PFAPA : un syndrome de fièvre périodique

A. Bourrillon , G Benoist et A Faye

Introduction

En 1987, Marshall et collaborateurs [1] ont décrit, chez 12 enfants, un nouveau syndrome de  fièvre périodique, d’une durée d’environ 5 jours, récidivant toutes les 2 à 12 semaines, et associé à une stomatite aphteuse, une pharyngite et/ou des adénopathies cervicales. Ces fièvres ne cèdent pas sous antibiotiques ni anti-inflammatoires non stéroïdiens, mais en quelques heures sous prednisone. Elles sont séparées par des intervalles le plus souvent réguliers et totalement asymptomatiques. 

L’acronyme PFAPA devait ensuite être proposé pour dénommer ce syndrome (Periodic Fever Aphtous stomatitis Pharyngitis Adenitis). Les résultats du registre américain portant sur une étude rétrospective multicentrique concernant 94 enfants évalués au cours des dix années précédentes [2] ont alors été publiés en 1999, complétés par les données de Padeh [3]. Une enquête nationale rétrospective était ensuite conduite en France en 2000 par le Groupe de Pathologies Infectieuses Pédiatriques et précisait les critères cliniques, les indications thérapeutiques et le pronostic de ce « nouveau syndrome » [4].

Ce syndrome est classé dans le groupe des maladies auto-inflammatoires liées probablement à un défaut de régulation de la réponse inflammatoire.

Cette mise au point vise  à préciser :

• les critères diagnostiques du PFAPA parmi les autres syndromes de fièvres périodiques
• la discussion concernant les modalités thérapeutiques (corticothérapie et amygdalectomie)
• les hypothèses physiopathologiques.

Le syndrome de PFAPA : étude prospective à l’hôpital Robert Debré

 A. Matériel et méthode

Nous avons effectué une étude prospective, regroupant de mars 2009 à mars 2010, 40 enfants évalués par  le même examinateur et répondant aux critères diagnostiques authentifiés alors pour le PFAPA.

Ces critères sont :

• épisodes fébriles (> 38°C), à début précoce (avant l’âge de 5 ans), récidivant à intervalles réguliers (> 6) et comportant au moins l’un des signes cliniques suivants : 

• stomatite aphteuse
• pharyngite
• adénites cervicales

• absence de tout signe associé d’infection des voies aériennes supérieures
• normalisation complète de la symptomatologie au terme des épisodes observés
• croissance et développement normaux
• et absence de tout argument clinique ou biologique évocateur d’une maladie infectieuse inflammatoire chronique immunitaire ou auto-immunitaire, ainsi que de toute autre cause possible ou confirmée de fièvre périodique.

Tous ces enfants ont bénéficié, en cours de consultation, d’un questionnaire d’enquête visant  à évaluer :

• le contexte de survenue des épisodes fébriles et les données diagnostiques cliniques
• les résultats des examens complémentaires prescrits, en période fébrile et intercritique
• les traitements proposés et l’efficacité de ceux-ci au cours de chaque épisode fébrile
• le suivi de chaque enfant dans les limites du recul de surveillance de l’étude (chaque famille ayant été recontactée téléphoniquement à ce propos).

B. Résultats

1. Caractéristiques des enfants

La totalité des enfants examinés est d’origine caucasienne européenne. Le sexe ratio garçons/filles est de 1,3 (23 garçons / 17 filles). Aucun enfant n’avait d’antécédents familiaux évocateurs de fièvres récurrentes ou de maladies inflammatoires chroniques.

L’âge moyen au diagnostic est de 4 ans (extrêmes : 2 - 6 ans) alors que l’âge moyen au début des symptômes est de 26 mois (extrêmes : 9 mois - 5 ans). La première crise est survenue au cours de la première année de vie pour 15 enfants (= 37 %).

2. Caractéristiques des épisodes

Ces épisodes ont été reconnus comme prévisibles dans près d’un cas sur 2 (19 enfants sur 40), et dans 25 % des cas les samedis et dimanches. Un facteur de stress a été précisé comme susceptible d’intervenir comme facteur déclenchant dans 30% des cas (= 12/40).

Les prodromes les plus habituels ont été une asthénie (35 % = 14/40), des céphalées (25% = 10/40), et des frissons (15 % = 6/40). La fièvre est constante. Le niveau thermique atteint n’a jamais été inférieur à 39°C, atteignant 40°C dans 60 % des cas (= 24/40),  avec une efficacité modérée ou nulle du paracétamol, traitement antipyrétique le plus fréquemment prescrit. L’ibuprofène a, selon les parents, une efficacité anti-hyperthermique plus évidente, sans chiffrage comparatif cependant rigoureusement précisé.

Les principaux signes cliniques associés  à la fièvre ont été:

• une pharyngite (diagnostic médical) toujours présente (100% = 40/40)
• des aphtes buccaux (72% = 29/40), spontanément mentionnés (25%) ou le plus souvent décrits  à l’interrogatoire rétrospectif des parents (45 %)
• des adénopathies cervicales (80% = 30/40) spontanément décrites par les parents avec déformation du cou (60 % = 24/40), ou constatées à l’examen clinique médical (25 % = 10/40). Dans 20% des cas (= 8/40), les adénopathies les plus volumineuses ont induit des cervicalgies avec sensibilité  à l’examen clinique local ; et ont pu être précisées dans 4 cas par une échographie, avec un diamètre mesuré supérieur à 7 mm.

Les autres signes cliniques ont été par ordre de fréquence :

• des myalgies ou arthralgies des membres inférieurs (40 % = 15/40),
• des douleurs abdominales (12% = 5/40), sans adénopathies visibles lorsqu’une échographie abdominale a été pratiquée (2 cas),
• des nausées et des vomissements (10% = 4/40),
• une diarrhée en fin d’épisode fébrile (10% = 4/40).

Aucune éruption n’a été décrite au cours des épisodes fébriles.

Par ailleurs, si l’asthénie a été précisée dans 32 % des cas (= 13/40), l’état général a été cependant considéré par les parents comme le plus souvent conservé, n’entravant pas les jeux.

La durée moyenne de chaque épisode fébrile est de 3 jours dans 70% des cas (= 28/40 ;  extrêmes : 2– 5 jours).

Le délai moyen entre chaque épisode a été de 4 semaines (extrêmes : 2 - 8 semaines).

La totalité des enfants était, selon les critères requis, asymptomatique entre les crises.

Le nombre de crises annuelles s’est situé entre 6 et 12 selon le délai de recul d’observation.

3. Signes biologiques

Tous les enfants ont bénéficié d’un dosage de la CRP en période fébrile. Elle était constamment supérieure  à 20 mg/l, comprise entre 20-50 mg/L dans 15% des cas (= 6/40), 50-100 mg/L dans 50% des cas (= 20/40), 100-150 mg/L dans 20% des cas (= 8/40), > 150 mg/L dans 15% des cas (= 6/40). La CRP, constamment pratiquée en période asymptomatique, était alors normalisée dans tous les cas.

Une Numération Formule Sanguine a été pratiquée de façon constante en période fébrile. Elle a mis en évidence une hyperleucocytose modérée à polynucléaires neutrophiles dans 50% des cas (= 20/40). Aucune neutropénie n’a été observée. Cet examen, contrôlé dans la moitié des cas en période d’apyrexie, était alors toujours normal.

Le Streptotest pratiqué dans la moitié des cas (= 20/40) au cours des premiers épisodes fébriles, a toujours été négatif. Les trois quarts des enfants ont par ailleurs bénéficié au cours de l’un des premiers épisodes fébriles d’une antibiothérapie (amoxicilline) pour un diagnostic « d’angine », n’ayant pas raccourci la durée de l’épisode fébrile. 37 % des enfants (= 15/40) ont bénéficié d’un dosage systématique des IgD dont les résultats ont été normaux. Le dosage de l’acide mévalonique urinaire a pu être pratiqué dans 20% des cas (= 8/40) en période fébrile, et était normal.

4. Traitements proposés

Le recours aux antipyrétiques (ibuprofène ou paracétamol) a réduit habituellement le niveau de la fièvre de façon modeste. L’ibuprofène lorsque prescrit, a toujours été considéré comme le plus efficace.

La corticothérapie prescrite en monodose (prednisone 1 mg/kg, durant 1 jour) chez un quart des enfants (= 10/40), a induit dans tous les cas une apyrexie en moins de 24 heures, mais a conduit à un rapprochement des crises suivantes chez la moitié des enfants ainsi traités, alors que la durée des intervalles des crises n’a pas été modifiée pour l’autre moitié.

L’amygdalectomie a été pratiquée dans 15 % des cas (= 6/40), chez les enfants les plus âgés (> 4 ans) du fait du retentissement des épisodes fébriles récurrents sur la vie familiale ou scolaire. Elle a permis l’interruption immédiate des accès fébriles dans tous les cas avec un recul actuel de 6 mois, sans aucune récidive.

5. Suivi

Le suivi a été observé selon l’âge d’entrée des enfants dans cette étude prospective, avec un recul de 3 à 12 mois. Il convient de mentionner l’espacement des crises au décours de la première consultation dans 40% des cas (= 16/40), et leur disparition immédiate chez 3 des 40 enfants dont le syndrome avait une durée antérieure supérieure à 6 mois, et dont la famille avait été apparemment « apaisée » dès la première consultation ayant permis « d’assurer » le diagnostic.

C. Discussion

1. Critères diagnostiques (tableau 1)

Le syndrome de PFAPA est généralement suspecté sur des seuls critères cliniques dont aucun n’est spécifique, ce qui peut expliquer le délai souvent tardif du diagnostic par rapport au premier épisode décrit. Les premiers signes cliniques surviennent habituellement avant l’âge de 3 ans et toujours avant celui de 5 ans [4, 5]. Les dernières propositions de consensus ont relevé cet âge à celui de 6 ans.

La prévisibilité chronologique des épisodes fébriles est souvent remarquable : « clockwork récurrence » [5], souvent « attendue par la famille ».

Les prodromes sont une asthénie (brutale et transitoire) et des céphalées. Le déclenchement par un choc émotionnel est souvent mentionné [4]. La fièvre est toujours supérieure à 39°C, dépassant souvent 40°C. Sa durée moyenne est de 3 jours [3, 4]. Elle ne s’accompagne d’aucun signe évocateur d’infection des voies aériennes supérieures et est le plus souvent bien tolérée (n’entravant pas les jeux).

Les différentes séries de la littérature [2, 3, 4, 6] décrivent les symptômes associés, selon des fréquences variables.

La pharyngite (pharynx et amygdales érythémateux sans exsudat) est mentionnée dans 70 % des cas [2, 6, 7].

La stomatite aphteuse est décrite selon des pourcentages généralement supérieurs à 70 % [2, 3, 7] mais limités à 38 % dans la série de Féder [6]. L’éventuelle sous-estimation des aphtes (inconstants selon les poussées fébriles) est souvent réévaluée par l’interrogatoire auprès de la famille qui ne les mentionne pas spontanément. Ces aphtes sont généralement de petites dimensions, peu nombreux et très transitoires. Leur description est très différente des ulcères buccaux décrits dans d’autres pathologies inflammatoires ou immunitaires [5].

L’adénite cervicale a une fréquence très généralement décrite comme supérieure à 80 % des cas [5]. L’augmentation du volume ganglionnaire est d’apparition brutale, bilatérale et symétrique sans aucun caractère inflammatoire, déformant souvent le cou. Sa régression est aussi rapide que celle de la fièvre. Les cervicalgies décrites peuvent leur être attribuées.

A ces signes ou symptômes principaux, il convient d’associer la fréquence des arthralgies (notamment au niveau des membres inférieurs dans 60% des cas [2, 4], mais curieusement non ou peu mentionnées dans certaines séries [6, 8].

A l’inverse, les douleurs abdominales, peu décrites dans notre étude, sont rapportées à des fréquences variables selon les publications, de 40 à 50 % [2, 6]. Dans la série de Tasher [9] concernant des enfants israéliens, il est possible que la fréquence élevée des douleurs abdominales décrites puisse être reliée à des diagnostics de FMF (Fièvre Méditerranéenne Familiale) non confirmés par l’examen génétique. D’autres études en revanche ne mentionnent que rarement des douleurs abdominales [5].

Aucun épisode de rash cutané en période fébrile n’a été mentionné par les parents dans notre étude ; la fréquence de ceux-ci est décrite de façon variable selon les publications. Il n’est habituellement pas mis en évidence à l’examen clinique, d’hépatomégalie ou de splénomégalie associée.

Ainsi, ces symptômes associés et décrits selon une fréquence variable sont d’un appoint diagnostique moindre. L’une des originalités du syndrome semble liée à la périodicité prévisible et assez fixe pour chaque enfant des épisodes fébriles [4]. L’intervalle moyen décrit entre chaque épisode est de 1 mois à 6 semaines.

Les examens biologiques mettent en évidence un syndrome inflammatoire constant en période fébrile [10]. La moyenne d’élévation de la CRP au cours de chaque épisode est généralement décrite  à 180 mg/L (45-322 mg/L) avec les taux les plus élevés au 2ème et 3ème jour, en comparaison à ceux du 1er jour de fièvre [10].

La Numération Formule Sanguine peut montrer une hyperleucocytose modérée à polynucléaires neutrophiles. Le chiffre des plaquettes est normal. Toutes les anomalies biologiques et hématologiques observées sont normalisées en période d’apyrexie.

2. Le PFAPA parmi les autres syndromes de fièvres périodiques (tableau 2)

Les syndromes de fièvres périodiques se définissent comme des états fébriles récidivants à intervalle fixe. Le syndrome PFAPA est habituellement décrit comme une affection sporadique, avec parfois des observations familiales.

Le caractère prédictif stéréotypé des épisodes fébriles récurrents, ainsi que l’absence de toute donnée évocatrice de rhinite, otite ou bronchite au cours de l’épisode, permet un premier tri diagnostique.

Le caractère proche de certains signes ou symptômes du PFAPA, de ceux communs avec d’autres syndromes auto-inflammatoires d’origine génétique, peut parfois conduire à un dépistage de ces syndromes pour la plupart liés à des gènes codant des protéines impliquées dans la régulation de la réponse inflammatoire de l’immunité innée [5, 11].

La Fièvre Méditerranéenne Familiale est suspectée sur le contexte d’une population  à risques, ce qui pourrait limiter le nombre d’enfants pour lesquels ce diagnostic pourrait être évoqué. Elle est caractérisée par des épisodes de fièvres relativement brefs (3 à 4 jours), souvent accompagnés d’inflammations des séreuses et des articulations. Les douleurs abdominales ou basi-thoraciques sont fréquentes et l’identification d’une lésion cutanée (plaque érysipèlatoïde) quoique rare, est assez caractéristique.

En cas de doute, seulement, il peut être utile de confirmer le diagnostic par la recherche d’une mutation MEFV avant tout homozygote voire même hétérozygote bien que celle-ci ne semble pas associer  au PFAPA [5].

Le syndrome hyperIgD (HIDS) se caractérise plus fréquemment par des rashs cutanés, des douleurs abdominales, des arthrites, une splénomégalie et des adénopathies généralisées [7]. L’élévation inconstante des taux d’IgD n’est pas spécifique et donc d’un recours limité ou nul pour le diagnostic.

L’augmentation de l’excrétion urinaire de l’acide mévalonique au cours des poussées fébriles est, dans ce contexte, l’examen le plus utile. Elle est secondaire à un déficit enzymatique partiel de la mévalonate kinase, responsable des poussées fébriles récurrentes.

Le TRAPS est une maladie fébrile récurrente exceptionnelle avec des accès fébriles de plus longue durée et des signes associés tels qu’une éruption palpébrale oedémateuse, des douleurs abdominales, une atteinte des séreuses et des arthrites. Un défaut de clivage du récepteur membranaire du TNF (TNFRSF1A) est responsable de l’entretien de la réaction inflammatoire susceptible d’être à l’origine des poussées de la maladie [5].

Seul un contexte familial évident et des données cliniques atypiques pourraient conduire à la recherche de mutations génétiques type R92Q et P461 dans certains cas rares de proximité symptomatique.

En pratique, le seul contexte clinique d’une fièvre périodique prévisible associée à une stomatite aphteuse, une pharyngite et  des adénopathies cervicales, survenant chez des enfants d’origine caucasienne suffit, le plus souvent, à évoquer le diagnostic, évitant tout examen génétique complémentaire à la recherche de causes de fièvres périodiques héréditaires.

Un score proposé par certains auteurs (score de Gattorno) propose de préciser dans ce contexte les risques prédictifs de fièvres périodiques d’origine génétique [11].  Celui-ci inclut la fréquence des douleurs abdominales et de la diarrhée, les vomissements, les rashs cutanés et les arthralgies.

3. Modalités thérapeutiques : traitement et « prise en charge » [7].

L’efficacité limitée du traitement symptomatique de la fièvre par les antipyrétiques usuels est généralement mentionnée au profit de l’ibuprofène par rapport au paracétamol.

La corticothérapie (prednisone 1 mg/kg/j) pendant 1 à 2 jours est, depuis la description initiale de Marshall [1], la seule reconnue comme immédiatement efficace, et peut être additionnée aux critères diagnostiques actuels. L’efficacité de ce traitement est confirmée dans toutes les études où il est mentionné, et ce d’autant que sa prescription est précoce.

La défervescence généralement observée au cours des 24 premières heures l’est plus rarement au terme de 36 heures, permettant la prescription éventuelle d’une seconde prise. Les observations divergent cependant sur les conséquences de la corticothérapie vis-à-vis de l’évolution des épisodes fébriles ultérieurs : non modification ou espacement [9], ou plus fréquemment rapprochement des épisodes fébriles dans environ 1 cas sur 2 [2, 6, 8]. Notre propre expérience confirme ces données.

L’amygdalectomie répond à l’objectif optimal de guérison des épisodes périodiques fébriles.

Son efficacité  a été clairement mise en évidence dans les premières études sans groupes contrôles [2, 3, 12, 13]. Licameli et collaborateurs [14] mentionne une guérison dans 26 cas sur 27 après amygdalectomie, associée de façon simultanée à une adénoïdectomie, apparaissant ainsi plus efficace que l’amygdalectomie isolée. Dans cette étude randomisée, comparant 39 enfants (20 ayant bénéficié de l’intervention) à un groupe contrôle, la guérison complète immédiate est estimée à 63 % chez les enfants opérés. L’intervention était secondairement proposée au groupe contrôle. L’espacement spontané des crises a conduit les parents de ce groupe à renoncer à une intervention chirurgicale différée.

L’indication de l’amygdalectomie reste encore un sujet de discussion en raison de l’évolution habituellement spontanément  favorable du syndrome PFAPA [15]. 

4. Etiopathogénie

L’étiologie du syndrome de PFAPA demeure encore mystérieuse [7] : défaut de régulation immunologique comme dans d’autres maladies auto-inflammatoires d’origine génétique ? causes infectieuses ?

Les  taux sériques de l’IL-1b et TNF-a sont augmentés chez les enfants ayant un  PFAPA ; l’IL-6 s’élève au cours des poussées fébriles. Ces résultats suggèrent un défaut de régulation de la production des cytokines, comme dans d’autres maladies fébriles « périodiques » [16].

L’éventualité d’une localisation amygdalienne ou adénoïdienne d’un processus local chronique auto-inflammatoire a pu être évoquée [8], les signes et les symptômes observés traduisant une réactivation périodique de ce processus. Cette hypothèse pourrait être justifiée par l’efficacité transitoire de la corticothérapie vis-à-vis de la fièvre, et par la prévention des récidives après intervention chirurgicale sur les amygdales ou le tissu adénoïdien.

Conclusion 

Syndrome de PFAPA : « Que n’est-il pas ? Qu’est-il ? » (Sarah Lang) [8].

Des interrogations demeurent à propos de ce curieux syndrome de fièvres périodiques souvent prévisibles, associées à d’autres signes cliniques non spécifiques, mais permettant le plus souvent une individualisation clinique probabiliste comparative aux autres diagnostics de fièvres périodiques confirmés d’origine génétique.

Le diagnostic rapidement porté de ce syndrome insolite et inquiétant pour les familles, et  la transmission à celles-ci d’informations concernant des thérapeutiques susceptibles d’être efficaces (corticothérapie, amygdalectomie) permettent le plus souvent de constater l’espacement, à court terme, des épisodes récurrents de ce syndrome dont le pronostic est bénin.

Les voies de recherches (immunologiques, anatomopathologiques, bactériologiques, génétiques) sont largement ouvertes pour performer l’approche physiopathologique de ce syndrome. Elles exigent des critères diagnostiques plus précis encore, pouvant s’appuyer sur de larges collectes de données cliniques nationales [17, 18].

Un registre multicentrique au sein du groupe « Periodic fevers » de PReS est actuellement à l'origine d'une nouvelle démarche internationale de consensus, susceptible, à partir de larges cohortes, de permettre de mieux évaluer la sensibilité et la spécificité des critères actuels [19].

Références

1. Marshall GS, Edwards KM, Butler J et al. Syndromes of Periodic Fever Pharyngitis And Aphtous stomatitis. J. Pediatr 1987;110:43-6
2. Thomas KT, Feder HM, Lawton AR et al. Periodic fever Syndromes in children. J Pediatr, 1999;135:15-21
3. Padeh S, Brezniak N, Zemer et al. Periodic Fever Aphtous stomatitis, Pharyngitis and Adénopathy syndrome. Clinical characteristics and outcome. J. Pediatr. 1999;135:98-101
4. Ovetchkine P, Bry ML, Reinert P. et le GPIP. Syndrome de Marshall : résultats d’une enquête nationale rétrospective. Arch Pediatr 2000 ;7 suppl 3 : 578-82
5. Long SS. Distinguish Amory Prolonged Recurrent and Périodic Fever Synrdrome : Approach of pediatric infectious. Disease Subspecialist. Pediatr. Clin N Am 52 (2005);811-831
6. Feder HM, Salazar JC. A clinical review of 105 patients with PFAPA (a periodic fever syndrome). Actra Paediatr. 2010 Feb; 99(2):178-84
7. Rossetti G, Carrobio M, Tönz D, Hofer M. Syndrome de PFAPA : une nouvelle maladie. Paediatrica 2007, 18,5 :27-29
8. Long SS. Syndrome of Periodic Fever, Aphtous stomatitis, Pharyngitis and adenitis (PFAPA). What it isn’t ; what is it ? J. Pediatr, 1999;135:1-5
9. Tasher D, Somek H and Dalal I. PFAPA Syndrome : a new clinical aspects disclosed. Arch. Dis Child. 2006, 91:981-4
10. Forsvoll JA, Oymar K. C-Reactive Protein in the Periodic fever Aphtous  Stomatitis, Pharyngitis and cervical adenitis (PFAPA) Syndrome. Acta Paediatr. 2007; Nov 96(11):1670-3
11. Gattorno M, Caorsi R, Meini A et al. Differentiating PFAPA Syndrome(s) from monogenic Periodic Fever. Pediatrics 2009; 124:e721-8
12. Garavello W, Romagnoli M. Gaini RM. Effectiveness of Adenotonsillectomy in PFAPA Syndrome.A randomized study. J Pediatr.2010 ap;156(4):689-90
13. Renko M, Salo E, Putto Laurila A et al. A randomized, controlled trial of tonsillectomy in Periodic Fever Apthous stomatitis, pharyngitis and adenitis syndrome. J. Pediatr 2007;151:289-92
14. Licameli G, Jeffrey J, Luz J et al. Effect of adenotonsillectomy in PFAPA syndrome. Arch. Otolaryngol Head Neck Surg , 2008;134:136-40
15. Blanti B, Blanti S. Randomized trial of adenotonsillectomy versus expectant treatment in PFAPA (Periodic Fever, Aphtous, stomatitis, Pharyngitis, cervical Adenitis syndrome : is the impasse over ? J. Pediatr 2010 Apr;156(4):689-90
16. Stojanov S, Kastner DL. Familial autoinflammatory diseases : genetics, pathogenis and treatment. Curr Opin Rhumatol 2005;17:586-99
17. Touitou I, Hentgen V, Koné Paut I. French reference center for autoinflammatory diseases. Web resources for rare autoinflammatory diseases : towards a common patient registry. Rhumatology (Oxford), 2009 Jun; 48(6):665-9
18. Centre de Référence National : http://asso.orpha.net/CEREMAI/ 
19. Hofer M, Gattorno  M, Ozen S, Kone Paut I et le Groupe International pour le syndrome de PFAPA. PFAPA syndrome : un nouveau consensus sur des critères de classification. (En cours de publication)

Remerciements

Pr Isabelle KONE PAUT, Centre de références des maladies auto-inflammatoires – CHU Bicêtre – LE KREMLIN BICETRE

http://www.printo.it/eurofever/

Pr Jean Louis STEPHAN, Service de Pédiatrie, Hopital Nord – ST ETIENNE

Dr Véronique HENTGEN, Service de Pédiatrie, Centre Hospitalier A. Mignot – LE CHESNAIS

A.  Bourrillon* – G. Benoist*– A. Faye*

(*) Pôle de Pédiatrie Aiguë et de Médecine Interne- Service de Pédiatrie générale-Hôpital Robert Debré –PARIS.