomisées) la tendance du risque du cancer du sein est inverse, non significative mais limite.

Tableau N°3 Risque de cancer du sein dans l'étude WHI avec ECE seuls. (6)

Exprimé en nombre absolu, le nombre de cancers du sein observés pour 10 000 AF a été de  26 dans le groupe CEE 0,625 mg vs 33 pour le groupe placebo  soit une diminution de  7 cancers du sein pour 10 000 AF.

Il était légitime, compte tenu des 19 accidents graves supplémentaires de l'étude WHI1 (2) dans le groupe traitement (170 vs 151), d'arrêter cette étude prospective randomisée. Nous ne pouvons pas ne pas nopus poser certaines questions :

• La population concernée par le traitement a-t-elle bien choisie ? La réponse est non et une des conséquences évidentes de la WHI est qu'il ne faut pas débuter un THM oral avec le MPA a des femmes déjà ménopausée depuis plus de 10 ans surtout si elles ont des facteurs de risques cardio-vasculaires : obésité (34,2% de BMI>30, HTA (35,7%), diabète (4,4%). La ré-analyse du groupe de femmes de 50 à 60 ans fait changer les conclusions de l'étude WHI. La notion de fenêtre d'intervention thérapeutique fait rediscuter l'intérêt du THM.

• Le THM prescrit était-il le bon choix ? Nous reverrons que la prescription d'hormones bio-identiques (estradiol 17ß, progestérone naturelle ou son isomère) et l'application des estrogènes par voie per-cutanée ou transdermique permet de diminuer les risques de cancers du sein et les risques thrombo-emboliques.

• L'étude Millions women's study (MWS - 7). Cette étude publiée en 2003 a impréssionné les médias par le nombre de femmes incluses, mais les experts ont critiqué le fait de l'hétérogénéité de la population étudiée et des biais inhérant à cette étude. 1 084 110 femmes de 50-64 ans (UK) ont été recrutées de 1996 à 2001 dans le cadre de la campagne de dépistage du cancer du sein NHSBSP. Par questionnaire, une analyse des THM (50% d’utilisatrices) a pu être faite. Les auteurs ont colligé 9364 cancer du sein invasif (m = 2,6 ans) responsables de 637 décès par cancer du sein (m = 4,1 ans). Quand on compare les résultats des femmes sous THM vs l'absence de THM, on note que le risque de cancer du sein est significativement augmenté : RR = 1,66 (1,58-1,75) ainsi que le risque de décès par cancer du sein : RR = 1,22 (1,00-1,48). Après l'arrêt du THM, les risques de cancer du sein sont les mêmes que la population sans traitement : RR = 1,01 (0,94-1,09). De plus la MWS a permis de souligner une fois de plus le rôle délétère de certains progestatifs. Ceci est démontré en comparant les traitements estrogéniques seuls aux traitements estro-progestatifs.

Tableau N°4 Risque de cancer du sein dans l'étude MWS. (7)

Dans l’étude MWS, le risque attribuable de cancers du sein est de 19 cas supplémentaires pour 10 000 AF avec le traitement estro-progestatif et de 5 cas supplémentaire avec le traitement estrogénique seul.

Après la publication de la million women study, a été fait état de 20 000 cancers du sein attribuables au THM et aux progestatifs en particulier chez les femmes de 50 à 64 ans pour les dix dernières années au Royaume Uni.

A la lumière de ces résultats variables selon les molécules, il est intéressant de voir les résultats de l'étude épidémiologique de l'éducation nationale (E3N).

• En France, l’étude Epidémiologique de l'Education nationale - E3N (8), même si elle ne permet pas un niveau de preuve comparable à celui des essais d’intervention randomisés, a l’intérêt de concerner une large population de femmes suivies en début de ménopause.  Cette étude  concerne 98 997 femmes nées entre 1925 et 1950 qui ont répondu, depuis juin 1990, à un auto-questionnaire envoyé tous les 2 ans. Les informations sur l’utilisation des THM ont été enregistrées pour la première fois en janvier 1992. Elles concernaient les différents types de traitement mais non leur doses Les inclusions ont intéressé les femmes qui étaient ménopausées lors de la 1ère réponse au questionnaire de juin 1990 et les patientes dont la ménopause est survenue en cours de suivi. Les femmes n’ayant rempli que le premier questionnaire ont été exclus, ainsi que les femmes initialement traitées lorsque le THM avait été débuté plus d’une année avant l’inclusion (soit, 10 869 femmes).

L’analyse publiée porte donc sur 54 548 femmes, ce qui correspond à 315 086 année-femmes (AF). L’âge moyen était de 52,8 ans, ce qui est proche de nos prescriptions en début de ménopause et le suivi moyen a été de 5,8 ans. Sur l’ensemble de la population, 29 420 femmes prenaient un THM (soit 54% d’utilisatrices, ce qui correspond à un pourcentage supérieur à celui de la population française en général), avec une durée moyenne de traitement de 2,8 ans. 25 128 femmes ne prenaient pas de THM. Il est de plus important de noter que le profil des femmes traitées était très différent de celui des femmes ne prenant pas de THM en ce qui concerne les principaux facteurs de risque de cancer du sein : âge de la ménarche, âge de la ménopause, le niveau d’études et l’utilisation de contraception orale. Parmi les femmes traitées, 22% d’entre elles, en raison d’un antécédent d’hystérectomie n’ont pris que des estrogènes seuls, soit 6 472 femmes. 22 948 femmes recevaient une association oestroprogestative, dont pour 6150 d’entre elles, de la progestérone micronisée (26,8 %). Les autres progestatifs ont été regroupés en différenciant les dérivés de la progestérone (67,9 %) et les dérivés de la testostérone (7,6 %).

Au cours du suivi, 948 cancers du sein ont été colligés, dont 55 avec l’association estrogènes et progestérone micronisée (les 168 carcinomes in situ n’ont pas été pris en compte). Le risque relatif de cancer du sein chez les femmes traitées, dans leur ensemble est de 1,2 (IC 95% 1,1-1,4). Avec les estrogènes seuls, l’augmentation est non significative : RR = 1,1 (0,8-1,6), ce qui est un résultat comparable à celui de la WHI 2, mais non à la MWS. Avec les oestro-progestatifs, les auteurs notent une augmentation significative du risque relatif à 1,3 (1,1-1,5). Cependant, quand les auteurs distinguent la progestérone micronisée des autres progestatifs, ils notent une différence en termes de risque relatif, avec pour les progestatifs de synthèse un risque relatif de 1,4 (1,2-1,7) et de 0,9 (0,7-1,2) pour la progestérone micronisée, c’est-à-dire non significatif..

Tableau  N°5: Risque de cancer du sein dans l'étude E3N. (8) : Effet durée en fonction de la voie d’administration des estrogènes et du type de progestatif.

Les résultats de l'étude E3N objective que le risque n’apparait pas majoré avec les associations estradiol + progestérone ou + dydrogestérone, contrairement aux associations estradiol + progestatifs de synthèse. Cependant aucune étude prospective randomisée contre placebo n'a validé ces résultats.

En conclusion, toutes les études épidémiologiques sont concordantes sur le fait que l'association pour le THM des estrogènes et des progestatifs de synthèse augmente l'incidence du cancer du sein. Le THM a un rôle promotteur mais non inducteur du cancer du sein et le fait d'arrêter le THM réduit rapidement le niveau du risque après 2 à 5 ans d'arrêt du THM.

Certains points de cette association cancers du sein et THM méritent d'être discutés :

a) Les THM

modifie la répartition des types histologiques des cancers du sein. Le THM favorise l'augmentation des cancers lobulaires et ducto-lobulaires. Ces résultats sont rapportés dans l'étude E3N (8) mais non retrouvé dans la WHI après 11 ans de suivi et publié on line en octobre 2010 (10).

b) Effets des molécules

La publication de la WHI 2 en avril 2004 (6), qui ne comportait que l’administration d’estrogènes chez des femmes hystérectomisées, a apporté un éclairage nouveau : dans cette étude, les estrogènes seuls (CEE) diminuaient de 7/10 000 AF le nombre de cancer du sein avec un RR à 0,77 (0,59-1,01). Ceci venait conforter des données antérieures sur la notion d’un risque plus faible avec les estrogènes seuls par rapport aux oestroprogestatifs, tant au plan mammaire que cardiovasculaire. Les estrogènes conjugués équins sont différents de l'estradiol 17ß et peuvent contenir des molécules à effet modulateur des récepteurs estrogéniques (présence de SERM dans les ECE).

L'effet des progestatifs sur le tissu mammaire doit faire l'objet d'études spécifiques. Chaque molécule de progestatif devrait faire l'objet d'une étude spécifique sur le tissu mammaire.

c) Effets des schémas thérapeutiques

Pour les traitements estro-progestatifs, les traitements combinés semblent augmenter plus l'incidence que les traitement séquentiels (9), le rationnel de l'effet délétère des progestatifs de synthèse semble donc maintenu avec comme conséquence pour diminuer le risque de cancer du sein de privilégier la progestérone bio-identique ou son isomère et en cas de traitement progestatif de synthèse de limiter la dose ou de choisir la rétro-gestérone. Les premières publications sur l'effet pro-apoptotique de l'arrêt du progestatif au moins 48 heures par cycle de traitement n'a pas été confirmé ultérieurement.

d) Le cancer du sein survenant sous THM est-il de meilleur pronostic ?

Le pronostic des cancers du sein est plus souvent meilleur chez les femmes sous THM. Sous THM, on observe plus de cancers lobulaires et plus de cancers exprimant le récepteur aux estrogènes. Les résultats de la WHI sont discordants avec une histologie identique mais, un stade et un grade de moins bon pronostic. Les cancers du sein étaient plus étendus 1.7cm ± 1.1 vs 1.5 cm ± 0.9 p=0.04 et plus avancé en stade régional ou métastatique : 25.4% vs 16.0 %. p= 0.04. Chlebovski (10) a très récemment publié que la mortalité par cancer du sein était plus élevé sous THM ( 25 décès (0,03%/an) vs 12 décès (0,01%/an) dans le groupe placebo : HR = 1,96 (1,00-4,04), soit un risque absolu de 2,6 décès / 10 000 AF

f) Effet du THM dans la pertinence du dépistage du cancer du sein par les mammographies.

Le THM réduit la pertinence des mammographies de dépistage en augmentant la densité mammaire. On peut donc craindre plus de cancers du sein d'intervalle mais il n'y a pas lieu de réduire la périodicité des mammographies chez la femme sous THM.

g) Diminution de l'incidence des cancers du sein depuis la diminution des prescriptions des THM

La mise en évidence au cours de ces dernières années, dans plusieurs pays européens, comme aux USA, d’une baisse de l’incidence des cancers du sein à conduit à soulever l’hypothèse d’une relation de cause à effet entre arrêt du traitement hormonal de ménopause et baisse du cancer du sein. Cette diminution semble s’accentuer après 2003-2004, et notamment dans les pays où à la fois la pénétrance du THM était la plus importante et où son utilisation a le plus chuté après 2003. La diminution d’incidence du cancer du sein actuellement rapportée touche avant tout la tranche d’âge 50-59 ans et concerne surtout les tumeurs RE+/RP+ (pas de variation, voire augmentation des RE- et surtout des RP-).

En conclusion, le THM fait poser la question de son influence sur l'augmentation de l'incidence du cancer du sein. Nous avons vu que de nombreux facteurs intervenaient dans cette relation et que l'imputabilité n'était pas évidente. Quoi qu'il en soit, la prescription d'un THM doit intégrer cette notion et le médecin devra choisir pour sa patiente les molécules, les schémas les plus adaptés.

II – THM et cancer de l’endomètre :

Pour le cancer de l’endomètre, l’action proliférative des estrogènes est éloquante et l’action protectrice de la progestérone et des progestatifs apparaît prouvée

Le cancer de l’endomètre est le deuxième cancer de la femme après le cancer du sein, avec une mortalité stable depuis vingt ans. C'est le 9e cancer féminin pour les décès

L'Institut de veille sanitaire a en 2008 fait le point en France des cancers de l'endomètre, L'estimation faite pour l'an 2005 est de 5574 cancers du corps utérin responsables de 1 800 décès. Le Taux de mortalité standardisé est de 2,3 pour 100 000 AF.  Le Pronostic est jugé favorable avec une survie à 5 ans en Europe de 75 % voir de 93 % pour les stades I. Pour 2010, le nombre estimé de cancers du corps utérin est de 6563 cas et de 1900 décès.

C'est en 1976, aux états unis qu'a été décrit l'augmentation des cancers de l'endomètre induit par les traitements estrogéniques seuls.

Déborah Grady (11) en 1995 a bien évalué le risque de cancer de l'endomètre avec le traitement estrogénique seul. Le RR est de 1.4 après 1 an d'utilisation, il s'élève à 4.3 pour 5 ans d'utilisation pour atteindre 9.5 (IC 95 %: 7,4-12,3) pour une utilisation supérieure à 10 ans.

L’augmentation significative du risque de cancer de l’endomètre a fait modifier les prescriptions aux USA et le THM a ensuite associé un estrogène à de la progestérone ou un progestatif.

L'association estro-progestative n'augmente pas le risque de cancer de l'endomètre dans la méta-analyse de Grady (11), puisque le Risque Relatif est de  0.4  (IC 95% : 0.2-0.6), mais ce résultat n'est pas retrouvé dans toutes les études. Pour l'étude d'intervention WHI (2), avec les traitements associant ECE+MPA le RR est de 0,83 (0,47-1,47), le nombre de cancers de l’endomètre observé étant de 47. En calcul de risque attribuable au THM, l’étude WHI (2) note une diminution d’un cas de cancer de l’endomètre pour 10 000 AF avec le THM combiné alors que l’évaluation du risque sous estrogène seuls est de 10 cas de cancers de l’endomètre en plus pour 10 000 AF.

            Dans l'étude MWS (12) publié en 2005, le risque relatif de cancer de l'endomètre était, par rapport aux non utilisateurs,

• augmenté avec le traitement estrogénique seul  (RR=1·45 [1·02–2·06]; p=0·04);
• réduit par le THM combiné continu (RR= 0·71 [95% CI 0·56–0·90]; p=0·005);

Dans la MWS, il n'y a pas d'augmentation du risque de cancer de l'endomètre avec l'association estro-progestative. Notons dans cette étude que le risque de cancer de l'endomètre est augmenté avec la tibolone.

La durée de la séquence progestative est très importante,12 à 14 jours semblent être le minimum pour arrêter le cycle de stimulation de l'endomètre, l'augmentation des doses d'estrogènes nécessite une dose plus forte de progestérone, l'effet protecteur des progestatifs sur l'endomètre est indépendant de la survenue d'une hémorragie de privation.  Il faut dans les études concernant cette association s'assurer de la bonne observance de la prise du progestative lorsque la prise  d'estrogènes et de progestérone ou progestatifs est dissociée.

Dans l'étude cas-témoins de Beresford (13), le RR est de 1,3 (0,8-2,2) lorsque les progestatifs sont prescrits plus de 10 jours par mois,

Tableau N°6: Risque de cancer de l’endomètre en fonction de la durée d'administration du progestatif ( Beresford 1997-13)

            La durée du THM semble modifié le risque de cancer de l'endomètre. Même avec des séquences progestatives de plus de 10 jours par mois, Beresford (13) trouve une augmentation significative du risque de cancer de l'endomètre pour les THM de plus de 5 ans. Après plus de 5 ans de THM, même avec une séquence progestative de plus de 10 jours, le risque relatif augmente à 2,7 (95% IC, (1,2-6,0)

Tableau N°7 : Risques de cancers de l’endomètre en fonction des durées du THM (Beresford 1997-13)

• Les cancers observés sont plus souvent bien différentiés et de meilleur pronostic avec un diagnostic souvent plus précoce chez ces femme bien surveillées.

En calcul de risque attribuable au THM, l’étude WHI (2) note une diminution d’un cas de cancer de l’endomètre pour 10 000 AF avec le THM combiné alors que l’évaluation du risque sous estrogène seuls est de 10 cas de cancers de l’endomètre en plus pour 10 000 AF.

Au total, l'utilisation d'un THM combiné n'est pas associé à un sur-risque de cancer de l'endomètre pour des durées d'utilisation limitée à 5 ans

• 2 études récentes modulent les résultats des risques liés au THM en fonction des progestatifs :

            Jaakkola S en 2009 (14), a  constaté, en risque absolu 6 cancers de l’endomètre en plus (110 vs 104) pour les 45 560 femmes ayant suivi un THM séquentiel. Cette étude met clairement en évidence une diminution significative du risque de cancer de l’endomètre pour les traitements combinés. Les auteurs finlandais démontrent que le THM combiné réduit le risque de cancer de l’endomètre de façon significative pour tes TMH combiné prescrits pendant 3 à 10 ans. Pour les 1807 femmes de la série finlandaise, ayant pris un THM combiné de plus de 10 ans le RR est de 0.32 mais non significatif car il n’est observé qu’un cancer de l’endomètre (vs 3 attendus). Ces faibles effectifs ne permettent pas de conclure. Concernant le type de progestatif,  trois molécules ont pu être analysées car prescrit à un nombre suffisant de patients: ce sont le NETA (44% des progestatifs oraux), le MPA (27%) et la dydrogestérone (12%). Les auteurs ont pris la précaution de faire des analyses de groupe homogène et les femmes ayant changé de THM (de séquentiel en combiné ou de type de progestatifs) ont été classé dans un groupe dit mixte. Il n’y a pas dans cette étude de différence en fonction du type de progestatif..

            Dans l'étude EPIC, 115 474 femmes ménopausées ont été suivi en Europe entre

1992 à 2000. En 9 ans, 601 cancers de l'endomètre identifiés. Les estrogènes seuls augmentent le risque de cancer de l'endomètre :HR = 2,52 (1,77-3,57). Pour la tibolone le Hazard Ratio est de 2,96 (1,67-5,26) et pour les estro)progestatifs donnés essentiellement en séquentiel, le HR est de 1,41 (1,08-1,83). Dans cette étude l'utilisation de la progestérone micronisée s'accompagne d'une augmentation du risque de cancer de l'endomètre avec un HR de 2,42 (1,53-3,83). Rappelons qu'à la posologie de 200 mg/j (posologie des schémas séquentiels), la progestérone naturelle est insuffisante pour entraîner une transformation sécrétoire de l’endomètre. Une aménorrhée est souvent présente s’accompagnant d’un endomètre le plus souvent atrophique ou quiescent avec absence de mitose, ce qui est souvent bien acceptée (car demandée) par une majorité de patientes. Les habitudes de prescription (surtout dans les années 1990-2000) font également que beaucoup de femmes n’ont parfois reçu que 10 jours/mois de progestérone (en référence à la durée de prise en péri-ménopause), ce qui est insuffisant surtout lorsque les estrogènes sont administrés en continu. Au vue des données des études E3N et EPIC, on ne peut écarter formellement un manque de puissance possible de la progestérone naturelle comparativement aux autres progestatifs pour protéger l’endomètre.

            En conclusion, la durée du traitement progestatif est corrélée à la diminution du risque de cancer de l’endomètre. Pour les traitements séquentiels, la durée d'administration des progestatifs ou de la progestérone doit être au mieux de 14 jours par mois. En cas de doute : utilisation de la progestérone micronisée, doute sur l'observance, THM prolongés plus de 5 ans,  une surveillance endométriale spécifique (échographie, pipelle de Cornier) peut être discutée. Ce suivi apparaît d’autant plus nécessaire qu’il existe des facteurs de risque de cancer de l’endomètre, comme l’obésité.

III/ THM et Cancer du colon

En France, pour 2010, le nombre de nouveaux cas de cancers du colon a été estimé par l'INVS (16) à environ 40 000 cas: 21066 chez les hommes et 18930 chez les femmes, ce qui représente environ 15% de l’ensemble des nouveaux cas de cancers diagnostiqués chaque année et situe ce cancer au troisième rang de la pathologie cancéreuse pour les deux sexes confondus après le cancer du sein et le cancer de la prostate et avant le cancer du poumon. Le cancer du colon est donc le 2° cancer en incidence des cancers de la femme (16). La mortalité en est de 43 %, soit 8,3 décès pour 100 000 AF en taux standardisé monde.

L'estimation pour 2010 du nombre de décès par cancer colorectal chez la femme est de 8207 chez les femmes, rappelons que l'estimation INVS (16) des décès par cancer du sein est pour 2010 de 11 289. Le cancer colorectal est au deuxième rang de la mortalité par cancer pour les deux sexes confondus après le cancer bronchique. Chez la femme, il se situe au deuxième rang de la mortalité par cancer après le cancer du sein.

Le début de la campagne de dépistage organisée devrait s'accompagner d'une augmentation de l'incidence ce d'autant que la chute de prescription du THM pourrait être elle-même responsable d'une telle augmentation. En effet, l'étude WHI (2) a objectivé une diminution significative du risque relatif et du nombre absolu de cancer du colon.

De nombreuses études épidémiologiques observationnelles ont évalué l’impact du traitement hormonal substitutif de la ménopause sur le risque de cancer colorectal. Une excellente revue des études disponibles a été récemment publiée par la British Menopause Society (17). Le risque relatif de cancer colorectal était voisin de 1 pour la majorité des 9 études de cohorte publiées. Une diminution significative de ce risque était cependant observée dans les 2 études incluant le plus grand effectif d’individus. Ainsi, 897 décès par cancer colique étaient recensés au sein d’une cohorte de 422 373 femmes ménopausées participant à l’étude américaine CPS-II (Cancer Prevention Study) à l’issue d’un suivi de 7 ans. Le risque de décès par cancer colorectal était significativement plus faible chez les femmes ayant reçu un traitement hormonal substitutif (RR=0,71; IC95%: 0,61-0,83). La diminution de ce risque était plus marquée chez les femmes en cours de traitement (RR=0,55 ; IC95% : 0,40-0,76) que chez les femmes antérieurement traitées (p=0,0001) et corrélée à la durée du traitement [RR=0,81 (IC95% : 0,63-1,03) pour un traitement d’une durée ≤ 1 an ; RR=0,54 (IC95% :0,39-0,76) pour une durée de traitement ≥ 11 ans]. Elle restait significative après ajustement sur les facteurs de confusion potentiels en analyse multivariée.

Dans la cohorte de 59 000 infirmières américaines ménopausées, (Nurses’ Health Study), il existe une diminution significative de l’incidence des cancers colorectaux chez les femmes recevant une hormonothérapie substitutive. En détail est décrit 90 cas incidents dans le groupe THM (suivi de 170170 AF), versus 262 dans le groupe des femmes n’ayant jamais eu de THM (suivi de 289589 AF ; RR=0,65 ; IC95% : 0,50-0,83),. L’effet protecteur du traitement hormonal était moins marqué chez les femmes antérieurement traitées et disparaissait pour les femmes ayant interrompu leur traitement depuis plus de 5 ans.  Dans cette cohorte, le traitement hormonal en cours était également associé à une diminution significative du nombre de polypes adénomateux distaux (rectum et colon sigmoïde) de taille supra-centimétrique (73 cas incidents dans le groupe des femmes traitées versus 128 cas incidents dans le groupe de femmes n’ayant jamais été soumises à ce traitement ; RR=0,72 ; IC95% : 0,54-0,96).

En ce qui concerne les études cas-témoins, une réduction significative du risque relatif de cancer colorectal, de l’ordre de 20% à 40%, est observée dans 6 des 15 études publiées ; une réduction non significative de ce risque était observée dans 2 autres études.

Dans la méta-analyse de Hébert-Croteau (18) qui portait sur 20 études épidémiologiques observationnelles publiées avant 1996, il existait une diminution de 15% du risque de cancer colique chez les femmes ayant eu ou en cours de traitement hormonal substitutif par rapport aux femmes n’en ayant jamais eu (RR=0,85 ; IC95% : 0,73-0,99). L’effet protecteur du traitement était plus prononcé chez les femmes traitées au moment de l’analyse ou ayant interrompu leur traitement depuis peu (RR=0,69 ; IC95% : 0,52-0,91) et chez les femmes traitées pendant une durée de plus de 5 ans (RR=0,73 ; IC95% : 0,53-1,02). 

Dans l'étude récente de DeLellis-Henderson (19), les auteurs notent une diminution significative du risque de cancer du colon (RR= 0.64,(CI): 0.51, 0.80) avec un effet bénéfique pour la durée du THM de 5 à 15 ans. Cette étude est intéressante car en Californie, parmi les enseignants le dépistage du cancer du colon est très développé. Dans cette étude, l'effet bénéfique est également observé avec les ECE (RR= 0.59, 95% CI: 0.45-0,77), ce qui est discordant de l'étude d'intervention WHI-2 (6). Dans cette étude, les femmes qui avaient un antécédent familial de 1° degré de cancer colique était protégé par le THM (RR= 0.45, 95% CI: 0.26, 0.78). Pour les femmes sans antécédent familial de cancer colique le RR était de 0.71, (IC: 0.56, 0.90).

Parmi les études d’intervention, aucune n'a évalué spécifiquement l’impact du traitement hormonal substitutif de la ménopause sur le risque de cancer colorectal. Les études WHI (2) et HERS II (Heart and Estrogen /progestin Replacement study II - 20 ) fournissent néanmoins des informations intéressantes sur ce sujet. Ainsi, dans l’essai WHI (2) qui portait sur 16 608 femmes ménopausées, le nombre de cas de cancers coliques ou rectaux incidents, à l’issue d’une durée moyenne de suivi de 5,2 ans,  était de 45 dans le groupe de femmes traitées par l’association ECE+MPA et de 67 dans le groupe placebo, soit une réduction du risque de 37% (RR : 0,63 ; IC95% : 0,41-0,92). Les auteurs ont donc observé 6 cas de cancer du colon en moins pour 10 000 AF. La réduction du risque apparaissait après une durée de traitement de 4 ans. En ce qui concerne l’étude HERS, il existait une diminution non significative du nombre de cas incidents dans le groupe des femmes traitées (20).

La compilation des données de ces 2 études d’intervention permet d’évaluer la réduction du risque relatif de cancer colorectal à 36% [RR=0,64 (IC95% : 0,45-0 ,92) ; Le nombre de cas incidents a été de 56 dans les groupes traités versus 83 dans les groupes placebo] (Beral et al. 21).

En 2004, Chlebowski (22)  a tempéré les résultats de la WHI 1 en soulignant que si l'histologie des cancers coliques était la même, il y avait plus de ganglions atteints dans le groupe ECE+MPA (3,2 ± 4,1 vs 0,8±1,7 p=0,002) et plus d'extension régional et métastatique dans le groupe THM.( 76,2 % vs 48,5% (p=0,004).

Plus récemment, dans l'étude EPIC (European prospective investigation into cancer and nutrition) Tsilidis et coll (23) ne met pas en évidence d'effet protecteur du THM : RR = 0,94 (IC 0,77-1,14).

Au total, un certain nombre de données issues de l’expérimentation in vitro et in vivo ainsi que différentes études épidémiologiques suggèrent que le traitement hormonal substitutif de la ménopause associant les progestatifs aux estrogènes  puisse diminuer le risque de cancers colorectaux et fournissent des indications intéressantes vis-à-vis des mécanismes explicatifs potentiels. Cependant, ces résultats ne permettent pas actuellement de proposer le THM en traitement préventif du cancer du colon.

IV / THM et cancer de l'ovaire

La contraception orale diminue de façon significative le risque de cancer de l'ovaire. La théorie de Fathalla, fondée sur le nombre cumulé d' ovulation qui est associé au risque de cancer de l'ovaire  explique la diminution de ce risque et c'est un réel bénéfice de la contraception orale. Qu'en est-il avec le THM ?

Après la ménopause, il n'y a plus de traumatisme ovulatoire ni de mitoses générées par la réparation de la corticale ovarienne. Par contre, l'environnement hormonal pourrait favoriser la prolifération des cellules mutées.

Cette hypothèse est fondée sur l'action des hormones gonadotropes, des estrogènes, des progestatifs. La cicatrisation post-ovulatoire se fait par réépithélialisation des cellules de surface de l’épithélium ovarien qui se divisent et migrent pour couvrir les lésions de surface. L'hyperplasie et la transformation de ces cellules sont sous l’influence des gonadotrophines, FSH et LH favorisant l'expression des cytokines et l' invasion des macrophages et monocytes, conduisant à la transformation des cellules. L’invagination de l’épithélium et la création de microkystes favorise la dégénérescence cellulaire. Une anomalie génétique (mutation BRCA, p53…) est possible. Cette théorie hormonale de la cancérogénèse semble cependant insuffisante pour expliquer l'ensemble des cancers ovariens.

Selon l'estimation de l'INVS 2010 (16), Le nombre de cancer de l'ovaire est de 4532 cas incidents et il serait responsable de 3133 décès en 2010 en France. Le diagnostic est souvent tardif ce qui le rend redoutable.

L'implication du THM a été soulevée par plusieurs équipes, mais le risque n’a jamais été clairement affirmé. En 2004, l’AFSSAPS a écrit:  « Quelques données suggèrent que le THM pourrait être associé à une augmentation du risque de cancer de l’ovaire, mais ceci nécessiterait d’être confirmé par d’autres études. »

En effet, de l'ensemble des études qui ont été publiés entre 1966 et 2006, on retient 27 études cas-témoins, 9 études de cohorte et 4 méta-analyses.

Entre 1992 et 2000, 4 méta-analyses ont été publiées regroupant entre 4 et 15 études. La méta-analyse de Negri (24) a repris quatre études européennes ne retrouvant pas, individuellement, d’association entre THS et cancer de l’ovaire (deux études grecques, une italienne et une anglaise). Cette méta-analyse rapporte le risque relatif de cancer de l'ovaire associé au THM le plus élevé : RR=1,71 (IC 95% 1,30-2,25).

Les autres travaux ne concluent pas à une augmentation significative du risque: RR entre 0,93 et 1,15.

L'effet durée du THM est également discuté. De nombreux auteurs concluent à une majoration du risque lors d’un traitement prolongé. Cette idée semble confortée par plusieurs études de cohorte (Lacey (25) Rodriguez (26). Dans l’importante étude prospective de Lacey (25), avec un suivi de 44000 patientes, le risque de cancer de l’ovaire n’était pas modifié en cas  de traitement combiné depuis moins de 2 ans (RR=0,80 [0,35-1,8]) contrairement à une oestrogénothérapie seule.

En s’intéressant à la mortalité par cancer ovarien, l’importante étude de cohorte de Rodriguez (26), qui a concerné 211 581 femmes en post-ménopause suivi de 1982 à 1996. A recensé 944 cancers de l’ovaire. Cette étude trouve une augmentation nette du risque de cancer de l'ovaire  lors d’un traitement de longue durée RR=2,2 [1,53-3,17]. Le risque de mortalité est augmenté pour les utilisatrices vs les non utilisatrices: RR=1,51 (1,16-1,96).  Le Risque absolu est de 64,4 pour 100 000 femmes pour 10 ans de THM vs 26,4 pour les non utilisatrices.

En fait, tous les résultats restent discutés car aucune étude prospective randomisé n'a fixé comme objectif principal l'analyse de l'association cancer de l'ovaire et THM. Les résultats globaux publiés rapportent, avec tous types de traitement et de durée variable, des risques relatifs de cancers de l’ovaire entre 0,6 à 2,6. Certes, peu de travaux rapportent des risques relatifs inférieurs ou égaux à 1 (8 publications), et la majorité des résultats ne sont pas significatifs.

De plus, il faut souligner l’hétérogénéité des résultats liées à la variété des traitements proposés :  oestrogénothérapie seule, traitement combiné ou séquentiel avec différents progestatifs.

L'étude MWS (27) qui a colligé 948 576 femmes et enregistré 2273 cancers de l'ovaire, a  trouvé une augmentation de l'incidence du cancer de l'ovaire mais sans différence significative entre estrogènes et estro-progestatifs. Malgré les nombreux biais, on ne peut pas ne pas rappeler que le RR est de 1,20 [1,09 - 1,32 ] soit 1 cancer de l'ovaire supplémentaire pour 2500 THM. Le risque de décès est de 1,23 [1,09 - 1,38 ] soit 1 décès supplémentaire pour 3 300 THM sur plus de 5 ans.

La prescription d'estrogènes seuls ou d'estrogènes et de progestatifs en schéma séquentiel augmenterait ce risque au Danemark. Cette étude récente de Morch LS (28) est intéressante à rapporter car elle concerne les femmes danoises de 50 à 79 ans observées de 1995 à 2005 soit 7,3 millions Années-Femmes (AF). Les auteurs, croisant les registres de prescription, les registres de cancer et d'anatomo-pathologie, ont colligés 3068 cancers de l'ovaire incidents dont 2681 épithéliaux. Pour les femmes utilisant un THM, le RR est de1.38 (1.26-1.51) et 1.44 (95% CI, 1.30-1.58) pour les cancers  epithéliaux. En risque absolu, les auteurs chiffre à 0,12/1000 soit 1 cancer de l'ovaire supplémentaire pour 8300 femmes prenant un THM. Le risque apparaît même pour les durées de moins de 5 ans du THM et décroit en fonction des années d'arrêt du THM.

Enfin, dans la seule étude prospective randomisée qu'est l'étude WHI (2), au cours du suivi de 5,6 ans, 32 cancers de l’ovaire ont été diagnostiqués. Le risque relatif, dans le groupe traité par œstrogène combiné au MPA, était de 1,64 [0,78-3,45] donc non significatif. Parmi les études européennes, aucune ne retrouve de corrélation significative entre THS et cancer de l’ovaire.

Une seule équipe a étudié l’association entre le THM et les cancers de l’ovaire dans la population porteuse de mutations BRCA 1 et 2 (Kotsopoulos 29). Le traitement hormonal ne semble pas modifier le risque de cancer dans ce cadre particulier: RR=0,93 IC [0,56-1,56].

En conclusion, pour le cancer de l'ovaire, il est difficile de faire un lien entre THM et risque de cancer de l'ovaire. Si un grand nombre des études conclue à l'absence d'augmentation de ce risque, certaines  seraient en faveur d'une augmentation légère du risque particulièrement avec les traitements estrogéniques ou estro-progestatifs séquentiels prolongés de plus de 10 ans.

V/ THM et autres cancers

Compte tenu de l'incidence des autres cancers, peu d'entre eux ont fait l'objet d'études spécifiques de l'influence du THM sur l'incidence et la mortalité.

• Le risque de cancer du poumon a été évalué récemment.

Chlebowski RT a publié dans le Lancet les possibles liens entre cancer du Poumon et THM (30). Cette analyse est issue des travaux de la WHI avec des compléments post-hoc. Après les 5,6 ans de suivi, 2,4 années de surveillance complémentaire ont permis d'analyser les 109 femmes ayant un cancer du poumon sous THM aux 85 femmes ayant présenté un cancer du poumon sous placebo.

Il n'y a pas d’ augmentation significative (p=0,16) de l'incidence des cancers du poumon sous THM (RR= 1,23 (0,92-1,63) soit 0,16% vs 0,13%, mais la Mortalité est accrue sous THM : 73 décès par cancer du poumon sous THM vs 40 sous placebo : RR=1,71 (1,16-2,52). Ce résultat apparaît surprenant et après exclusion des cancers à petites cellules le risque de décès est 1,87 (1,22-2,88) soit 62 vs 31 (0,09% vs 0,05%). Le rationnel n'est pas clair et d'autres études sont nécessaires pour affirmer ce résultat.

Chlebowski RT (31) a également comparé ce risque dans l'étude avec ECE seuls (10 739 femmes ayant eu une hystérectomie ont reçu soit l' ECE : n=5310 vs 5429 femmes qui ont reçu le placebo). Dans cette nouvelle étude, les 2 groupes sont comparables en ce qui concerne l'incidence des cancers du poumon et leur mortalité.

Pour les autres cancers, dès 1996, le travail de Persson (32)  soulignait le fait que le THM entraîneait la diminution du risque des cancers du foie, des voies biliaires et de 40% du cancer du colon. Cette étude résulte d’un suivi d’une cohorte de 22 597 femmes de la région d’Upssala. Après 13 ans de suivi sur les registres nationaux, 2330 Cancers ont été notés, avec 848 décès par cancer. Cette étude retrouve une augmentation du RR pour le cancer du sein avec les associations estro-progestatives: SIR standardized Incidence rate ratio = 1,4 (IC 1,1-1,8) après 10 ans de suivi.

Le THM ne modifie pas de façon évidente le risque de cancers de l'ovaire, du col utérin, de la vulve, du rectum, du rein, du pancréas, de la thyroide et des autres cancers endocrines, du cancer du cerveau, de la peau et des mélanomes.

Tableau N°8 : THM et risque de cancers autre que sein et endomètre (32)

Il n’y a pas de différence pour les cancers de vessie, poumons, rein, mélanone malin, et de la thyroïde.

Les résultats des études sur les autres cancers manquent généralement de puissance pour en faire un constat définitif. Cependant aucune évidence ne permet de juger avec précision des effets du THM sur ces autres cancers

Des données récentes concernant d'autres cancers ont été récemment rapporté comme cet exemple des tumeurs du système nerveux central (SNC) dans l'étude MWS (33). Pour cette étude qui a enregistré 1 147 894 femmes ménopausées, de 56,6 ans d'âge moyen, durant les 5,3 années de suivi, 1266 tumeurs du SNC dont 557 gliomes, 311 méningiomes, 117 neurinomes de l'acoustique ont été colligés. Le RR est de 1,20 (1,05-1,36) pour l'ensemble des tumeurs du SNC, 1,09 (0,89-1,32) pour les gliomes, 1,34 (1,03-1,75) méningiomes, 1,58 (1,02-2,45) pour les neurinomes de l'acoustique. Rappelons le biais d'inclusion qui doivent rendre prudent pour des niveaux de risque inférieur à 1,50.

Les relations mélanome, traitements hormonaux (contraception hormonale, THM) et la grossesse font l'objet de publications régulières avec des résultats parfois contradictoires. Koomen (34) a publié en 2009 une étude cas-témoin issue du croisement de fichiers hollandais de 1991 à 2004. Pour les 778 cas de mélanome (vs 4072 témoins), les auteurs estiment que les traitements estrogéniques de 0,5 ou plus de 0,5 ans sont associés à une augmentation du risque de mélanome (RR=1,42; IC: 1,19-1,69). Pour le THM, après plus de 6 mois de THM, l'odds ratio (OR) est de 2,08 (IC:1,37-3,14) et pour la contraception orale de 0,5 ou plus de 0,5 ans, l'OR est de 1,28 (IC : 1,06-1,54). Rappelons cependant que la grossesse n'est pas contre-indiquée en cas d'antécédents de mélanome et que l'imputabilité du THM dans l'augmentation de l'incidence des mélanomes est contestée.

L'ensemble de ces correlations montre qu'il est difficile d'établir un lien de causalité entre risques de certains cancers et THM. Cela complique la decision du praticien qui doit intégrer pour sa prescription la balance benefices-risques pour chaque femme ménopausée.

Nous conclurons sur les 6 principes de la prescription du THM :

1. Il faut Informer les patientes , en particulier sur les résultats des principales études : WHI (estro-progestatif et estrogènes seuls), MWS, E3N, EPIC et leurs principales critiques méthodologiques. Nos incertitudes concernant les risques d'augmentation de certains cancers par le THM doivent être exposées aux patientes.
2. Il faut Connaître les recommandations l’AFFSAPS de 2003, 2004 et de l’ANAES de Mai 2004 et discuter le pourquoi d'une éventuelle non application.
3. Il faut Pondérer les résultats et  les recommandations en fonction des molécules, des voies d’administration, des doses, et des schémas thérapeutiques.
4. Il faut Etablir la balance risque bénéfice pour la patiente qui est en face de nous
5. Il faut  Apprécier, en cas de suspension de THM, les conséquences de cet arrêt le plus objectivement possible.
6. Il faut enfin Partager la décision de traitement ou de non traitement; L’information sera dans tous les cas, loyale, claire, appropriée, délivrée au cours d’un entretien oral, portant sur des données validées.

Au total, le clinicien doit connaître les recommandations de l’AFSSAPS qui conseillent de prescrire le THM tant que durent les symptômes de ménopause à la dose la plus faible possible, mais surtout, Il doit appliquer pour sa patiente le principe de la balance risques-bénéfices, en respectant les Indications et les contre indications du THM.

En 2011, il faudra privilégier l’utilisation des hormones bio-identiques. L'âge de prescription du THM peut apparaître en 2011 essentiel car la démonstration de la notion de fenêtre thérapeutique pour être préventif sur le risque cardio-vasculaire est démontrée et la décision de traiter les femmes par un THM doit être différente pour les femmes de 50 à 60 ans.

QCM pour THM et Cancers POST TEST

Selon les résultats de l'étude d'Oxford en 1997, quel est le nombre de cancer du sein supplémentaire attribuable pour 10 ans de THM à 1000 femmes pendant 10 ans : (Réponse à choix simple)

• A/ 2
• B/ 6
• C/ 12
• D/ 24
• E/ 48

Les études épidémiologiques évoquent une relation entre cancer de l'ovaire et THM . Citez les molécules et les schémas qui sont suspectés : (Réponse à choix multiples)

• A/ Estrogènes seuls
• B/ Progestatifs seuls
• C/ THM Séquentiels
• D/ THM Combinés
• E/ ECE+MPA

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